Verfasst: 18.04.2007, 22:38
Hallo "Gast",
zum Thema "Die von Jan zitierten Therapieleitlinien sind leider schon etwas älteren Datums und wie vielleicht auffällt, ist dort die quantitative PCR noch gar nicht erwähnt...": Bist Du Dir sicher, dass Du die Therapieleitlinien wirklich im Volltext gelesen hast? Darin ist die real-time quantitative PCR (RQ-PCR) natürlich, da sie seit Jahren zu den Standard-Diagnosetools der CML-Forschung gehört, mehrfach erwähnt. Inhaltlich sind die im Mai/September 2006 erschienenen Leitlinien der 19 weltweit führenden CML-Experten immer noch sehr aktuell und nicht "etwas älteren Datums", denn sowas ändert sich nicht im Monatstakt. Die Leitlinien empfehlen z.B. sehr genau, in welchen Intervallen RQ-PCR mit peripherem Blut durchgeführt werden sollte. Ich bin mir nicht sicher, ob wir hier in der Lage sind, die Leitlinien von Dr. Druker, Hochhaus, Kantarjian, Deininger & Co so leicht als veraltet zu verwerfen.
Vielleicht erhellt manchem die Lektüre dieser 52 Seiten Leitlinien auch die in einem anderen Thread mit viel Überzeugung vorgetragene Diskussion zur PCR. In den Leitlinien wird unter anderem detailliert dargelegt, wie die molekulare Resterkrankung zu quantifizieren ist. Ich zitiere nun ohne Kommentierung aus dieser Publikation und hoffe, dass sich die Spekulationen hierzu nun etwas abkühlen. Zusätzlich möchte ich wiederholen, dass eine Therapiewahl sich nicht nur aus einem PCR-Wert, sondern aus der Summe von Faktoren <!-- BBCode Start --><B>im Verlauf</B><!-- BBCode End --> wie Blutbild, Milzgröße, Morphologie, Zytogenetik, FISH, PCR, Zustand und Alter des Patienten herleiten und einen erfahrenen CML-Arzt zur Interpretation erfordert - und genau diesen. Kein Patient, kein Laborant, kein Hämatopathologe, kein Hausarzt, kein Forum kann dies besser leisten als ein auf CML spezialisierter Arzt.
Zitat aus "Die Entwicklungen in der behandlung der CML: im Auftrag des LeukemiaNet erarbeitete Empfehlungen eines Expertengremiums". Blood Band 108, Nummer 6, 15. September 2006:
<!-- BBCode Quote Start --><TABLE BORDER=0 CELLPADDING=3 CELLSPACING=1 ALIGN=CENTER WIDTH=85%><TR><TD><font class="pn-sub">Zitat:</font><HR noshade height=1></TD></TR><TR><TD><FONT class="pn-sub"><BLOCKQUOTE>
Die Notwendigkeit einer quantitativen Definition der molekularen Remission ergab sich im Zuge der Einführung von Imatinib (IM), da die Mehrzahl der mit IM behandelten Patienten eine CCgR erreichen, so dass molekulargenetische Methoden zur Messung der MRD erforderlich wurden. In der IRIS-Studie konnten erstmals Belege dafür erarbeitet werden, dass eine Reduktion der BCR-ABL-Transkripte um mindestens 3 log-Stufen unterhalb eines Standardausgangswerts mit dem progressionsfreien Überleben korrelierte. Die Verwendung des Begriffs "Log-Reduktion" hat allerdings zu einer gewissen Verunsicherung geführt, da sich dieser Terminus auf einen relativen Wert zu beziehen scheint. Daher wurde auf der in Bethesda im amerikanischen Bundesstaat Maryland unter der Schirmherrschaft der National Institutes of Health (NIH) durchgeführten Konsensuskonferenz vorgeschlagen, anstelle des Terminus "Log-Reduktion" eine standardisierte numerische internationale Skala (IS) einzuführen, mit Hilfe derer die BCR-ABL-Last als Prozentsatz eines Kontrollgenwerts ausgedrückt wird und die in zwei "absoluten" Werten - basierend auf validierten Referenzmaterialien (Plasmide, lyophilisierte Zellen oder Zellextrakte) mit bekanntem Wert - verankert ist.
