CML ist ein selten auftretender bösartiger Tumor in der Pädiatrie. Imatinib ist ebenfalls als Erstlinienbehandlung bei Kindern mit CML etabliert, während eine allogene Stammzellen-transplantation als Behandlungsoption für diejenigen Patienten vorbehalten wird, die eine Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern (TKIs) nicht mehr vertragen oder sich solch einer Behandlung widersetzen. Die CML-PAED II Studie sowie eine französische Phase-IV-Studie berichteten auf ASH über eine Analyse von Daten von jungen Patienten mit neu diagnostizierter Ph-positiver CML unter Imatinib-Therapie.
Gemäß Protokoll wurden CML-PAED II pädiatrische Patienten mit bestätigter Diagnose von Philadelphiachromosom-positiver (Ph+) CML in der chronischen Phase einmal täglich mit 300 mg/sqm Imatinib behandelt. Wenn sich die Patienten in der akzelerierten Phase (AP) oder einer Blastenkrise (BC) befanden, wurde die Dosis auf 400 mg/sqm bzw. 500 mg/sqm täglich erhöht.
Von 2004 bis März 2009 wurden insgesamt 51 Patienten angemeldet (21 weiblich, 30 männlich; Durchschnittsalter: 10,6 Jahre (zwischen 1 - 20 Jahren): 10 Patienten mit fortlaufender Imatinib Behandlung wurden angeworben und rückwirkend analysiert, während 41 Patienten im Voraus eingeschrieben wurden. Die Krankheitsstufen waren: chronische Phase n = 47; akzelerierte Phase n = 1; Blastenkrise n = 3. Die vier Patienten, die sich in der akzelerierten Phase und Blastenkrise befanden, unterzogen sich einer frühen Stammzellentransplantation. Beobachtete Nebenwirkungen bei der gesamten Gruppe beinhalteten: Übelkeit (n = 9), Muskelschmerzen (n = 7), Ödeme (n = 3), Rhabdomyolyse (n = 1, kurze Unterbrechung der Behandlung mit Imatinib), verringerte Anzahl von Blutkörperchen (n = 2, kurze Unterbrechung der Behandlung mit Imatinib bei einem Patienten), biochemische Änderungen im Knochenstoffwechsel (n = 8), Beeinträchtigung des Längenwachstums (n = 1). Zwei Patienten erlitten Unverträglichkeiten (Muskelschmerzen) bzw. Toxizität (hepatisch) und brachen daher die Behandlung mit Imatinib ab. Sie wurden anschließend nach 4 bzw. 10 Monaten auf Dasatinib umgestellt.
In Hinblick auf die immer noch geringe Anzahl von pädiatrischen Patienten wird die Behandlung mit Imatinib bei Kindern und Jugendlichen mit CML in chronischer Phase – wie bei Erwachsenen – mit hohen Ansprechraten bei der Behandlung in Verbindung gebracht. Widerstand gegenüber Imatinib ist ungewöhnlich und Nebenwirkungen scheinen erträglich, da nur 10 % der gesamten Gruppe die Behandlung mit Imatinib beendeten und auf Tyrokinasehemmer der zweiten Generation umgestellt wurden. Störungen im Knochenstoffwechsel und Beeinträchtigungen beim Längenwachstum können jedoch bei dieser noch nicht ausgewachsenen Gruppe besonders wichtig sein.
Nur 3/47 Patienten, bei denen noch keine fortgeschrittenen Phasen von CML diagnostiziert worden sind, unterzogen sich einer Stammzellentransplantation. Dadurch wird verdeutlicht, dass auch in der Pädiatrie die Stammzellentransplantation zu einer Zweitlinienbehandlung für diejenigen Patienten geworden ist, die ein hohes Risiko aufweisen, und den Patienten, bei denen eine Therapie mit Imatinib nicht angeschlagen hat.
Quelle: ASH-Abstract 342: CML in Pediatrics - First Results From Study CML-PAED II, Meinolf Suttorp, MD, PhD
Bei einer anderen Studie in Frankreich wurden 44 Kinder mit einem Durchschnittsalter von 11 Jahren (zwischen 10 Monaten - 17 Jahren) angemeldet. Die Rate des vollständigen zytogenetischen Ansprechens lag nach 12 Monaten bei 62 %. Die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR), definiert als BCR-ABL/ABL Verhältnis unter 0,1 %, lag nach 12 Monaten bei 34 %.
Während dem ersten Jahr der Behandlung mit Imatinib wurde bei dieser Studie eine Veränderung der Körpergröße bei den 22 Patienten mit einer ausreichenden Nachsorge beobachtet: eine deutliche Abnahme der Standardabweichungen von Körpergrößewerten wurde im Zeitraum zwischen dem Beginn der Behandlung und den 12 Monaten danach beobachtet.
Schlussfolgerung: Imatinib ist bei Kindern und Jugendlichen mit vormals unbehandelter CML in früher chronischer Phase wirksam. Es wurde jedoch eine negative Auswirkung von Imatinib auf das Wachstum bei einer Gruppe von Kindern und Jugendlichen beobachtet, die mit Imatinib behandelt wurden.
ASH-Abstract 863: Imatinib Is Efficient but Has a Negative Impact On Growth in Children with Previously Untreated chronic Myelogenous Leukaemia (CML) in Early Chronic Phase (CP): Results of the French National Phase IV Trial; Frédéric Millot
Übersetzungen und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:
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Zweitlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Erhaltungstherapie
Über eine längere Zeitperiode fortgeführte Chemotherapie, die den Erfolg der Induktions- und Konsolidierungstherapie stabilisieren soll
Erstlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Ansprechrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
IRIS-Studie
Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Protokoll
Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Ödeme
Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Ras
Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.
DLI
Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
MMR
Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen
MR
Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Ansprechrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Protokoll
Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
Ödeme
Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
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