Jahrestreffen der CML-Allianz mit CML-Studientreffen in Jena

Vom 03.11.2024, 17:27 | Von Jonathan | Drucken

Vom 13.-14. September 2024 trafen sich die Deutsche CML-Allianz und die CML-Studiengruppe zu ihrem Jahrestreffen in Jena, um Ergebnisse und neue Projekte aus der CML-Forschung zu diskutieren. Auch Leukämie-Online/LeukaNET war wieder mit fünf Patientenvertreter*innen dabei.


Die Behandlung der CML hat in den vergangenen Jahren große Fortschritte erzielt. Die Endauswertung der TIGER-Studie, die nun vorliegt, zeigt, dass 8 Jahre nach der CML-Diagnose noch 95% der Patienten leben, was nah an dem Überleben der Gesamtbevölkerung liegt. Das Absetzen der Therapie gehört mittlerweile zum Standard und wird nach langjähriger Behandlung und stabiler tiefer molekularer Remission sogar empfohlen. Mit der zunehmenden Erfahrung und mittlerweile 6 zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren, die spezifisch gegen das die CML auslösende Fusionsgen BCR-ABL wirken, wird die Behandlung individueller. Das zeigt sich auch in den diskutierten Studien, in denen einerseits das Nebenwirkungsprofil der verschiedenen Medikamente und andererseits die Wirksamkeit der Therapie bei Patienten mit verschiedenen Fusionstranskripten und Mutationen untersucht werden. Nachdem Asciminib für Patienten, die bereits mit mindestens 2 TKI behandelt wurden, zugelassen ist, liegt der Fokus nun auf der Eignung für die Erstlinie. In der ASC4FIRST-Studie konnte gezeigt werden, dass sowohl MMR als auch tiefe molekulare Remission unter Asciminib schneller erreicht werden als unter Imatinib oder Zweitgenerations-TKI. Gleichzeitig zeigte sich eine gute Verträglichkeit mit weniger schweren Nebenwirkungen. Aus medizinischer Sicht sei daher Asciminib bereits für die Erstlinie zu empfehlen, allerdings steht noch die Zulassung durch die EMA aus (in der Schweiz wird eine Zulassung demnächst erwartet). Eine weitere Asciminib-Erstlinienstudie, ASC4START (Asciminib vs. Nilotinib), nimmt keine weiteren Patienten auf, erste Zwischenergebnisse werden in 2025 erwartet. Um die Erstlinientherapie weiter zu verbessern, wird daher eine neue Studie unter dem Titel ARTIST (Asciminib frontline risk adapted) vorbereitet. Hierbei sollen vor Therapiebeginn verschiedene Risikofaktoren bestimmt werden, sodass bei erhöhtem Risiko Asciminib mit einem weiteren TKI kombiniert werden kann. In der geplanten Studie ESTIMATION soll eine erhöhte Dosis von Asciminib für Patienten mit T315I-Mutation getestet werden. Schließlich soll die Datenlage für Patienten, die Asciminib gemäß Zulassung nach Vorbehandlung mit mindestens 2 TKI erhalten, mit dem Asciminib-Register verbessert werden (Patienten können an zahlreichen Studienzentren in Deutschland eingeschlossen werden). Für Kinder und Jugendliche mit CML, die bereits mit einem TKI vorbehandelt wurden, wird Asciminib in der ASC4KIDS-Studie untersucht. Interessant ist dabei, dass auch ein unter TKI-Behandlung verringertes Wachstum – eine bekannte Nebenwirkung der für die Behandlung der pädiatrischen CML zugelassenen TKI Imatinib, Dasatinib und Nilotinib – als Unverträglichkeit gewertet wird.

Bei aller Euphorie über die Erfolge mit Asciminib werden jedoch auch andere Therapieoptionen noch benötigt und weiter erforscht – auch, weil die Wirksamkeit von Asciminib bei bestimmten Mutationen oder atypischen Fusionstranskripten reduziert ist. Für Dasatinib konnte die DasaHIT-Studie zeigen, dass durch ein Einnahmeschema, bei dem nach 5 Tagen Therapie eine 2-tägige Einnahmepause folgt, die Verträglichkeit der Behandlung genauso wie die Lebensqualität der Patienten gesteigert werden können, während zumindest in der Erstlinie kein schlechteres Ansprechen beobachtet wurde. In der Zweitlinie kann dieses Vorgehen jedoch nicht ohne weiteres empfohlen werden. Für Patienten, die mit den bisher verfügbaren TKI keine stabile Remission erreichen oder unter Unverträglichkeit leiden, werden jedoch auch neue Medikamente geprüft. Für das Medikament ELVN-001 liegen sehr vielversprechende präklinische Daten vor, die eine gute Ergänzung zu Asciminib und Wirksamkeit gegen die T315I-Mutation nahelegen, sodass nun die Phase-I-Studie ENABLE gestartet wurde. In der CARDINAL-Studie wird das Medikament TERN-701 getestet, das auf einem ähnlichen Mechanismus der BCR-ABL-Hemmung wie Asciminib basiert (sog. STAMP-Inhibitor). Außerdem ist eine Phase-I-Studie für das Medikament KQB198 geplant, das nicht auf einer Hemmung von BCR-ABL, sondern des SOS1-Gens basiert, welches ebenfalls bei der CML eine Rolle spielt und wodurch möglicherweise CML-Stammzellen erreicht werden können. Unabhängig von der CML-Studiengruppe soll auch noch eine Studie mit dem Medikament Olverembatinib starten.