Der erste Referenzwert wird auf der vorgeschlagenen IS dabei als 100% festgelegt, während der zweite für eine Reduktion um 3 log-Stufen, also 0,1 %, steht. Von einem Labor wird das validierte Referenzmaterial zur Bestimmung desjenigen lokalen Werts verwendet, der der in der IRIS-Studie bestimmten MMolR (major molecular response) entspricht. Durch Vergleich des für eine Reduktion um 3 log-Stufen erhaltenen Werts mit dem entsprechenden Wert auf der international vereinbarten Skala kann dann jedes Labor einen Umrechnungsfaktor herleiten, mit dem das Ergebnis für jeden Patienten auf der IS ausgedrückt werden kann.
Bei Patienten in der frühen chronischen Phase sind für die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) mittels der quantitativen Polymerase-kettenreaktion in Echtzeit ("real-time quantitative polymerase chain reaction", RQ-PCR) keine Knochenmarkzellen erforderlich. Für diese Untersuchung wird eine Blutprobe (z. B. 10 ml) abgenommen, die eine für die RNA-Extraktion aus dem aus Vollblut gewonnenen Buffy-Coat ausreichende Menge an Leukozyten enthält. Wir schlagen vor, die RQ-PCR regelmäßig alle drei Monate an peripheren Blutzellen durchzuführen, und zwar auch nach erfolgter Negativisierung der RQ-PCR.
Die Erhebung des molekulargenetischen Status beschränkt sich aber nicht nur auf die Bestimmung der BCR-ABL-Transkriptkonzentration. Bei jedem Therapieversagen oder suboptimalen Ansprechen, auch bei einem bestätigten Anstieg des BCR-ASL-Transkriptspiegels, empfehlen wir die unverzügliche Durchführung einer Mutationsanalyse. Wir verkennen aber auch nicht, dass gegenwärtig kein Konsens dahingehend besteht, was für ein Anstieg als bedenklich einzustufen ist, und dass diese Untersuchungen z.Zt. nur von wenigen Labors weltweit durchgeführt werden.
<!-- BBCode Start --><B>Therapieversagen und suboptimales Ansprechen</B><!-- BBCode End -->
Vom zeitlichen Ablauf her und der Wichtigkeit nach sieht die Reihenfolge der anzustrebenden Therapieziele folgendermaßen aus: CHR, CCgR, MMolR, "komplette" molekulare Remission. Die bis zum Erreichen eines bestimmten Ansprechens im Sinne einer Remission vergehende Zeit muss zwar nicht zwangsläufig einen Einfluss auf die Gesamtprognose des Patienten haben, doch bietet es sich im Sinne einer praktischen Therapieplanung an, festzulegen, (bis) zu welchem Zeitpunkt ein bestimmtes Ansprechen (Grad der Remission) als zufriedenstellend bzw. zielführend gelten kann. Denn nur bei einem zielführenden Verlauf der Therapie ist eine Fortsetzung sinnvoll.
Im gegenteiligen Fall ist eher eine Änderung des therapeutischen Vorgehens sinnvoll bzw. angezeigt. Auf der Grundlage des in den vorangehenden Abschnitten zusammenfassend dargestellten aktuellen Erkenntnisstands schlagen wir vor, das zu bestimmten Zeitpunkten objektivierte Ansprechen auf die Behandlung bei Erfüllung bestimmter Kriterien als "Therapieversagen" bzw. "suboptimales Ansprechen" einzustufen.
