Drittlinientherapie für chronisch-myeloische Leukämie: Status und zukünftige Entwicklung

Cortes and Lang J Hematol Oncol (2021) 14:44

https://doi.org/10.1186/s13045-021-01055-9

Jorge Cortes, Fabian Lang

Inoffizielle Übersetzung von NL, ohne Gewähr

Zusammenfassung

Die Chronisch-myeloische Leukämie (CML) wird vom BCR-ABL1-Fusionsprotein getrieben, das durch eine Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 unter Bildung des Philadelphia-Chromosoms entsteht. Das BCR-ABL1-Fusionsprotein ist ein optimales Ziel für Tyrosinkinasehemmer (TKI), die auf die ATP-Bindungsstelle von ABL1 zielen. Obwohl diese Medikamente die Prognose der CML dramatisch verbessert haben, versagt bei vielen Patienten die Behandlung. Einige Patienten benötigen vielfache Behandlungslinien der TKI-Therapie. An der ABL1-Bindungsstelle können Mutationen auftreten, die eine Bindung des Wirkstoffes unterbinden, so zu Resistenzen führen und den Patienten nur noch begrenzte Behandlungsoptionen lassen. Die zugelassenen TKI führen ausserdem zu Nebenwirkungen, die bei einigen Patienten zum Behandlungsabbruch führen. Die Wirksamkeit nimmt mit jeder weiteren Therapielinie ab und die Daten weisen darauf hin, dass sich nur wenig klinischer Nutzen einer Drittlinienbehandlung mit einem TKI der zweiten Generation nach Versagen eines TKI der ersten Generation und eines TKI der zweiten Generation ergibt. Deshalb sind neue Behandlungsoptionen für Patienten, die in dritter oder höherer Linie behandelt werden, notwendig. Dieser Übersichtsartikel stellt die Notwendigkeit klarer Leitlinien und neuer Therapien für Patienten heraus, die eine Behandlung in dritter oder höherer Linie benötigen.

Einleitung

Die CML ist durch die Gegenwart des Philadelphiachromosoms (Ph) charakterisiert, das durch eine Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 gebildet wird und zur Bildung eines BCR-ABL1-Fusionsgens führt. Das daraus resultierende konstitutiv aktive BCR-ABL1-Fusionsonkoprotein treibt die Pathogenese der CML an. Die Einführung der TKI, die auf die ATP-Bindungsstelle des ABL1 zielen, hat die CML zu einer chronischen Erkrankung transformiert; viele Patienten erreichen eine der Normalbevölkerung ähnliche Lebenserwartung. Die Leitlinien konzentrieren sich auf Behandlung und Ansprechen in der ersten und zweiten Linie der Behandlung. Die Behandlung in erster Linie ist üblicherweise ein TKI der ersten Generation (Imatinib) oder der zweiten Generation (Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib), wie in den National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Leitlinien oder den Therapieempfehlungen des European LeukemiaNet (ELN) ausgeführt wird.

Mit dem Behandlungsfortschritt haben sich die Ziele der Behandlung von der Verbesserung des Überlebens, der Vermeidung von Progressionen und der Reduktion der Nebenwirkungen hin zur behandlungsfreien Remission (Treatment Free Remission, TFR) verschoben. Trotzdem verfehlen die existierenden zugelassenen Therapien bei einigen Patienten diese Ziele. Patienten, die ein nachhaltiges tiefes Ansprechen (Deep Molecular Response, DMR) unter Behandlung mit TKI erreichen, kommen für TFR in Frage. Für Patienten, die nicht für TFR in Frage kommen, ist DMR immer noch ein wichtiges Behandlungsziel, weil DMR in einigen Studien mit einem besseren Gesamtüberleben in Verbindung gebracht wurde. Allerdings erreicht ein bedeutender Anteil der Patienten das Ziel der DMR nicht. Unter Patienten mit CML in chronischer Phase (CML-CP) entwickeln über 50% der mit Imatinib behandelten Patienten eine Resistenz oder sind gegenüber der Behandlung Intolerant. Wenn 2G-TKI als Erstlinientherapie eingesetzt werden, müssen etwa 30-40% der Patienten innerhalb von 5 Jahren einen Therapiewechsel durchführen. Nach 5 Jahren erreichen nur etwa 30% der mit Imatinib behandelten Patienten und 30-55% der mit 2G-TKI behandelten Patienten ein molekulares Ansprechen mit log 4.5 (MR4.5, BCR-ABL1 IS ≤ 0.0032%.

Während für die Behandlung in erster oder zweiter Linie klare Leitlinien existieren, ist die Behandlung jenseits der zweiten Linie nur unzureichend etabliert, weil sich nur wenige Studien prospektiv mit diesem Thema befasst haben. Patienten, bei denen die Zweitlinientherapie versagt, haben nur noch begrenzte Möglichkeiten und erfahren geringes Ansprechen auf die Behandlung, wobei nur wenige Patienten eine DMR erreichen. Es gibt einen bisher ungedeckten Bedarf als wirksameren Drittlinienoptionen für Patienten mit Resistenzen oder Unverträglichkeit gegenüber TKI.

Ungedeckter Bedarf in der Therapie in 3+-Linie

Bei vielen CML-Patienten besteht das Risiko einer Progression der Erkrankung; die sequentielle Behandlung mit verschiedenen TKI wird mit abnehmender Wahrscheinlichkeit beim Ansprechen und geringerem Gesamtüberleben. Nach 5 Jahren setzen 30-50% der Patienten Imatinib ab; davon setzen 5-7% wegen Unverträglichkeit und 15-20% wegen Resistenzen ab. Patienten mit schlechterem molekularen Ansprechen auf Imatinib haben ein höheres Progressionsrisiko und ein höheres Sterberisiko. Die Anteile von Resistenzen sind in der Zweitlinientherapie sogar noch höher, mit 60-70% der Patienten, die keine gute molekulare Remission (MMR) erreichen und 50-60% der Patienten, die innerhalb von zwei Jahren kein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) erreichen. Patienten mit Versagen eines TKI in dritter Linie haben höhere Progressionsraten und höhere Sterberaten.

Die verfügbaren TKI haben wegen ihrer unzureichenden Selektivität Nebenwirkungen, die zu langfristigen Sicherheitsbedenken und Unverträglichkeiten führen können. 2-24% der Patienten müssen die Behandlung wegen Nebenwirkungen absetzen. Trotz der Behandlung von therapiebedingten Nebenwirkungen durch Dosisreduktion, vorübergehenden Therapieunterbrechungen, unterstützender Behandlung und begleitender Medikamentenbehandlung haben viele Patienten mit ≥2 TKI immer noch ein höheres Unverträglichkeitsrisiko. Kreuz-Unverträglichkeiten sind bei mit TKI behandelten Patienten mit Ausnahme der häufiger beobachteten Myelosuppression ungewöhnlich, die Patienten können nach Therapiewechsel unterschiedliche Nebenwirkungen erfahren. Wie im Fall von Resistenzen bleiben Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber der Zweitlinientherapie nur wenig Optionen mit vorteilhaftem Nutzen und Risikoprofil. Wegen der begrenzten wirksamen Optionen jenseits der Zweitlinientherapie müssen die Patienten manchmal ihre Zweit- oder Drittlinientherapie trotz der Nebenwirkungen fortsetzen, und das oft mit einer nicht zu optimalen Ergebnissen führenden Dosierung.

Die sequentielle Behandlung mit verschiedenen TKI wird häufig vom Auftreten neuer Mutationen begleitet, was zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber den verbleibenden TKI führt. Die BCR-ABL1- T315I-Mutation verleiht Resistenz gegenüber allen zugelassenen ATP-kompetitiven TKI, ausser gegenüber Ponatinib. In Mutationsanalysen, die in einer Reihe von Studien an Patienten mit Imatinibversagen (mit oder ohne Interferon-α) wurde eine Häufigkeit von 10-27% von T315I-Mutationen bei Patienten mit einer BCR-ABL1-Mutation und 3-15% bei allen Patienten festgestellt. In der Zweitlinientherapie wurde bei Patienten mit BCR-ABL1-Mutation ein Anteil von 9-53% T315I-Mutationen festgestellt und insgesamt 2-14%. Die Optionen für Patienten mit T315I-Mutation sind auf Ponatinib, Omacetaxin (nur USA) und die allogene Stammzelltransplantation begrenzt. Diese Optionen unterliegen diversen potentiellen Einschränkungen, wie Sicherheitsbedenken, begrenzter Wirksamkeit und negativer Einflüsse auf die Lebensqualität. Zusätzlich können andere Mutationen (z.B. T315M und T315V [selten]) oder Mehrfach-Mutationen (z.B. Y2355H/T315I oder E225V/T315I) Resistenz gegenüber Ponatinib bringen. Wegen des Risikos der mit Ponatinib (und anderen TKI) zusammenhängenden arteriellen Verschlusserkrankung haben Patienten mit Herz-Kreislaufrisiken noch weniger Behandlungsoptionen.

