Dieses zweite von der European School of Hematology (ESH) organisierte virtuelle Treffen, das sich eingehend mit dem klinischen Management von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) und myeloproliferativen Neoplasien (MPN) befasste, baut auf den Erfahrungen und wissenschaftlichen Fortschritten seit der sehr erfolgreichen Eröffnungsveranstaltung "How to Treat CML and MPN" in Dublin im März 2019 auf. Über vier Tage hinweg verfolgten ca. 1.700 Hämatologen aus 95 Ländern das fallbasierte Online-Format, um mit Experten relevante Fragen zur Diagnose, Prognose, Therapieauswahl, Wirksamkeitsbewertung und Management von Toxizitäten für ihre Patienten zu hinterfragen. Es war das erste ESH-Meeting für MPN, das seit dem Ausbruch der Covid-19-Pandemie stattfand, und es behandelte auch die spezifischen Auswirkungen dieser Erkrankung auf CML- und MPN-Patienten.

Nachfolgend soll ausschließlich über die Beiträge zur CML berichtet werden. Es sei zudem darauf hingewiesen, dass die Konferenz in englischer Sprache abgehalten und von Patientenvertretern, namentlich Cornelia Borowczak von Leukämie-Online, ohne hämato-onkologische Fachausbildung verfolgt und für den interessierten Leser übersetzt wurde.

CML-Management mit TKIs

Dieser Sitzung wurde von Prof. Francois-Xavier Mahon, Bordeaux, Frankreich, mit einer Übersicht über die für eine CML-Diagnose notwendigen Untersuchungen eröffnet. Zur Bestätigung einer CML-Diagnose müsse eine Knochenmarkspunktion (KMP), eine Karyotypisierung sowie eine Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) für den Nachweis von BCR-ABL durchgeführt werden. Die Milzgröße sollte erfasst und ein Differentialblutbild sollte angefertigt werden. Zur Beurteilung des Krankheitsstadiums werden im Knochenmark und im peripheren Blut die Anzahl der Blasten bestimmt. Im Knochenmark würde auch untersucht, ob das Philadelphia-Chromosom sowie weitere chromosomale Veränderungen erkennbar sind. Anhand dieser Parameter kann das persönliche Krankheitsrisiko einem Skore zugeordnet und unter Berücksichtigung aller individuellen Faktoren über die Erstlinientherapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) entschieden werden. Ob diese Therapie optimal verläuft, wird mit Hilfe der in den Therapieleitlinien des Europäischen Leukämienetzes (ELN) definierten Parameter in bestimmten Zeitintervallen beurteilt. Werden die Therapieziele nicht erreicht, sollte die Behandlung angepasst werden. Wenn bestimmte Kriterien erfüllt sind, kann nach einer in den Behandlungsleitlinien definierten Zeit das Medikament abgesetzt werden. Man nennt diese behandlungsfreie Zeit Treatment-Free Remission (TFR).

Erstlinien-TKIs (Guiseppe Saglio, Turin, Italien)

Imatinib war der erste TKI, der in der Therapie der CML eingeführt wurde. Durch dieses neuartige Medikament wurde die zuvor bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten tödlich verlaufenden Erkrankung zu einer, die nun ein ähnliches Gesamtüberleben wie eine Kontrollpopulation ohne Leukämie aufweist. Allerdings werde Imatinib von ca. 10–15 % der Patienten nicht vertragen. 20–25 % der Patienten, die mit Imatinib in der üblichen Dosierung von 400 mg behandelt werden, würden kein optimales Ansprechen nach den Therapieempfehlungen des ELN erreichen. Dies habe dazu geführt, dass die TKIs der zweiten Generation Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib für die Erstlinientherapie zugelassen wurden, nachdem sie zunächst nur für die Zweitlinientherapie nach Versagen oder Resistenz auf Imatinib zur Verfügung standen. Die klinischen Studien zum Vergleich von Imatinib mit den TKIs der zweiten Generation hätten gezeigt, dass Letztere in der Lage sind, ein schnelleres und tieferes molekulares Ansprechen im Vergleich zu 400 mg Imatinib herbeizuführen. Diese Vorteile werden jedoch von einem höheren Maß an unmittelbaren und langfristigen Toxizitäten begleitet. Auch zeige sich durch ihren Einsatz keine Verbesserung im Gesamtüberleben (OS) und dem progressionsfreien Überleben (PFS).