In diesem Zusammenhang bedeutet das Vorliegen eines "Therapieversagens", dass eine Fortsetzung der IM-Therapie mit der aktuellen Dosierung für den Patienten nicht mehr zielführend ist, d. h. er würde von anderen Behandlungsmodalitäten wahrscheinlich mehr profitieren. Unter einem "suboptimalen Ansprechen" ist zu verstehen, dass der Patient zwar unter Umständen von einer Fortsetzung der IM-Therapie immer noch in nicht unerheblichem Umfang profitieren kann, dass das langfristige Ergebnis der Behandlung aber eher ungünstig ausfallen dürfte. Ferner regen wir an, dass beim Vorliegen bestimmter "Warnsignale" davon ausgegangen werden sollte, dass die Therapie mit IM in der Standarddosis für den betreffenden Patienten möglicherweise nicht die optimale Behandlungsform darstellt und dass er gegebenenfalls engmaschiger kontrolliert werden muss. (...) </BLOCKQUOTE></FONT></TD></TR><TR><TD><HR noshade height=1></TD></TR></TABLE><!-- BBCode Quote End -->
Den Teilnehmern des diesjährigen Leukämie-Online-Treffens habe ich übrigens einen offiziellen Nachdruck der vollständigen deutschen Übersetzung der Therapieleitlinien an die Teilnehmer verteilt - ich empfehle dringend die Lektüre, wer sich so im Detail damit beschäftigen mag - auch wenn dies einem Laien weiterhin nicht genügend Wissen vermitteln kann, medizinische Ratschläge im Einzelfall zu erteilen, sondern vielleicht die Zusammenhänge und Hintergründe etwas klarer macht.
Eine Bitte noch in anderer Sache: Bitte benutzt im Forum bei Euren Forenbeiträgen IMMER einen Namen oder Pseudonym, oder registriert Euch. Es ist unheimlich schwierig nachzuvollziehen, welche Beiträge von wem stammen und mit welchen Aussagen im Zusammenhang stehen, wenn "Gast" auf "Gast" antwortet und sich dabei auf "Gast" bezieht. Die Verwendung eines Namens oder Pseudonyms erleichtert es uns allen unheimlich, Euch zu folgen. Ich halte dieses Forum mit Absicht offen für anonyme Beiträge - aber eine Kennzeichnung von Artikeln hilft sehr.
Viele Grüße
Jan
zum Thema "Die von Jan zitierten Therapieleitlinien sind leider schon etwas älteren Datums und wie vielleicht auffällt, ist dort die quantitative PCR noch gar nicht erwähnt...": Bist Du Dir sicher, dass Du die Therapieleitlinien wirklich im Volltext gelesen hast? Darin ist die real-time quantitative PCR (RQ-PCR) natürlich, da sie seit Jahren zu den Standard-Diagnosetools der CML-Forschung gehört, mehrfach erwähnt. Inhaltlich sind die im Mai/September 2006 erschienenen Leitlinien der 19 weltweit führenden CML-Experten immer noch sehr aktuell und nicht "etwas älteren Datums", denn sowas ändert sich nicht im Monatstakt. Die Leitlinien empfehlen z.B. sehr genau, in welchen Intervallen RQ-PCR mit peripherem Blut durchgeführt werden sollte. Ich bin mir nicht sicher, ob wir hier in der Lage sind, die Leitlinien von Dr. Druker, Hochhaus, Kantarjian, Deininger & Co so leicht als veraltet zu verwerfen.
Vielleicht erhellt manchem die Lektüre dieser 52 Seiten Leitlinien auch die in einem anderen Thread mit viel Überzeugung vorgetragene Diskussion zur PCR. In den Leitlinien wird unter anderem detailliert dargelegt, wie die molekulare Resterkrankung zu quantifizieren ist. Ich zitiere nun ohne Kommentierung aus dieser Publikation und hoffe, dass sich die Spekulationen hierzu nun etwas abkühlen. Zusätzlich möchte ich wiederholen, dass eine Therapiewahl sich nicht nur aus einem PCR-Wert, sondern aus der Summe von Faktoren <!-- BBCode Start --><B>im Verlauf</B><!-- BBCode End --> wie Blutbild, Milzgröße, Morphologie, Zytogenetik, FISH, PCR, Zustand und Alter des Patienten herleiten und einen erfahrenen CML-Arzt zur Interpretation erfordert - und genau diesen. Kein Patient, kein Laborant, kein Hämatopathologe, kein Hausarzt, kein Forum kann dies besser leisten als ein auf CML spezialisierter Arzt.