Verfügbare 3L-Therapien

Der Behandlungsstandard jenseits der Zweitlinientherapie ist durch die NCCN- oder ELN-Leitlinien nicht gut definiert. Nach Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber 2LTKI kann jeder der verbleibenden TKI eingesetzt werden, obwohl nur eine begrenzte Datenlage vorliegt und häufig nur anekdotische oder Fallserien für einige von ihnen vorliegen. Die Wahl eines 3LTKI kann von den Begleiterkrankungen des Patienten, früheren Nebenwirkungen, Mutationsprofilen, medikamentösen Wechselwirkungen und Problemen mit der Therapietreue abhängen.

Ponatinib ist ein TKI der dritten Generation (3GTKI), der für Patienten mit gegenüber ≥ 2 TKI und für Patienten mit T315I-Mutation zugelassen ist. Gemäss den ELN 2020-Therapieempfehlungen wird Ponatinib gegenüber einem alternativen 2GTKI bei Patienten ohne bedeutende Herz-Kreislaufrisiken bevorzugt, die gegenüber einem 2GTKI resistent sind und keine spezifischen Mutationen haben.

Omacetaxin, ein Protein-Translationsinhibitor, ist in den USA für Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber ≥ 2 TKI zugelassen und zielt nicht auf die Kinasedomäne von BCR-ABL1. In einer Studie an 76 stark vorbehandelten Patienten mit CML in chronischer Phase erreichten 18.4% ein bedeutendes molekulares Ansprechen (major cytogenetic response, MCyR), 7.9% erreichten CCyR und 3.9% ein partielles zytogenetisches Ansprechen (partial cytogenetic response, PCyR). Bei 35 Patienten mit CML in akzelerierter Phase (AP) erreichten 14.3% ein gutes hämatologisches Ansprechen, mit vollständigem hämatologischem Ansprechen bei 11.4% und nicht mehr nachweisbarer Leukämie bei 2.9%. Die wichtigste Nebenwirkung von Omacetaxin ist Myelosuppression, die schwerwiegend und langanhaltend sein kann.

Die allogene Stammzelltransplantation bleibt eine wichtige Option für Patienten mit CML in chronischer Phase und Versagen von ≥ 2 TKI. Die allogene Stammzelltransplantation kann auch für Patienten mit neu diagnostizierter CML in der Blastenkrise in Betracht gezogen werden, vorzugsweise nach erreichen eines gewissen Ansprechens auf eine TKI- basierte Therapie, für Patienten in akzelerierter Phase und schlechtem Ansprechen auf die aktuelle Therapie, für Patienten mit Progression in CML in akzelerierter Phase oder in die Blastenkrise und solche Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber TKI. Sie kann auch bei Patienten mit T315I-Mutationen nach inadäquaten Ansprechen gegenüber einer versuchten Ponatinib-Therapie eingesetzt werden. Patienten mit CML in chronischer Phase, die sich innerhalb eines Jahres nach Diagnose einer allogenen Stammzelltransplantation unterziehen, haben eine 5-Jahresüberlebensrate von ≈ 70%, während später Transplantierte eine 5-Jahresüberlebensrate von 60% haben. Die 3-Jahresüberlebensrate mit Busulfan und Cyclophosphamid vor dem Stammzelltransplantat ist 86%, ≈ 90% dieser Patienten erreichen eine molekulare Remission. Potentielle Komplikationen dieser Behandlung schliessen Abstossungsreaktionen (graft-vs-host disease) ein und der Ausgang der Behandlung kann von der Phase der Erkrankung, Alter des Patienten und den verwendeten Stammzellen abhängen.

Therapeutische Ziele für 3L+ Patienten

ELN 2020 und NCCN haben Empfehlungen/Leitlinien für die Bewertung des Ansprechens in Erst- und Zweitlinientherapie entwickelt; es fehlt aber die Anleitung für die Drittlinientherapie und die Behandlung danach, was den Datenmangel für solche Behandlungen widerspiegelt. Gemäss den ELN 2020-Empfehlungen wird Therapieversagen bei Patienten in Zweitlinientherapie festgestellt und der Wechsel auf eine Drittlinientherapie empfohlen, wenn BCR-ABL1^IS >10% nach 1-3 Monaten der Behandlung bestätigt wurde, wenn BCR-ABL1^IS >10% nach 6 Monaten, BCR-ABL1^IS >1% nach 12 Monaten oder BCR-ABL1^IS >1% zu irgendeinem Zeitpunkt zusammen mit resistenten Mutationen oder anderen chromosomalen Hochrisiko-Abnormitäten von Ph+-Zellen ist.

Gemäss NCCN-Leitlinien liegt Therapieversagen der Zweitlinientherapie vor, und ein Wechsel auf die Dritte Linie wird empfohlen, wenn BCR-ABL1^IS >10% nach 6 und 12 Monaten ist. Allerdings wurde der klinische Nutzen des Wechsels auf die Drittlinientherapie bei den genannten Kriterien entsprechenden Patienten nicht nachgewiesen. Welches Ansprechen auf die Drittlinientherapie akzeptabel ist, bleibt von ELN und NCCN unbestimmt. Allerdings werden BCR-ABL1^IS >1% oder fehlende CCyR als unzureichendes Ansprechen für optimales Überleben angesehen, was für diese Fälle ein hohes Progressionsrisiko prognostiziert. Bisher demonstrieren die Daten, dass die Nutzung alternativer 2GTKI bei Patienten mit multiplem TKI-Versagen nicht regulär mit hohen Ansprechraten in Verbindung steht, und dass das Ansprechen darauf nicht immer dauerhaft ist. Resistenz gegenüber der Therapie kann sowohl durch neue BCR-ABL1-Mutationen als auch durch von BCR-ABL1 unabhängige Mechanismen entstehen.

Klinische Studien mit einem 3L 2GTKI nach Versagen von Imatinib und einem 2GTKI

Viele Berichte, meist Fallserien von 3L 2GTKI nach Versagen von Imatinib und einem anderen TKI haben das schlechte Langzeitergebnis gezeigt (zusammengefasst in Tabelle 2).

Bosi et al.

Eine retrospektive Studie wurde zur Bewertung von Patientencharakteristika und dem Ausgang der Behandlung an 90 Patienten mit CML durchgeführt. Die Patienten waren ohne Zugang zu neuen Medikamenten oder Medikamenten im Versuchsstadium und hatten Imatinib als erste Behandlungslinie erhalten. Diejenigen mit einer Progression wurden in 2L oder 3L mit Dasatinib oder Nilotinib behandelt. Die meisten Patienten hatten CML in chronischer Phase (90%), 6.7% hatten CML in akzelerierter Phase und 3.3% hatten eine CML in Blastenkrise. 35% der Patienten hatten einen Rückfall, refraktäre CML oder waren Unverträglich gegenüber Imatinib. 13 von ihnen (14.5%) benötigten ≥ 3 Behandlungslinien. Eine signifikante Korrelation wurde zwischen höheren Ansprechraten (CCyR und DMR) und keinen Behandlungsunterbrüchen bzw. keiner Notwendigkeit einer >2L-Behandlung festgestellt. Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren betrug 83% und 94.5% bei Patienten mit CML in chronischer Phase (nicht durch CML verursachte Todesfälle wurden ausgeschlossen). Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren reduzierte sich auf 82% für Patienten mit 2L-Therapien und auf 77% für Patienten mit ≥ 3L-Therapien.

Garg et al.

In diesem Bericht wurden insgesamt 48 Patienten betrachtet, die sequentiell mit 3 TKI behandelt wurden. 34 der Patienten wurden mit Dasatinib nach Imatinib und Nilotinib behandelt, 14 von ihnen mit Nilotinib nach Imatinib und Dasatinib. Vor Beginn der 3L-Therapie befanden sich 25 Patienten in chronischer Phase. Das beste Ansprechen auf 3L 2GTKI war eine MMR bei 5 Patienten, eine CCyR bei drei Patienten, partielle und geringfügige CCyR bei 5 Patienten, eine CHR bei 6 Patienten und keinerlei Ansprechen bei 6 Patienten; bei einem versagensfreien medianen Überleben von 20 Monaten. Bei drei der Patienten, die CCyR erreichten, hielt das Ansprechen >12 Monate an.

Giles et al.

Diese Analyse bewertete die Wirksamkeit von Nilotinib nach Versagen von 1L Imatinib und 2L Dasatinib. Sechzig Patienten mit Philadelphia-positiver CML in chronischer oder akzelerierter Phase wurden in die Studie aufgenommen, um zweimal täglich mit 400mg Nilotinib behandelt zu werden. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 12 Monate, wobei die 3L-Nilotinib-Behandlung zum Zeitpunkt des Berichts bei 22 Patienten fortgesetzt wurde. Die häufigsten Gründe für den Therapieabbruch bei Patienten mit CML in chronischer Phase umfassten Progression (11 Patienten) und Nebenwirkungen (4 Patienten). Die mediane Dauer der Behandlung mit Nilotinib betrug 11 Monate bei Patienten mit CML in chronischer Phase. Von den 34 auswertbaren Patienten mit CML in chronischer Phase erreichten 22 von 28 (79%) ohne vollständige hämatologische Remission bei Behandlungsbeginn eine vollständige hämatologische Remission, 16 (43)% erreichten eine MCyR und 9 (24%) erreichten eine CCyR. Die vollständigen hämatologischen Remissionen blieben bis zum Datenschnitt erhalten, die Dauer der MCyR reichten von 3.2 bis zu 23 Monaten. Die 4 Patienten mit T315I-Mutation (einschliesslich 2 mit CML in chronischer Phase) sprachen nicht auf die Behandlung mit Nilotinib an.