Für die Optimierung der therapiefreien Remission untersucht die kürzlich gestartete Studie VARIANT eine Erhaltungstherapie mit dem bisher für andere Blutkrebserkrankungen zugelassenen Medikament Venetoclax. Daten von Patient*innen, die außerhalb von Studien die Therapie absetzen, können in das CML-TFR-Register aufgenommen werden, um diese für die Forschung nutzbar zu machen. Ein weiteres Register sammelt Daten zu Schwangerschaften von CML-Patientinnen, aber auch männlichen CML-Patienten, deren Partnerinnen während der Therapie schwanger wurden. Für die Teilnahme an diesen Registern können Patient*innen ihre behandelnden Ärzt*innen oder direkt die CML-Studienzentrale an der Universitätsmedizin Mannheim ansprechen.

Für die Behandlung der glücklicherweise mittlerweile selten auftretenden Blastenkrise existiert ein Register auf europäischer Ebene, das aber derzeit keine weiteren Patienten aufnimmt. Ein Folgeprojekt ist jedoch bereits in Planung.

Aufgrund der Forschungsergebnisse und seit der letzten Aktualisierung gesammelten Erfahrungen steht nun auch eine Überarbeitung der Therapieleitlinien (DGHO Onkopedia für den deutschsprachigen Raum, ELN Treatment Recommendations auf europäischer Ebene) an. Im Rahmen der Überarbeitung sollen etwa Erkenntnisse zu Asciminib, zur therapiefreien Remission und zu Schwangerschaft und Familienplanung in die Leitlinien einfließen, technische Updates wie zum neuen Dasatinib-haltigen Medikament Daruph erfolgen und angesichts der Fortschritte in der Behandlung auch die Lebensqualität als Therapieziel berücksichtigt werden. Es beginnt nun allerdings erst die Arbeit in den Gremien, sodass die Veröffentlichung noch einige Zeit dauern wird.

Die auf dem Studientreffen der Deutschen CML-Allianz vorgestellten Studienergebnisse zeigen, dass die meisten CML-Patient*innen heute gut mit der CML leben können. Doch die Wissenschaftler*innen geben sich mit dem Erreichten nicht zufrieden, was sich in der Vielzahl und Vielfalt der diskutierten Studien und Projekte spiegelt, in denen weiterhin daran geforscht wird, allen Patient*innen die bestmögliche Behandlung, eine hohe Lebensqualität und eine therapiefreie Remission zu ermöglichen.

tiefe molekulare Remission

tiefe molekulare Remission: BCR-ABL1 < 0,01 %

Erhaltungstherapie

Über eine längere Zeitperiode fortgeführte Chemotherapie, die den Erfolg der Induktions- und Konsolidierungstherapie stabilisieren soll

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

STAMP-Inhibitor

Tyrosinkinasehemmer, die an der Myristoyl-Bindungsstelle des BCR-ABL1-Fusionsgens binden. Daher der Name STAMP: Specifically Targeting BCRABL1 Myristoyl Pocket.

Olverembatinib

Neuer, oraler Tyrosinkinasehemmer der 3. Generation

Tyrosinkinase

Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Risikofaktor

Umstand, der eine besondere Gesundheitsgefährdung begründet

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

Stammzellen

Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.

Transkript

Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Asciminib

Tyrosinkinaseinhibitor: Asciminib richtet sich gegen das Genprodukt des BCR-ABL-Fusionsgens auf dem Philadelphia-Chromosom. Dabei handelt es sich um eine konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase, die zur unkontrollierten und massiven Proliferation der Tumorzellen führt. Asciminib belegt die Myristat-bindende Tasche von ABL und bewirkt dadurch eine allosterische Hemmung der Tyrosinkinase.

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

atypisch

vom Typus abweichend, untypisch

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

T315I

Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.

Onko

Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

DLI

Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)

TKI

Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

MMR

Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen

TFR

Treatment-Free Remission, behandlungsfreie Remission, ist ein bei CML in Studien befindliches Therapiekonzept, das nach dauerhaftem Erreichen einer tiefen molekularen Remission die gezielte Therapieunterbrechung unter engmaschiger Verlaufskontrolle vorsieht.

ELN

Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.

MR

Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut

STAMP-Inhibitor

Tyrosinkinasehemmer, die an der Myristoyl-Bindungsstelle des BCR-ABL1-Fusionsgens binden. Daher der Name STAMP: Specifically Targeting BCRABL1 Myristoyl Pocket.

STAMP-Inhibitor

Tyrosinkinasehemmer, die an der Myristoyl-Bindungsstelle des BCR-ABL1-Fusionsgens binden. Daher der Name STAMP: Specifically Targeting BCRABL1 Myristoyl Pocket.

Stammzellen

Transkript

Mutation

atypisch

vom Typus abweichend, untypisch

atypisch

vom Typus abweichend, untypisch

T315I

2GTKI

Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation. Bei CML wird üblicherweise Imatinib als erste Generation dieser Wirkstoffklasse, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib und Radotinib als zweite Generation (2G TKI), und Ponatinib als dritte Generation (3G TKI) bezeichnet.