Zitat aus "Die Entwicklungen in der behandlung der CML: im Auftrag des LeukemiaNet erarbeitete Empfehlungen eines Expertengremiums". Blood Band 108, Nummer 6, 15. September 2006:
<!-- BBCode Quote Start --><TABLE BORDER=0 CELLPADDING=3 CELLSPACING=1 ALIGN=CENTER WIDTH=85%><TR><TD><font class="pn-sub">Zitat:</font><HR noshade height=1></TD></TR><TR><TD><FONT class="pn-sub"><BLOCKQUOTE>
Die Notwendigkeit einer quantitativen Definition der molekularen Remission ergab sich im Zuge der Einführung von Imatinib (IM), da die Mehrzahl der mit IM behandelten Patienten eine CCgR erreichen, so dass molekulargenetische Methoden zur Messung der MRD erforderlich wurden. In der IRIS-Studie konnten erstmals Belege dafür erarbeitet werden, dass eine Reduktion der BCR-ABL-Transkripte um mindestens 3 log-Stufen unterhalb eines Standardausgangswerts mit dem progressionsfreien Überleben korrelierte. Die Verwendung des Begriffs "Log-Reduktion" hat allerdings zu einer gewissen Verunsicherung geführt, da sich dieser Terminus auf einen relativen Wert zu beziehen scheint. Daher wurde auf der in Bethesda im amerikanischen Bundesstaat Maryland unter der Schirmherrschaft der National Institutes of Health (NIH) durchgeführten Konsensuskonferenz vorgeschlagen, anstelle des Terminus "Log-Reduktion" eine standardisierte numerische internationale Skala (IS) einzuführen, mit Hilfe derer die BCR-ABL-Last als Prozentsatz eines Kontrollgenwerts ausgedrückt wird und die in zwei "absoluten" Werten - basierend auf validierten Referenzmaterialien (Plasmide, lyophilisierte Zellen oder Zellextrakte) mit bekanntem Wert - verankert ist.
Der erste Referenzwert wird auf der vorgeschlagenen IS dabei als 100% festgelegt, während der zweite für eine Reduktion um 3 log-Stufen, also 0,1 %, steht. Von einem Labor wird das validierte Referenzmaterial zur Bestimmung desjenigen lokalen Werts verwendet, der der in der IRIS-Studie bestimmten MMolR (major molecular response) entspricht. Durch Vergleich des für eine Reduktion um 3 log-Stufen erhaltenen Werts mit dem entsprechenden Wert auf der international vereinbarten Skala kann dann jedes Labor einen Umrechnungsfaktor herleiten, mit dem das Ergebnis für jeden Patienten auf der IS ausgedrückt werden kann.
Bei Patienten in der frühen chronischen Phase sind für die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) mittels der quantitativen Polymerase-kettenreaktion in Echtzeit ("real-time quantitative polymerase chain reaction", RQ-PCR) keine Knochenmarkzellen erforderlich. Für diese Untersuchung wird eine Blutprobe (z. B. 10 ml) abgenommen, die eine für die RNA-Extraktion aus dem aus Vollblut gewonnenen Buffy-Coat ausreichende Menge an Leukozyten enthält. Wir schlagen vor, die RQ-PCR regelmäßig alle drei Monate an peripheren Blutzellen durchzuführen, und zwar auch nach erfolgter Negativisierung der RQ-PCR.
Die Erhebung des molekulargenetischen Status beschränkt sich aber nicht nur auf die Bestimmung der BCR-ABL-Transkriptkonzentration. Bei jedem Therapieversagen oder suboptimalen Ansprechen, auch bei einem bestätigten Anstieg des BCR-ASL-Transkriptspiegels, empfehlen wir die unverzügliche Durchführung einer Mutationsanalyse. Wir verkennen aber auch nicht, dass gegenwärtig kein Konsens dahingehend besteht, was für ein Anstieg als bedenklich einzustufen ist, und dass diese Untersuchungen z.Zt. nur von wenigen Labors weltweit durchgeführt werden.