Ibrahim et al.

In dieser Kohorte von 26 Patienten mit CML in chronischer Phase wurden nach Versagen von Imatinib in verschiedenen Phase II-Studien 20 Patienten mit Dasatinib und 6 mit Nilotinib behandelt. Mediane Beobachtungsdauer nach Beginn der 3L-Therapie war 21.5 Monate. Während der Beobachtung versagte bei 42.3 % der Patienten die 3L-Therapie, und 34.6 % starben. MCyR-, CCyR- und MMR-Raten waren 50.0%, 34.6% und 19.2%. Multivariate Analysen zeigten, dass eine unter Imatinib oder in der 2L-Therapie erreichte CyR der einzige unabhängige Vorhersagefaktor für eine MCyR war. Patienten, die in der ersten oder zweite vorausgehende Therapie CCyR erreichten, hatten eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit, in der 3L-Therapie eine CCyR zu erreichen. Das Erreichen einer CCyR in der 2L-Therapie und Alter <64 Jahre waren unabhängige Vorhersagefaktoren für das Gesamtüberleben. Alle Patienten mit vorausgehender cytogenetischer Resistenz sowohl gegenüber 1l als auf 2L-Therapie konnten keine CCyR in der 3L-TKI-Behandlung erreichen.

Russo Rossi et al.

Dieses Manuskript berichtet über die Ergebnisse der 3L Nilotinib oder Dasatinib-Therapie von Patienten mit vorherigem Versagen von 2 TKI. Insgesamt 82 Patienten erhielten sequentiell 3 TKI, 34 Patienten, von denen 30 (88.2%) in chronischer Phase waren, erhielten 3L Dasatinib; 38 Patienten, von denen 38 (79%) in chronischer Phase waren, erhielten 3L Nilotinib. Das Ansprechen auf die 3L-TKI-Therapie umfasste 13 (15.9%) Patienten mit MMR, 14 (17.1%) mit CCyR, 12 (14.6%) mit einer PCyR, 6 (7.3% mit einer MCyR, 26 (31.6%) die lediglich vollständiges hämatologisches Ansprechen erreichten und 12 (14.6%), bei denen überhaupt kein Ansprechen festgestellt wurde. Das Ansprechen war vorübergehender Natur, 30-50% der Patienten erreichten innerhalb von 12 Monaten keine CCyR. Von den Patienten mit Dasatinib in 3L setzten 41.2% die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab, und 26% erfuhren eine Transformation. Von den mit Nilotinib behandelten Patienten setzten 50% die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab, und 21% erfuhren eine Transformation. Weil die Patienten mehrere TKI durchlaufen hatten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Mutationen beobachtet. Insgesamt starben 14% der Patienten, und das Auftreten einer T315I-Mutation wurde mit einem erhöhten Sterberisiko in Verbindung gebracht.

Lomaia et al.

Diese retrospektive Studie bewertete die Ergebnisse von 53 Patienten in 3L-Therapie; 18 wurden mit Nilotinib, 33 mit Dasatinib und 5 mit Bosutinib behandelt. 48 Patienten setzten die vorausgehende TKI-Behandlung wegen Resistenzen ab, 42 Patienten waren gegenüber beiden vorausgehenden TKI resistent. MCyR und CCyR wurden in 15 von 45 bzw. 11 von 52 Patienten erreicht, mit einer medianen Dauer von 9.3 bzw. 4.5 Monaten. Unverträglichkeit war der Hauptgrund für Therapieabbrüche (5 Patienten). Progression unter oder nach Therapie trat bei 8 Patienten auf, mit einer medianen Zeit bis zur Progression von 14.7 Monaten. Das 2-Jahresüberleben war 67%. Alle Patienten mit MCyR überlebten und blieben in der chronischen Phase; allerdings starben 13 Patienten während der Studie.

Ribeiro et al.

Diese Studie an einem einzelnen Zentrum evaluierte Nilotinib oder Dasatinib an Patienten mit Versagen von zwei vorhergehenden TKI. Das Ziel war die Bewertung von hämatologischem, zytogenetischem und molekularem Ansprechen und das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS), ereignisfreies Überleben (event free Survival, EFS) und Gesamtüberleben (overall survival, OS) von Patienten, die mit einem dritten TKI behandelt wurden. Von den 25 untersuchten Patienten wurden 9 mit 3L Dasatinib und 16 mit 3L Nilotinib behandelt. 18 Patienten hatten eine CML in chronischer Phase, von denen 89% CHR erreichten, 13% eine CCyR und 24% eine MMR. 65% der Patienten mit CML in chronischer Phase, die CHR erreichten, verloren dieses Ansprechen in Mittel nach 23 Monaten. 5 Jahre OS, PFS und EFS waren 86%, 54% und 22 bei Patienten in chronischer Phase und 66%, 66% und 0% bei Patienten in akzelerierter Phase. Alle Patienten mit einer CML in Blastenkrise verstarben während der Studie. Das Ansprechen auf einen 3L TKI war generell nicht nachhaltig, die Autoren schlugen vor, diese Therapie als temporäre Massnahme bis zur Verfügbarkeit eines Spenders für eine allogene Stammzelltransplantation betrachten.

Klinische Studien mit Omacetaxin in 3L+

Omacetaxin ist eine halb synthetische Zusammensetzung aus Homoharringtonin, das die Apoptose von BCR-ABL1-positiven Zellen durch Herunterregulieren von MCL1 und auch durch Hemmung der Proteinsynthese durch Bindung an die A-Spalte induziert. Omacetaxin ist in den USA für Patienten mit CML in chronischer Phase und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber ≥ 2 TKI einschliesslich Patienten mit T315I-Mutation nach TKI-Versagen zugelassen. Die Daten wurden aus 2 einarmigen Open Label Phase II-Studien zusamengestellt. Die Patienten erhielten eine Induktionstherapie (Omacetaxin 1.25 mg/m² zweimal täglich subkutan bis zu 14 aufeinanderfolgende Tage alle 28 Tage bis zum hämatologischen Ansprechen), gefolgt von einer Erhaltungstherapie (Omacetaxin 1.25 mg/m² zweimal täglich bis zu 7 Tage pro 28 Tage-Zyklus, für bis zu 24 Monate bis zur Progression oder Toxizität). Insgesamt 81 Patienten mit CML in chronischer Phase nahmen an der Studie teil. Von 76 auswertbaren Patienten erreichten 53 (70%) eine CHR, 14 (18%) eine MCyR und 7 (9%) eine CCyR. 22 Patienten hatten eine T315I-Mutation zu Therapiebeginn, von denen 18 (82% CHR, 5 (23%) MCyR und 3 (14%) CCyR erreichten. Von den 40 Patienten die vorher schon 2 TKI erhielten, erreichten 31 (78%) CHR, 10 (25%) MCyR und 5 (13%) CCyR. Von 36 den Patienten, die vorher bereits 3 TKI erhielten, erreichten 22 (61%) CHR, 4 (11%) MCyR und 2 (6%) CCyR. Das mediane PFS-Intervall der bewertbaren Population und für Patienten, die mehr als 3 Zyklen erhielten, betrug 9.6 und 9.9 Monate. Der Median des OS der bewertbaren Population und für die Patienten mit >3 Zyklen war 40.3 Monate und 49.3 Monate.

Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen waren Durchfall (48%), Übelkeit (38%), Fatigue (30%), Infektionen (26%), Pyrexie (22%), Kopfschmerzen (22%), Asthenie (22%) und Gelenkschmerzen (20%). Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie dritten und vierten Grades traten bei 67%, 48% und 40% der Patienten auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 46 Patienten (57%) mit CML in chronischer Phase auf. Die häufigsten schwerwiegende Nebenwirkungen aller Grade, die in ≥ 5% der Patienten auftraten, waren Knochenmarksversagen (11%), Thrombozytopenie (11%) und fiebrige Neutropenie (7%). Zwei Todesfälle traten in der Studie oder während der ersten 30 Tage der Nachsorge auf (jeweils ein Patient wegen Progression der Erkrankung oder multiplen Organversagen), aber kein Todesfall stand in Zusammenhang mit dem Studienmedikament. Die Langzeitgabe von Omacetaxin war machbar und sicher; Dosisanpassungen waren zur Beherrschung der Myelosuppression oft notwendig. Allerdings waren die Raten von MCyR und CCyR (<25%) in allen Patientenkohorten mässig. Patienten mit >3 Behandlungszyklen mit Omacetaxin zeigten einen Trend zu längerem PFS und OS im Vergleich mit der gesamten Studienpopulation, aber nur eine kleine Zahl von Patienten mit CML in chronischer Phase zeigte dauerhaftes Ansprechen. Das gesamte PFS war <10 Monate. Wegen seiner mässigen klinischen Wirkung wird Omacetaxin meistens nur bei Patienten eingesetzt, die entweder bereits jeden der verfügbaren TKI benutzt haben oder keinen der verfügbaren TKI nutzen können und nicht für eine allogene Stammzelltransplantation in Fragen kommen.