Neuere Studien, die höhere Dosierungen von Imatinib (800 mg pro Tag) mit der Standarddosis von 400 mg pro Tag mit dosisadaptiertem Imatinib oder Imatinib plus Interferon vergleichen, würden ein besseres zytogenetisches und molekulares Ansprechen zeigen – einschließlich des Erreiches der tiefen molekularen Remission wie MR4 und MR4,5, die für den Versuch einer therapiefreien Remission (TFR) erforderlich seien.

Der Einsatz von generischem Imatinib trage erheblich zur Reduktion der Behandlungskosten bei und würde bei Patienten auf der ganzen Welt eingesetzt.  

Die Wahl der Erstlinientherapie sollte sorgfältig auf das Profil des Patienten abgestimmt und in Absprache mit ihm nach einer ausführlichen Aufklärung getroffen werden.

Generisches Imatinib bei CML (Tomasz Sacha, Krakau, Polen)

Mit dem Ziel, die Wirksamkeit von generischem Imatinib 400 mg täglich zu beurteilen, wurden im polnischen generischen Imatinib-Register 726 CML-Patienten in chronischer Phase erfasst. Prof. Sacha zeigte die Ergebnisse nach einem Jahr prospektiver Beobachtung: Bei 99 Patienten wurde die Therapie mit generischem Imatinib begonnen, 627 wechselten von Glivec auf ein Generikum. Patienten, die die Behandlung mit generischem Imatinib begannen, erreichten nach 3 Monaten genauso häufig ein BCR-ABL ≤ 10% wie Patienten, die Glivec bekamen. Auch für das Erreichen einer MMR nach 12 Monaten zeigte sich kein Unterschied. Nur wenige Patienten, die von Imatinib auf ein Generikum wechselten, verloren ihr tiefes molekulares Ansprechen. Weniger als 5 % mussten vom Generikum auf ein TKI der zweiten Generation wechseln – die meisten wegen Intoleranz, wenige wegen Resistenzen.

Es stellt sich die Frage, ob Generika sicher sind. Weltweit gibt es 63 generische Imatinib-Präparate. Es gäbe verschiedene wissenschaftliche Veröffentlichungen, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Generika bestätigen. Jedoch würde auch über Fälle von Versagen und Intoleranz berichtet. Die Untersuchungen im polnischen Generika-Register hätten gezeigt, dass die Wirksamkeit von generischem Imatinib vergleichbar mit der des Originalpräparates ist. Unerwünschte Nebenwirkungen seien mild und moderat. In weniger als 10 % der Fälle musste die Behandlung mit dem Generikum wegen Intoleranz beendet werden. Hämatologische und nicht-hämatologische Nebenwirkungen traten zumeist in den ersten drei Monaten der Behandlung auf. Nach dem Wechsel von Glivec auf ein Generikum wurden kein erneutes Auftreten von hämatologischen Nebenwirkungen Grad 3/4 beobachtet. Patienten, die nicht-hämatologische Nebenwirkungen unter Glivec oder dem ersten Generikum erlitten, hatten ein höheres Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen während der weiteren Therapie.

Beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) 2020 wurde eine Studie aus Argentinien vorgestellt, die die Wirksamkeit des Originalpräparates Imatinib mit Arzneimittelkopien verglichen hat. In Argentinien ist Imatinib seit 2002 verfügbar und es werden 28 verschiedene Imatinib-Präparate gehandelt. Arzneimittelkopien sind nicht mit generischen Arzneimitteln vergleichbar, denn bei Arzneimittelkopien sind die Qualitätsstandards bei der Herstellung nicht bekannt und sie werden auch nicht von den Zulassungsbehörden wie FDA, EMA oder anderen pharmazeutischen Unternehmen überprüft. In der argentinischen Studie wurde gezeigt, dass das molekulare Ansprechen bei den mit einer Arzneimittelkopie behandelten Patienten deutlich schlechter war als bei denen, die das Originalpräparat bekamen. Das zeigte sich auch bei der Betrachtung von progressions- und ereignisfreiem Überleben.