<!-- BBCode Start --><B>Therapieversagen und suboptimales Ansprechen</B><!-- BBCode End -->
Vom zeitlichen Ablauf her und der Wichtigkeit nach sieht die Reihenfolge der anzustrebenden Therapieziele folgendermaßen aus: CHR, CCgR, MMolR, "komplette" molekulare Remission. Die bis zum Erreichen eines bestimmten Ansprechens im Sinne einer Remission vergehende Zeit muss zwar nicht zwangsläufig einen Einfluss auf die Gesamtprognose des Patienten haben, doch bietet es sich im Sinne einer praktischen Therapieplanung an, festzulegen, (bis) zu welchem Zeitpunkt ein bestimmtes Ansprechen (Grad der Remission) als zufriedenstellend bzw. zielführend gelten kann. Denn nur bei einem zielführenden Verlauf der Therapie ist eine Fortsetzung sinnvoll.
Im gegenteiligen Fall ist eher eine Änderung des therapeutischen Vorgehens sinnvoll bzw. angezeigt. Auf der Grundlage des in den vorangehenden Abschnitten zusammenfassend dargestellten aktuellen Erkenntnisstands schlagen wir vor, das zu bestimmten Zeitpunkten objektivierte Ansprechen auf die Behandlung bei Erfüllung bestimmter Kriterien als "Therapieversagen" bzw. "suboptimales Ansprechen" einzustufen.
In diesem Zusammenhang bedeutet das Vorliegen eines "Therapieversagens", dass eine Fortsetzung der IM-Therapie mit der aktuellen Dosierung für den Patienten nicht mehr zielführend ist, d. h. er würde von anderen Behandlungsmodalitäten wahrscheinlich mehr profitieren. Unter einem "suboptimalen Ansprechen" ist zu verstehen, dass der Patient zwar unter Umständen von einer Fortsetzung der IM-Therapie immer noch in nicht unerheblichem Umfang profitieren kann, dass das langfristige Ergebnis der Behandlung aber eher ungünstig ausfallen dürfte. Ferner regen wir an, dass beim Vorliegen bestimmter "Warnsignale" davon ausgegangen werden sollte, dass die Therapie mit IM in der Standarddosis für den betreffenden Patienten möglicherweise nicht die optimale Behandlungsform darstellt und dass er gegebenenfalls engmaschiger kontrolliert werden muss. (...) </BLOCKQUOTE></FONT></TD></TR><TR><TD><HR noshade height=1></TD></TR></TABLE><!-- BBCode Quote End -->
Den Teilnehmern des diesjährigen Leukämie-Online-Treffens habe ich übrigens einen offiziellen Nachdruck der vollständigen deutschen Übersetzung der Therapieleitlinien an die Teilnehmer verteilt - ich empfehle dringend die Lektüre, wer sich so im Detail damit beschäftigen mag - auch wenn dies einem Laien weiterhin nicht genügend Wissen vermitteln kann, medizinische Ratschläge im Einzelfall zu erteilen, sondern vielleicht die Zusammenhänge und Hintergründe etwas klarer macht.
Eine Bitte noch in anderer Sache: Bitte benutzt im Forum bei Euren Forenbeiträgen IMMER einen Namen oder Pseudonym, oder registriert Euch. Es ist unheimlich schwierig nachzuvollziehen, welche Beiträge von wem stammen und mit welchen Aussagen im Zusammenhang stehen, wenn "Gast" auf "Gast" antwortet und sich dabei auf "Gast" bezieht. Die Verwendung eines Namens oder Pseudonyms erleichtert es uns allen unheimlich, Euch zu folgen. Ich halte dieses Forum mit Absicht offen für anonyme Beiträge - aber eine Kennzeichnung von Artikeln hilft sehr.
Viele Grüße
Jan