Prospektive Studien von TKI in 3L

Phase I/II-Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von 3L+ Bosutinib in Patienten mit CML in chronischer Phase und Resistenzen oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib gefolgt von Dasatinib und/oder Nilotinib

Adulte Patienten mit Philadelphia positiver CML in chronischer Phase, die Imatinib gefolgt von Dasatinib und/oder Nilotinib erhielten, wurden in diese prospektive Studie aufgenommen. Die Kohorte der untersuchten Patienten war entweder entweder gegenüber Imatinib resistent (≥ 600 mg/d) oder unverträglich gegenüber Imatinib (jeglicher Dosis) und zeigten ≥1 der folgenden Faktoren: Resistenz gegenüber Dasatinib (≥100mg/d), Unverträglichkeit gegenüber jeglicher Dosierung von Dasatinib, Resistenz gegenüber Nilotinib (800mg/d), Unverträglichkeit gegenüber jeglicher Dosierung von Nilotinib oder Resistenz/Intoleranz gegenüber Dasatinib und Nilotinib. Dosiseskalationen bis zu 600 mg Bosutinib/d war für Patienten erlaubt, die bis zur achten Woche keine CHR erreichten oder keine CCyR bis Woche 12, mit der Ausnahme von Patienten mit Nebenwirkungen ≥ Grad3.

Nach ≥9 Jahren waren noch 41% der Patienten in Behandlung mit Bosutinib. Nach ≥8 Jahren der Beobachtung betrug der Median der Behandlungsdauer insgesamt 26 Monate, der Median der Beobachtungsdauer war 54 Monate. Die meisten Patienten (90/199, 76%) brachen die Behandlung nach 4 Jahren ab, mit weiteren 21 Patienten, die später ihre Behandlung abbrachen. Die Hauptgründe für die Therapieabbrüche umfassten Nebenwirkungen (28, 24%), Progression der Erkrankung (24, 20%) oder mangelhafte Wirksamkeit (22, 18%). Die Hälfte der Patienten reduzierten die Dosis wegen Nebenwirkungen. Die kumulierten 4-Jahresdaten bestätigten Raten waren für CHR (74%), MCyR (40%), und CCyR (32%). Die Kaplan-Meier (KM) geschätzten Wahrscheinlichkeiten, die CHR und MCyR nach 4 Jahren zu erhalten, betrugen 63% bzw. 69%. Die MCyR-Rate unterschied sich zwischen den drei Untergruppen Imatinib Resistent/Unverträglichen Patienten: Zusätzlich Dasatinib-Unverträglichkeit: 87%, zusätzlich Nilotinib Resistenz: 78%, zusätzliche Dasatinib-Resistenz: 43%. Nach vier Jahren war die kumulierte Inzidenz der Progression oder Tod unter Behandlung insgesamt 24%, mit insgesamt 26 (22%) Todesfällen innerhalb der Studie. Das KM-geschätzte OS betrug 78%, und das 9-Jahres OS betrug 72%. Eine minimale CyR mit vorausgehendem Dasatinib und/oder Nilotinib deutet auf Überleben hin, und eine geringeres Ph+ Verhältnis zu Beginn (≤ 35%) deutet auf ein Erreichen von MCyR oder CCyR in dieser Studie hin. Die meisten Ansprechen wurden innerhalb des ersten Jahres der Behandlung beobachtet, und die Rate der Therapieabbrüche war hoch, mit 68% Abbrüchen wegen Nebenwirkungen innerhalb des ersten Jahres.

Über Nebenwirkungen wurde bei allen 119 Patienten berichtet, mit Nebenwirkungen der Grade 3/4 bei 81 (68.1%) der Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall (83%), Übelkeit (48%), Erbrechen (38%) und Thrombozytopenie (39%). Insgesamt setzten 33 (28%) der Patienten die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. Kreuzunverträglichkeiten mit Bosutinib wurde für 20% der Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Imatinib und 24% gegenüber Dasatinib beobachtet.

Ponatinib-Wirksamkeit und Sicherheit in Ph+ Leukämie: Finale 5-Jahresergebnisse der Phase II-PACE-Studie

Ponatinib ist ein ATP-kompetetiver 3G TKI mit Wirksamkeit gegen T315I und allen anderen untersuchten BCR-ABL-Mutationen. Adulte Patienten mit CML oder Ph+ akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib oder Nilotinib, oder Patienten mit CML in chronischer Phase mit T315I-Mutation wurden unabhängig von vorausgehender TKI-Therapie in die PACE-Studie aufgenommen.

Ponatinib wurde mit einer Startdosis von 45mg einmal täglich gegeben. Dosisreduktionen waren erlaubt, um Nebenwirkungen zu beherrschen; allerdings wurden Dosisreduktionen auf 15mg/d und 30 mg/d im Oktober 2013 wegen Bedenken zur Nebenwirkung -arterielle Verschlusserkrankung- empfohlen (2 Jahre nach Studienaufnahme im Oktober 2011), für alle Patienten mit CML in chronischer Phase mit oder ohne MCyR.

In der finalen 5-Jahresüberprüfung von PACE waren in der Kohorte von 270 Patienten mit CML in chronischer Phase 64 (24%) mit T315I-Mutation. Der Median der Behandlungsdauer betrug 32.1 Monate, mit einem Median der Beobachtungsdauer von 56.8 Monaten. 57 Patienten (21%) brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab, 29 (11%) wegen Progression der Erkrankung und 15 (6%) mangels Wirksamkeit.

Die CyR war bei 267 Patienten auswertbar: 159 (60%) erreichten eine MCyR zu jedem Zeitpunkt, von denen 144 (54%) eine CCyR erreichten, 108 (40%) erreichten eine MMR und 64 (24% erreichten MR^4.5. Die mediane Behandlungsdauer bis zum Erreichen von MCyR war 2.8 Monate, CCyR 2.9 Monate und MMR 5.5 Monate. Von den Patienten, die eine MCyR (82% der Patienten) und eine MMR (59% der Patienten) zu irgendeinem Zeitpunkt erreichten, bleibt das Ansprechen nach 5 Jahren erhalten. Die KM-Schätzungen waren für PFS 53% und für OS 73%.

Die häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung (≥ 40%) waren Hautausschlag (47%), Bauchschmerzen (46%), Thrombozytopenie (46%), Kopfschmerzen (43%, trockene Haut (42%) und Verstopfung (41%). Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3/4 (≥ 10%) waren Thrombozytopenie (35%), Neutropenie (17%), Bluthochdruck (14%), erhöhte Lipase (13%), Bauchschmerzen (10%) und Anämie (10%). Arterielle Verschluss-Vorfälle (AOE) wurden bei 84 Patienten beobachtet: Herzkreislaufvorfälle, Schlaganfälle und periphere Gefässverschlüsse wurden bei 42 (16%), 35 (13%) und 38 (14%) der Patienten beobachtet, die bei 33 (12%), 28 (10%) und 31 (11%) der Patienten schwerwiegend waren. Bei 35 (13%) der Patienten wurde die Dosis wegen dieser AOE reduziert. Fünf Patienten hatten AOE 5. Grades, unter den Patienten mit CML in chronischer Phase waren das: akuter Herzinfarkt (n=1), Schlaganfall (n=1) und Hirnblutung (n=1), unter den Patienten mit Ph+ALL war das ein arterieller Verschluss und eine periphere Ischämie.

Insgesamt 56% der Patienten erreichten den primären Endpunkt MCyR nach 12 Monaten. Die kumulierte Häufigkeit der AOE nahm mit der Zeit zu, wobei diese überwiegend bei Patienten mit solche Vorfälle begünstigenden zusätzlichen Risikofaktoren auftraten. Ponatinib ist zwar eine wertvolle Option für vorbehandelte Patienten, aber Sicherheitsbedenken begrenzen den Einsatz. Eine laufende klinische Studie (NCT02467270, OPTIC) bewertet die optimale Dosierung für Ponatinib, um eine Balance zwischen Wirksamkeit und Sicherheit zu finden. In dieser Studie wurden die Patienten randomisiert entweder mit 45mg/d (Kohorte A), 30mg/d (Kohorte B), oder 15mg/d (Kohorte C) behandelt. Bei Erreichen von BCR-ABL1^IS ≤ 1% wurde die Dosierung der mit 45mg/d und 30mg/d behandelten Patienten auf 15mg/d reduziert. Vorläufige Analysen zeigen, dass 39% der Patienten aus Kohorte A, 27% aus Kohorte B und 26% aus Kohorte C nach 12 Monaten BCR-ABL1^IS ≤ 1% erreichten. Die obengenannten Nebenwirkungsvorfälle traten bei 5% in Kohorte A, 4% in Kohorte B und 1% der Kohorte C auf, mit schwerwiegenden Vorfällen bei 2%, 3% bzw. 0% der Patienten. Absetzen wegen Nebenwirkungen trat bei 18%, 15% und 14% der Kohorten A, B und C auf, mit 4 (1.4%) Todesfällen in der Studie. Ponatinib wurde kürzlich zugelassen für Patienten, bei denen ≥ 2 TKI versagt haben, mit Dosisreduktion bis herunter auf 15mg/d. Es werden immer noch weitere 3L+-Optionen benötigt für Patienten, die auf Ponatinib nicht ansprechen oder die wegen ihres Risikoprofils für Nebenwirkungen ungeeignete Kandidaten sind (Tabelle3).