Generika unterscheiden sich von Arzneimittelkopien, minderwertigen Präparaten und Arzneimittelfälschungen, denn sie sind qualitätsgeprüft und erfüllen definierte Herstellungskriterien. Arzneimittelkopien werden von Drittherstellern bereitgestellt, obwohl das Arzneimittel noch patentiert ist. Minderwertige Präparate sind "echte" Arzneimittel, die aufgrund von Unterschieden in Isoformen, Isomeren und Verunreinigungen nicht den Qualitätsanforderungen entsprechen, was zu einer fehlenden therapeutischen Gleichwertigkeit führen kann. Arzneimittelfälschungen sind bewusst und in betrügerischer Absicht falsch beschriftete Original- oder generische Präparate. Hierbei kann es sich auch um Präparate mit falschen, ungenügenden oder auch fehlenden aktiven Inhaltsstoffen in einer gefälschten Verpackung handeln. Der Handel mit Arzneimittelfälschungen ist ein lohnendes betrügerisches Geschäft, das weltweit beobachtet wird. Nur 16,6 % aller minderwertigen und gefälschten Arzneimittel sind tatsächlich wirksam. Aus diesem Grund hat das internationale CML Advocates Network eine Deklaration verfasst, die einen zuverlässigen Nachweis und die Gleichwertigkeit von Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit für Generika verlangt. Klinische Daten müssten gesammelt werden, um die vergleichbare Wirksamkeit der Generika sicher zu stellen. Es wird gefordert, dass bei optimalem Ansprechen und Toleranz kein Therapiewechsel ohne medizinische Notwendigkeit erfolgen darf und dass nicht häufiger als einmal jährlich zwischen verschiedenen Generika gewechselt wird. Im Fall des Verlusts des Ansprechens oder bei erhöhter Toxizität sollte zurück auf das ursprüngliche Präparat gewechselt werden können. Außerdem sollten häufigere Kontrollen erfolgen.

Um das individuelle Behandlungsrisiko mit Generika für die Patienten zu minimieren, gab Prof. Sacha folgende Empfehlungen:

• Kontrolle, ob das Produkt in Europa oder der USA registriert ist
• Beginn der Einnahme eines Generikums dokumentieren
• die Lebensqualität betreffende Veränderungen nachverfolgen und erfassen
• alle schwerwiegenden unerwünschte Nebenwirkungen und mangelnde Wirksamkeit an den Hausarzt / Facharzt melden
• Hausarzt über den Wechsel auf ein Generikum informieren, auch darüber, wie viele verschiedene Generika verschrieben wurden
• persönliche Erfahrungen mit anderen Patienten teilen

Rettende Behandlung und andere Lösungen (Gianantonio Rosti, Bologna, Italien)

Es gäbe verschiedene Faktoren, die eine gegen TKIs resistente CML beeinflussen können:

• Leitlinien und Therapieempfehlungen
• Mutationen
• Nationale Arzneimittelbehörden
• Begleiterkrankungen
• die persönliche Erfahrung des Arztes

In den 2020 veröffentlichten Therapieempfehlungen des Europäischen Leukämienetzes ELN gibt es keine Empfehlung für einen bestimmtem TKI, sollte die Behandlung trotz Ausschluss von Mutationen nicht ansprechen. Alle TKIs der zweiten Generation seien effektiv, jedoch gebe es keine Studien, die sie untereinander vergleichen. Eine sehr bedeutende Rolle fällt, so Prof. Gianantonio Rosti, dem behandelnden Arzt und seiner persönlichen Erfahrung mit der Erkrankung zu. Die Ausübung evidenzbasierter Medizin bedeute die Integration der individuellen klinischen Expertise mit den besten externen klinischen Erkenntnissen aus der klinischen Forschung. Gerade bei der Behandlung von Patienten, die nicht optimal auf die Therapie ansprechen, übernimmt der Arzt eine große Verantwortung. Eine Orientierung für die Therapie sowie einen Therapiewechsel geben die Therapieempfehlungen des ELN.