Überblick über neue, auf BCR-ABL1 zielende Therapien in Entwicklung

Neue Therapien in Entwicklung legen einen besonderen Schwerpunkt auf die 3L-Therapie und/oder Patienten mit T315I-Mutation – Situationen, für die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt und suboptimal sind.

HQP1351 (Olverembatinib) ist ein 3G BCR-ABL1-TKI mit In Vitro-Aktivität gegenüber T315I und weiteren Mutationen und unmutiertem BCR-ABL. Es hat ein beherrschbares Sicherheitsprofil gezeigt und sowohl signifikante als auch nachhaltige Wirksamkeit in einer Phase I Studie an CML-Patienten, die gegenüber den verfügbaren TKI-Therapien resistent sind, insbesondere solche mit T315I-Mutation. Anders als andere TKI bildet HQP1351 keine Wasserstoffbrückenbindung mit T315 aus, weshalb es auch in Gegenwart der T315I-Mutation binden kann. HQP1351 wurde oral mit 1-60 mg jeden zweiten Tag gegeben. Die mediane Beobachtungsdauer war 12.8 Monate. Unter den bewertbaren Patienten mit CML in chronischer Phase erreichten 52 von 55 (94.5%) Patienten ohne CHR bei Behandlungsbeginn eine CHR, 56 von 81 (81%) ohne CCyR bei Behandlungsbeginn eine MCyR und 49 (60.5%) eine CCyR und 32 von 86 (37.2%) ohne MMR bei Behandlungsbeginn erreichten MMR. Der Anteil der Patienten mit T 315I, der MCyR, CCYR und MMR erreichte, war grösser als derjenige der Patienten ohne T315I. Thrombozytopenie war die häufigste hämatologische Nebenwirkung, mit Thrombozytopenie jeden Grades (75.2%) und der Grade 3/4 (49.5%. Vorläufige Ergebnisse einer zweiteiligen Phase II-Studie mit HQP1351 an intensiv vorbehandelten Patienten mit CML in chronischer Phase (CC201) und CML in akzelerierter Phase (CC202) mit T315I-Mutation wurden vor kurzem publiziert. Die Patienten beider Studien wurden alle zwei Tage mit 40mg HQP1351 während 28 aufeinanderfolgender Tage pro Zyklus über 24 Monate behandelt. In die Studie CC201 traten 41 Patienten ein, und 92.7% schlossen mindestens 6 Zyklen ab. Das 3- und 6-monatige PFS war 100% und 96.7% bei einem Median der Beobachtung von 7.9 Monaten. Unter den 31 auswertbaren Patienten ohne CHR zu Behandlungsbeginn erreichten 30 (96.8%) CHR. Von 41 auswertbaren Patienten ohne CCyR zu Behandlungsbeginn erreichten 31 (75.6%) MCyR (primäres Studienziel), einschliesslich 27 (65.9%) mit CCyR und 4 (9.85%) mit PCyR. Von den 41 auswertbaren Patienten erreichten 20 (48.8%) MMR. Häufige Nebenwirkungen der Grade ≥ 3 waren Thrombozytopenie (48.8%), Anämie (24.4%), Neutropenie (19.5%) und Leukopenie (12.2%). Häufige nicht hämatologische Nebenwirkungen waren Hautpigmentierung (53.7%) und erhöhte Kreatinkinase (48.8%), Alaninaminotransferase (31.7%) und Aspartataminotransferase (26.8%). In die Studie CC202 wurden 23 Patienten aufgenommen, von denen 78.3% wenigstens 6 Therapiezyklen erhielten. Über die mediane Beobachtungsdauer von 8.2 Monaten war das 3- und 6-monatige PFS 100% und 95.5%. Zu Behandlungsbeginn hatten 23 Patienten kein bedeutendes hämatologisches Ansprechen (major hematologic response), 18 (78.3% der Patienten) erreichten dieses Ansprechen in der Studie (den primären Endpunkt der Studie). Von 23 auswertbaren Patienten ohne MCyR zu Behandlungsbeginn erreichten 14 (60.9%) CHR, 12 (52.2%) erreichten MCyR und 6 (26.1%) erreichten MMR. Häufige Nebenwirkungen der Grade ≥ 3 waren Thrombozytopenie (52.2%), Anämie (39.1%), Leukopenie (30.4% und Neutropenie (21.7%). Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen waren aller Grade waren Hautpigmentierung (69.6%), Hypokalzämie (52.2%), Proteinurie (52.2%), erhöhte Triglyzeride (47.8%), Hyperphosphatämie (43.5%), Gelenkschmerzen (34.8% und Fatigue (26.1%).

PF114 ist ein weiterer, oral verfügbarer ATP-kompetetiver TKI mit Wirksamkeit nanomolekularer Konzentrationen gegen wild-type BCR-ABL1 einschliesslich der T315I-Mutation. Es ähnelt strukturell Ponatinib, wurde aber modifiziert, um die Hemmung von VEGF zur Reduktion der Kardiovaskulären Toxizität zu reduziere. Eine Phase I/II-Dosisfindungsstudie an Patienten mit Ph+CML in chronischer Phase oder in akzelerierter Phase mit Resistenzen gegenüber ≥ 2 TKI und an Patienten mit T315I-Mutation nahm 51 Patienten auf, die tägliche Dosen zwischen 50 und 750 mg erhielten. Nach ≥ 6 Monaten der Beobachtung wurde die Therapie noch bei 17 Patienten fortgesetzt. In der Kohorte mit der Dosis mit der besten Balance zwischen Wirksamkeit und Sicherheit (300mg/d) erreichten 6 von 11 Patienten MCyR und 4 Patienten eine MMR. Von 12 Patienten mit T315I-Mutationerreichten 3 Patienten eine CHR und 4 Patienten MCyR. Therapiebedingte Nebenwirkungen dritten Grades in Form Psoriasis-ähnlicher Läsionen wurde bei 11 Patienten mit einer Dosis ≥400 mg beobachtet.

Vodobatinib (K0706) ist ein weiterer oral bioverfügbarer BCR-ABL1-TKI mit signifikanter in-vitro-Aktivität gegenüber den meisten BCR-ABL1-Mutationen ausser T315I, der mittels einer strukturgeleiteten Medikamentenentwicklungsplattform entwickelt wurde. Vodobatinib zeigte ein akzeptables Sicherheitsprofil in einer Phase I-Studie an Patienten, bei denen ≥3 TKI versagten, oder an Patienten mit Begleiterkrankungen, die den Einsatz bestimmter TKI (Nilotinib, Dasatinib und Ponatinib) einschränken. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts erhielten 35 Patienten Dosen zwischen 12 und 240 mg – 27 von ihnen hatten eine CML in chronischer Phase. Jeweils 7 und 4 Patienten mit CML in chronischer Phase erreichten bzw. erhielten ihre CCyR. 5 Patienten erreichten MMR, und 2 eine MR^4.5 . Von den 12 von 27 ansprechenden Patienten blieben 11 in der Behandlung mit nachhaltiger MCyR während 6.9 Monaten. Ein Patient erlitt nach 9.5 Monaten eine Progression. Zwei aufgenommene Patienten hatten T315I-Mutationen; diese Patienten erlitten eine Progression während des ersten Therapiezyklus, was dazu führte, dass mit einer Änderung des Studienprotokolls Patienten mit T315I-Mutation ausgeschlossen wurden. In einer kürzlich veröffentlichen Analyse wurden die Wirksamkeit und Sicherheit an mit Ponatinib vorbehandelten und Ponatinib naiven Patienten mit dem Zielt MTD oder RP2D untersucht. Die Patienten erhielten eskalierende Dosen von Vodobatinib (12-240 mg/d) in Zyklen von 28 Tagen. Sechzehn und fünfzehn Patienten wurden in die Gruppe der Ponatinib-vorbehandelten Patienten bzw. in die Gruppe der Patienten ohne Ponatinib-Behandlung aufgenommen. Die Mittlere Behandlungsdauer war 17.3 Monate bzw. 4.8 Monate. Die Wirksamkeit war zwischen beiden Gruppen vergleichbar, 50% der Ponatinib-vorbehandelten Patienten und 67% der Ponatinib-naiven Patienten erreichten CCyR. Die häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung waren Muskelschmerzen (33%), Rückenschmerzen (27%), Thrombozytopenie (27%) und Nasopharyngitis (20%). Drei Vorfälle, die nicht im Zusammenhang mit dem Studienmedikament standen, traten auf: ein mit Ponatinib vorbehandelter Patient starb an einer Progression der Erkrankung und zwei Ponatinib-Naive Patienten an Lungenentzündung bzw. an einer Hirnblutung (jeweils ein Patient).

Asciminib ist der ersten BCR-ABL1-Inhibitor, der spezifisch die Myristoyl-Tasche von ABL angreift (STAMP-Inhibitor). Anders als TKI, die die ATP-Bindungsstelle angreifen, hat Asciminib eine einzigartigen Wirkmechanismus, es bindet an die Myristoyl-Tasche von ABL1 und hemmt das Protein auf eine nicht ATP-kompetitive Weise. Normalerweise bindet eine Myristoyl-Gruppe an die Myristattasche, bildet so einen inaktiven Zustand und reguliert auf diese Weise die Kinaseaktivität; allerdings ist dieser Selbstregulierungsmechanismus bei der Fusion mit BCR verlorengegangen. Wegen seines von den verfügbaren TKI unterschiedlichen Wirkmechanismus hat Asciminib ein nicht mit demjenigen der verfügbaren TKI überlappendes Mutationsprofil und kann deshalb sein Aktivität gegenüber BCR-ABL1 mit Mutationen der ATP-Bindungsstelle einschliesslich T315I erhalten. Präklinische Daten haben gezeigt, dass Asciminib spezifisch das Wachstum von BRC-ABL1 getriebenen Krebszellen hemmt, anders als TKI, die nicht spezifische Inhibitoren von BCR-ABL1 sind. Wegen seines einzigartigen Wirkmechanismus und der Spezifität wurde für Asciminib-Monotherapie ein im Vergleich mit ATP-kompetitiven TKI verbesserte Wirksamkeit erwartet, für Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber multiplen TKI, bei gleichzeitig reduziertem Risiko von Off-Target-Effekten. Die Wirksamkeit von Asciminib wird in klinischen Phase I, II und III -Studien bewertet.

Weil Asciminib auf die Myristoyl-Tasche zielt, kann es im Kombination mit ATP-kompetitiven TKI binden. Präklinische Studien zeigten, dass Asciminib in Kombination mit Nilotinib (einem ATP-kompetitiven TKI) zu vollständiger Tumor-Regression in Mäusen führte; einzeln genutzt führte es zur Entstehung von Mutationen. Die komplementären Resistenzprofile von Asciminib und Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib zeigten additive Wirkung und Vitro, ähnlich wie auch bei Asciminib in Kombination mit Ponatinib. Die Kombination von Asciminib und Ponatinib war wirksam gegen Verbundmutationen einschliesslich T315I enthaltender Mehrfachmutationen, und reduzierte die Toxizität von Ponatinib (Tabelle 4). Kombinationen von Asciminib mit ATP-kompetitiven TKI werden in verschiedenen klinischen Studien untersucht.

Asciminib in der 3L+ Therapie

Eine Phase I Dosisfindungsstudie (NCT02081378) von Asciminib alleine oder in Kombination mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib nahm Patienten ≥ 18 Jahren mit Ph+ CML in chronischer Phase mit Rückfällen oder Resistenzen gegenüber ≥2 verschiedenen TKI oder mit inakzeptablen Nebenwirkungen der TKI auf. Patienten mit der T315I-Mutation wurden aufgenommen, wenn sie mindestens einen TKI erhalten hatten und keine andere Therapie verfügbar war. In den Expansionskohorten war insbesondere die Dosis für Patienten mit T315I-Mutation beträchtlich höher als für andere Patienten, basierend auf präklinischen Daten, die nahelegten, dass höhere Konzentrationen notwendig wären. Die genutzten Dosierungen waren im Bereich der in im Phase I-Teil für sicher befundenen Dosierungen. Die Studie läuft weiter, Ergebnisse aus der mit Monotherapie behandelten Kohorte wurden publiziert, und vorläufige Ergebnisse aus den Kombinationskohorten wurden ebenfalls publiziert.

141 Patienten mit CML in chronischer Phase und 9 Patienten mit CML in akzelerierter Phase wurden in die Monotherapie-Kohorte aufgenommen und mit Asciminib ein oder zweimal täglich mit Dosen zwischen 10mg und 200 mg behandelt. Eine maximal tolerierte Dosis wurde nicht identifiziert, die empfohlene Dosis zur Expansion wurde mit 40mg zweimal täglich für Patienten ohne und mit 200mg zweimal täglich für Patienten mit T315I-Mutation bestimmt. Die Wirksamkeit wurde entsprechend T315I-Status und CML-Phase analysiert, und die Sicherheitsergebnisse für die kombinierte Kohorte von 150 Patienten untersucht. Die 5 häufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue (29.3%), Kopfschmerzen (28%), erhöhte Lipasespiegel (26.7%), Gelenkschmerzen (24% und Übelkeit (24%).

Von den Patienten ohne T315I-Mutation erreichten 88% ohne CHR zu Behandlungsbeginn eine CHR, 55% der Patienten ohne MCyR zu Behandlungsbeginn erreichten MCyR, 41% der Patienten ohne CCyR zu Behandlungsbeginn erreichten CCyR, und 21% bzw. 24% der auswertbaren Patienten erreichten MMR nach 6 bzw. 12 Monaten, darin eingeschlossen 14% und 17% der gegenüber Ponatinib resistenten Patienten (Tabelle5). Obwohl das MMR-Ansprechen bei Patienten höher war, die nicht vorher mit Ponatinib behandelt wurden (57.1% nach 24 Wochen), hatten auch die bereits mit Ponatinib behandelten Patienten immer noch eine Rate von 28.6% MMR nach 24 Wochen.

In einer Unteranalyse der laufenden Phase I-Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit an einer Untergruppe von Patienten untersucht, die mit MCR-ABL1^IS ≤1% aufgenommen wurde – einer Untergruppe, die im Wesentlichen als Unverträglich gegenüber TKI betrachtet wurde. Die Asciminib-Monotherapie wurde gut vertragen, mit nur 6.2% der Patienten, die die Behandlung wegen Nebenwirkungen absetzen mussten.Zum Zeitpunkt des Datenschnitts betrug der Median der Behandlungsdauer 161 Wochen. Asciminib war auch in dieser Population wirksam, mit 75%, 42% bzw. 43% MMR, MR4 bzw. MR 4.5 zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 30. August 2019 – alles Patienten, die dieses Ansprechen zum Beginn der Behandlung nicht aufwiesen. Diese Ergebnisse stellten die Weichen für eine Studie zur Nutzung von Asciminib für Patienten, die mit TKI-Behandlung keine optimalen Ergebnisse erzielen und die Meilensteine der Therapien verfehlen.

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (>25% der Patienten) waren, unabhängig von der Kombination Fatigue (43.8%), erhöhte Lipase (39.6%), Kopfschmerzen (35.4%), erhöhte Amylase (29,2%), Gelenkschmerzen (29.2%) und Bauchschmerzen (27.1%). Die häufigsten Nebenwirkungen der Grade 3/4 (>5% der Patienten) waren unabhängig vom Studienmedikament erhöhte Lipase (27.1%) und Bauchschmerzen (12.5%).

Eine multizentrische randomisierte Phase III-Studie (ASCEMBL) untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib 40mg zweimal täglich im Vergleich mit Bosutinib 500mg/d an Patienten mit CML in chronischer Phase, und die mit ≥ 2 TKI behandelt wurden und beim letzten TKI entweder Versagen oder Unverträglichkeit zeigten (NCT03106779). Das Ziel dieser Studie ist der Vergleich der Wirksamkeit von Asciminib mit derjenigen von Bosutinib in der 3L+ Behandlung, mit der MMR-Rate nach 24 Wochen als primärem Endpunkt. Die primären Ergebnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit für ASCEMBL (25. Mai 2020, Datenschnitt) wurden publiziert. 233 Patienten mit CML in chronischer Phase wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert auf Asciminib 40mg zweimal täglich (n=157) oder auf Bosutinib 500mg einmal täglich (n=76), mit einer medianen Beobachtungsdauer von 14.9 Monaten von der Randomisierung bis zum Datenschnitt. Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, mit einer MMR-Rate von 25.5% mit Asciminib und 13.2 % mit Bosutinib nach 24 Wochen, und die Behandlungsdifferenz zwischen den beiden Armen der Studie war nach Anpassung des Stratifikationsfaktors (MCyR) 12.2% (95% CI, 2.19-22.3: 2-sided P=0.029). Eine gleichmässig und konsistent bessere Therapie wurde mit Asciminib über die meisten demographischen und prognostischen Hauptgruppen beobachtet, einschliesslich solcher Patienten, die mit ≥ 3 TKI vorbehandelt waren oder solchen, die ihre vorhergehende TKI-Behandlung wegen Behandlungsversagen abbrachen, und das unabhängig vom Status MCyR vor Behandlungsbeginn.

Asciminib hatte ein besseres Sicherheitsprofil als Bosutinib. Nebenwirkungen ≥ 3 Grades, unabhängig von den Studienmedikament traten bei 50.6% der Asciminibpatienten und 60.5% der Bosutinibpatienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen ≥ 3 Grades, die bei >10% der Patienten auftraten, waren Thrombozytopenie (17.3%) und Neutropenie (14.7%) mit Asciminib und Neutropenie (11.8%), Durchfall (10.5%) und erhöhte Alanintransferase (14.5%) mit Bosutinib. Zwei Todesfälle traten unter Behandlung mit Asciminib auf, jeweils wegen eines Schlaganfalls und einer arteriellen Embolie und ein Todesfall bei Bosutinib wegen eines septischen Schocks.

Neue Therapien, die nicht auf BCR-ABL1 bei CML zielen

Der Schlüssel bei der Entwicklung neuer Therapeutika umfasst auch das Ansprechen der von BCR-ABL1 unabhängigen Resistenz von CML-Stammzellen (LSC) und der Hemmung anderer molekularer Signalwege, die von BCR-ABL1 hochreguliert oder mit aktivem BCR-ABL1 Signalen durch die Kombination von TKI mit anderen Mitteln. Die CML-LSC werden von TKI nicht eliminiert, weil ihr Überleben unabhängig von der Kinaseaktivität von BCR-ABL1 sind. Man nimmt deshalb an, das sie eine wichtige Rolle bei Persistenz und Resistenz gegenüber Medikamenten spielen, und dass sie mit der Mikroumgebung des Knochenmarks interagieren, um den Wirkstoffen zu entgehen und Kontrollmechanismen beherbergen. Es wird angenommen, dass diese Zellen eine der Hauptursachen für Rückfälle, Nichtansprechen und Resistenz gegenüber der TKI-Behandlung sind, und für Rückfälle nach absetzen der Behandlung, weil die meisten TKI in Vitro nicht in der Lage sind, diese Zellen auszulöschen.Einige der hier besprochenen neuen Therapien waren unwirksam, und/oder die klinische Entwicklung dieser Therapien wurde unterbrochen; andere haben vorläufige Wirksamkeit bei Patienten mit CML gezeigt, einschliesslich von Kombinationen von TKI mit anderen Mitteln.

TKI in Kombination mit anderen Mitteln

Derzeit zugelassene TKI in Kombination mit verschiedenen Antikrebsmitteln (Interferon-α, Chemotherapeutika, Immunmodulatoren) könnten einen additiven oder synergistischen Effekt bringen. Deshalb untersuchen etliche laufende Studien die Wirksamkeit zugelassener TKI mit anderen Wirkstoffen. Interferon-α hemmt direkt die Proliferation von CML-Progenitorzellen; die pegylierte Form wird in Kombination mit Bosutinib untersucht.

Die Exprimierung des Immune Checkpoint Protein programmed cell death 1 Ligand 1 (PD-L1) wurde bei Patienten mit CML beobachtet, insbesondere bei Patienten, die gemäss Sokal-Score als Hochrisiko eingestuft wurden. Entsprechend ist auch die Exprimierung des programmed cell death 1 Protein (PD1), der tandem immune checkpoint receptor für PD-L1, ebenfalls höher in T-Zellen von Patienten mit CML. Diese Daten deuten an, dass der Signalweg PD-1/PD-L1 als Ziel eine wirksame Strategie zur Eliminierung von CML-Zellen sein könnte. Verschiedene klinische Studien, die eine Immun Checkpoint Inhibitor-Therapie in Kombination mit TKI untersuchen, laufen. In einer Phase Ib-Studie, die den PD-1 Inhibitor Nivolumab (1mg/kg oder 3 mg/kg alle zwei Wochen) in Kombination mit Dasatinib untersucht, erfuhr keiner der 31 aufgenommenen Patienten eine dosislimitierende Toxizität (NCT02011945, Studienergebnisse). Unter den Patienten mit CML in chronischer Phase und Dasatinib-Vorbehandlung erreichten 2 von 8 der 1mg/kg-Gruppe MMR nach 36 Monaten, und 5 von 11 in der 3mg/kg-Gruppe. In einer separaten Phase I/II-Studie werden verschiedene 2G-TKI in Kombination mit dem PD-L1-Inhibitpr Avelumab an Patienten mit CML in chronischer Phase untersucht.

Glitazone (Thiazoliidinedione) sind peroxisome proliferator-activated receptor γ-Agonisten, die in LCS überexprimierte Proteine herunter regeln. Ergebnisse einer Präklinischen Studien zeigten, dass der peroxisome proliferator-activated receptor Antagonist Pioglitazon CML-Zellen gegenüber Imatinib sensitivierte. In einer laufenden Phase I/II-Studie wird die Kombination von Pioglitazon mit Imatinib untersucht.

Eine Untergruppe der CML-Zellen (Ph+ Cd34+) zeigt eine aberrante Exprimierung von Dipeptylpetidase IV – eine Protease, die Interaktionen zwischen den LSC und der hämatopoetischen Nische dereguliert. Vildagliptin wird in einer Phase I/II-Studie in Kombination mit Nilotinib als Vorbehandlung für Patienten untersucht, die TFR versuchen wollen. Andere Mittel in klinischer Entwicklung oder mit präklinischer Aktivität bei CML wurden schon in verschiedensten klinischen Umfeldern in Betracht gezogen. In der Folge aufgelistet sind einige dieser Mittel, diese Liste soll weder umfassend noch vollständig sein, weil weitere Wirkstoffe in früher Entwicklungsphase ebenfalls erfolgversprechend sein könnten.

JAK/STAT-Inhibitoren

JAK-Aktivierung führt zu erhöhter STAT-Phosphorylierung, nuklear translocation und Transskriptionsaktivität; die Aktivierung dieses Signalwegs wir bei CML beobachtet. Präklinische Studien gaben gezeigt, dass der JAK2-Inhibitor Ruxolitinib eine Reduktion ruhender CML-LSC ergibt. In einer Phase I-Studie mit Ruxolitinib in Kombination mit Nilotinib für Patienten mit CML in chronischer Phase wurde nach Behandlung eine Reduktion von phosphoryliertem STAT3 beobachtet, und 10% der Patienten hatten nicht detektierbare BCR-ABL1-Transskripte. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Zugabe von Ruxolitinib zur etablierten Behandlung mit Bosutinib, Nilotinib oder Dasatinib wird in einer Phase II-Studie untersucht (NCT03654768).

Wnt/β-Catenin-Inhibitoren

Wnt/β-Catenin-Signalweginhibitoren könnten bei CML wirksam sein, weil β-Catenin - der zentrale Regulator des Wnt-Signalwegs – für die Entwicklung und Erhaltung der LSC erforderlich ist. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die Kombination des Wnt/β-Catenin-Inhibitors PRI-724 mit Nilotinib die Lebensfähigkeit von ruhenden Stammzellen in Vitro reduziert und das Überleben von Mäusen verlängerte, denen TKI-resistente CML-Zellen transplantiert wurden. Eine Phase I-Studien wurde abgeschlossen, aber keine weitere klinische Entwicklung vorangetrieben.

Liposom-inkorporierte Antisense-Oligodeoxynukleotide

BP001 ist ein Liposom-inkorporiertes Antisense-Oligodeoxynukleotide, dass die Exprimierung des Growth Factor-Receptor Bound Protein 2 (Grb2) stoppt – ein Signaltransduktor. Grb2 vermittelt die Aktivierung der onkogenen Tyrosinkinasen MAPK1 und MAPK3. Als Monotherapie induzierte BP001 Ansprechen bei einer Handvoll Patienten, die gegenüber multiplen Therapien resistent waren. BP001 zeigte Wirksamkeit und Sicherheit in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin in einer Phase I-Studie, die Patienten mit Ph+ CML in chronischer Phase, akzelerierter Phase oder in Blastenkrise sowie anderen bösartigen hämatologischen Erkrankungen aufnahm. BP001 wurde intravenös verabreicht, zweimal pro Woche während 28 Tagen mit einer Startdosis von 5mg/m² mit Dosiseskalationen von 10-90mg/m².Von 7 Patienten, die mit BP001 plus Cytarabin behandelt wurden, erreichte 2 eine komplette Remission, einer eine vollständige Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung, und zwei hatten stabile Erkrankung ohne dosislimitierende Toxizitäten. Die wichtigsten Nebenwirkungen der Grade 3/4 waren Herz-Lungenprobleme (64%) und Fieber (einschliesslich Neutropenie-Fieber) und Infektionen (44%).

TGF-β-FOXO-BCL-6

Der TGF-β-FOXO-BCL-6 Signalweg ist in die Erhaltung von LSC involviert; präklinische Daten zeigen, dass die Behandlung von Mäusen mit dem TGF-β-Inhibitor LY364947 reduzierte klonogene Aktivität in Vitro zeigt.

RAS-Inhibitoren

Die Addition einer Farnesyleinheit an RAS ist ein post-translationaler Schlüsselschritt in Richtung RAS-Aktivierung, die in der Folge ERK-Signale aktiviert, die bei der BCR-ABL1-Aktivierung beobachtet wird. Die Hemmung von Farnesyltransferase blockiert RAS und dessen Downstream-Signale. Drei Farnesyl-Transferase-Inhibitoren wurden bei CML untersucht, 2 in Phase I-Studien (Tipifarnib und Lonafarnib) und einer (BMS-214662) in präklinischen Untersuchungen. Mit Tipifarnib wurde hämatologisches Ansprechen bei 17 (68%) von 25 bewertbaren Patienten erreicht; 9 Patienten (36%) erreichten CCyR. Lonafarnib ergab 3 Patienten (33%)mit CML in chronischer Phase, die CHR erreichten. BMS-214662 induzierte Apoptose sowohl bei proliferierenden als auch bei ruhenden Stamm- und Progenitorzellen. Trotz dieser Befunde wurde die klinische Entwicklung dieser Klasse für CML unterbrochen.

Mechanistisches Ziel von Rapamycin-Inhibitoren

Ein konstitutiv aktives mechanistisches Ziel bei Rapamycin-Signalen wird bei CML beobachtet, führt zu exzessiver Zell-Proliferation und könnte zur Resistenz gegenüber Chemotherapien beitragen. Rapamycin (Sirolimus) und RAD001 (Everolimus) wurden in Phase I/II-Studien untersucht; die Studie mit Rapamycin (NCT00776373) wurde abgebrochen, und zwei Studien mit RAD001 wurden abgeschlossen, ohne dass weitere klinische Entwicklungen geführt werden.

Histon Deacetylase -Inhibitoren

Histon Deacetylase -Inhibitoren wurde bei CML untersucht; präklinische Studien hatten gefunden, dass Panobinostat in Kombination in der Lage war, CML-Progenitorzellen abzutöten, die gegenüber Imatinib alleine resistent waren, und die Tumorbildung in in Immundefekten Mäusen verhindern konnte. Andere Histon Deacetylase -Inhibitoren (Pacrinostat, Vorinostat) haben anti-leukämische Wirkungen gezeigt. Eine Phase II-Studie bewertete Panobinostat Monotherapie bei Patienten mit CML in chronischer Phase und Resistenz gegenüber ≥ 2 TKI. Ein Patient von 29 (3%) hatte eine CHR, kein Patient eine MCyR. Histon Deacetylase -Inhibitoren haben fragliche Wirkung in Monotherapie und könnten am ehesten mit TKI kombiniert werden.

Hypomethylierungsmittel

Hypomethylierungsmittel werden derzeit in Kombination mit TKI bei CML untersucht, weil über die Hypermethylierung von Schlüsselgenen – einschliesslich BCR und ABL - bei CML berichtet wurde. Eine Studie mit Decitabin in Kombination mit Dasatinib berichtete MHR bei 48%, MCyR bei 44% und MMR bei 33% der mit dieser Kombination behandelten Patienten mit CML in chronischer Phase. Eine weitere Studie bewertete Azacytidin in Kombination mit TKI bei CML-Patienten, die eine CCyR und minimale Resterkrankung zeigten. Nur 3 Patienten waren beteiligt, allerdings konnten alle eine nachhaltige MR^4.5 erreichen, nachdem Azacytidin zur Behandlung hinzugefügt wurde.

Aurora-Kinase Signalweg Inhibitoren

Die Kinasen der Aurora-Familie regeln die Zellteilung, und eine Dysregulierung ihrer Aktivität erzeugt chromosomale Abnormitäten, die wiederum für Zelltransformationen verantwortliche DNA-Veränderungen antreiben; Aurora-Kinase-Inhibitoren werden als potentielle Antikrebsmittel betrachtet. Eine Phase II-Studie untersuchte MK-0457 (Tozasertib) an Patienten mit CML in chronischer Phase und T315I-Mutation. Zwei von 15 Patienten (13.3%) mit CML in chronischer Phase erreichten eine MCyR. Allerdings war das Ansprechen minimal und wurde nur mit höheren, weniger verträglichen Dosen erreicht. Eine Phase I-Studie bewertete PHA-739358 (Danusertinib) Monotherapie an Patienten mit CML in akzelerierter Phase oder in Blastenkrise und Ph+ALL und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib und/oder einem 2GTKI. Vier von 29 (13.8%) Patienten, alle mit T315I, zeigten ein hämatologisches Ansprechen.

BCL-2 Inhibitoren

B-Cell Lymphoma Protein 2, BCL-2, ist ein Regulator der Apoptose und ein potentielles Ziel für die CML-Behandlung. Venetoclax, ein BCL-2 Inhibitor ist für die Nutzung bei CML präklinisch untersucht worden und hat erhöhte Apoptose gezeigt. In einer retrospektiven Studie an Patienten mit Ph+ALL und CML in Blastenkrise haben 50% der mit Venetoclax in Kombination mit einem TKI behandelten Patienten ein Ansprechen gezeigt.

Schlussfolgerung

Die Entwicklung der CML-Behandlung hat die Prognose der Patienten mit CML erheblich verbessert und eine Verschiebung vom Behandlungsziel des blossen Überlebens hin zur Verbesserung der Lebensqualität und TFR verschoben. Trotz dieser Fortschritte erfahren 30-50% der Patienten das Versagen der Erstlinienbehandlung mit Imatinib innerhalb der ersten 5 Jahre., und viele sogar, wenn sie in erster Linie mit 2GTKI behandelt werden und 62-72% nach 2 Jahren keine MMR erreichen können. Behandlungsleitlinien für Patienten, bei denen die 2L-Therapie versagt, fehlen; und nur wenige Daten haben einen klinischen Nutzen eines Wechsels auf einen alternativen 2GTKI in der 3L-Therapie gezeigt. Die Entwicklungen neuer Therapien konzentrieren sich hauptsächlich auf neue BCR-ABL1-TKI-Optionen, hauptsächlich ATP-kompetitive Mittel mit einigen attraktiven frühen Ergebnissen in klinischen Studien. Eine neue Klasse hat sich herauskristallisiert, repräsentiert von Asciminib, einem neuen STAMP-Inhibitor und ersten Wirkstoff dieser Klasse. Asciminib hat vielversprechende Ergebnisse in frühen Phasen gezeigt und könnte helfen, ungelöste Probleme in späteren Therapielinien zu lösen, wie Resistenzen und Unverträglichkeiten.

Andere Signalwege werden als potentielle Ziele der CML-Therapie untersucht, einschliesslich Immunsignalen, JAK/STAT und mTOR. Die Entwicklung wirksamer Therapien für Patienten, bei denen die 2L-TKI-Behandlung versagt, ist immer noch ein kritisches ungelöstes Problem bei CML.

Abkürzungen (zum Teil beim Übersetzen im Text ausgeschrieben)

1L: Erste Linie; 2G: Zweite Generation; 2GTKI: Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation; 2L: Zweite Linie; 3G: Dritte Generation; 3L: Dritte Linie; AE: Nebenwirkung; ALL: Akute Lymphatische Leukämie; allo-SCT: Allogene Stammzelltransplantation; AOE: Arterieller Verschluss; AP: Akzelerierte Phase; ATP: Adenosin Triphosphat; BID: Zweimal Täglich; BP: Blastenkrise; cCHR: Kumulativ bestätigtes vollständiges hämatologisches Ansprechen (Cumulative confirmed complete hematologic response); CCyR: Vollständiges Zytogenetisches Ansprechen (Complete cytogenetic response); CHR: Vollständiges hämatologisches Ansprechen; Chronisch-myeloische Leukämie (Chronic myeloid leukemia); CP: Chronische Phase; CyR: Zytogenetisches Ansprechen (Cytogenetic response); DLT: Dosislimitierende Toxizität (Dose-limiting toxicity); DMR: Tiefes molekulares Ansprechen (Deep molecular response); EFS: Vorfallfreies Überleben (Event-free survival); ELN: European LeukemiaNet; KM: Kaplan–Meier; LSC: Luekämie-Stammzelle (Leukemia stem cell); MCyR: Bedeutendes zytogenetisches Ansprechen (Major cytogenetic response); MMR: Gutes molekulares Ansprechen (Major molecular response); MR4: 4.0-Log Molekulares Ansprechen (BCRABL1IS ≤ 0.01%); MR4.5: 4.5-Log Molekulares Ansprechen (BCR-ABL1IS ≤ 0.0032%); MTD: Maximal verträgliche Dosis (Maximum tolerated dose); NCCN: National Comprehensive Cancer Network; OS: Gesamtüberleben (Overall survival); PCyR: Partielle zytogenetische Remission (Partial cytogenetic response); PD-1: Programmed cell death 1 protein; PD-L1: Programmed cell death 1 ligand 1; PFS: Progressionsfreies Überleben (Progression-free survival); Ph+: Philadelphia Chromosom positiv; QD: Einmal pro Tag; RDE: Recommended dose for expansion; RP2D: Recommended phase 2 dose; STAMP: Spezifisch die ABL-Myristoyl-Tasche angreifend (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket); TEAE: Durch die Behandlung verursachte Nebenwirkung (Treatmentemergent adverse event); TFR: Behandlungsfreie Remission (Treatment-free remission); TKI: Tyrosine Kinase Inhibitor.

Tabelle 1: Ansprechraten auf 1L- und 2L-TKI-Therapien^a

Tabelle 2: Ansprechen in 3L-Studien

Tabelle 3: Wirksamkeit und Sicherheit prospektiver Studien von TKI in 3L

Tabelle 4: Laufende klinische Studien mit BCR-ABL1-gezielten Therapien für CML in 3L+

Tabelle 5: Ergebnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit aus den Asciminib-Monotherapie-Kohorten der Phase I – Dosisfindungsstudie