Doppelte Problematik (Peter E. Westerweel, Dordrecht, Niederlande)

In diesem Beitrag wurde die Anamnese eines 62-jährigen Patienten mit CML in der chronischen Phase beschrieben. Der Patient habe ein erhöhtes Risiko für eine TKI-Toxizität, aber auch für eine Krankheitsprogression. Seine Behandlung sei durch die TKI-bedingte Toxizität erschwert. Außerdem seien zuerst eine und später eine zweite Kinase-Domänen-Mutation aufgetreten. Wie ist die TKI-Therapie bei diesem Patienten durchzuführen? Oder sollte man ihn sofort als Kandidat für eine allogene Stammzelltransplantation sehen? Dieser Fall wurde interaktiv diskutiert und die verschiedenen Therapieschritte vorgestellt, nachdem online darüber abgestimmt werden konnte. Auch hier zeigte sich, dass komplexe Behandlungsfälle in die Hand eines erfahrenen CML-Experten gehören.

Bewertung des individuellen molekularen Ansprechens bei Patienten mit CML mit atypischen BCR-ABL1-Fusionstranskripten – Empfehlungen des EUTOS-Kooperationsnetzwerkes (Vivian Günther, Jena, Deutschland)

Etwa 1–2 % der Patienten mit CML weisen BCR-ABL1-Transkriptvarianten auf, die mit Standardmethoden der reversen Transkription in Echtzeit quantitativen Polymerase-Kettenreaktion (RT-qPCR) nicht nachweisbar sind. Die meisten seltenen Varianten entfallen auf sieben Fusionsvarianten (e1a2, e6a2, e8a2, e13a3, e14a3, e13a3/e14a3, e19a2). Im Rahmen der European Treatment and Outcome Study (EUTOS) für CML wurde versucht, robuste RT-qPCR-Methoden für diese Anomalien zu etablieren und zu validieren.

Um atypische BCR-ABL1-Transkripttypen zu identifizieren, wurden Multiplex-Endpunkt-RT-PCR-Experimente durchgeführt. Diese wurden anschließend sequenziert, um die zugrunde liegende BCR-ABL1-Fusion zu bestimmen. Die Überwachung der Resterkrankung während der Behandlung mit TKI wurde mittels RT-qPCR mit spezifischen Vorwärts- und/oder Rückwärts-Primern und Sonden unter Verwendung serieller Verdünnungen von individuellen BCR-ABL1- und GUSB-Plasmid-DNA-Kalibratoren durchgeführt. Die Ergebnisse wurden als Log-Reduktion des BCR-ABL1-/GUSB-Verhältnisses relativ zum patientenspezifischen Ausgangswert ausgedrückt und als individuelles molekulares Ansprechen (IMR) bewertet.

Insgesamt wurden 330 Blutproben (2–34 je Patient, im Median 8) von 33 CML-Patienten (19 männlich, medianes Alter 62 Jahre) analysiert. Die Patienten exprimierten sieben verschiedene atypische BCR-ABL1-Transkripte (e1a2, n=6; e6a2, n=1; e8a2, n=2; e13a3, n=4; e14a3, n=6; e13a3/e14a3, n=2; e19a2, n=12). Die meisten Patienten (61%) sprachen gut auf die Therapie mit TKIs an und erreichten eine IMR-Reduktion von mindestens einer Log-Stufe drei Monate nach der Diagnose. 18 Patienten (55 %) erreichten ein tiefes molekulares Ansprechen mit BCR-ABL1 unterhalb der Nachweisgrenze. 4 Patienten rezidivierten mit einem signifikanten Anstieg der BCR-ABL1-/GUSB-Verhältnisse während des Beobachtungszeitraums.

Die Schlussfolgerungen aus diesen Untersuchungen seien, dass eine bedeutende Minderheit von Patienten mit atypischen BCR-ABL1-Transkripten diagnostiziert wird. Ihre Charakterisierung sei jedoch wichtig für die richtige Beurteilung des Therapieansprechens, um falsch negative Ergebnisse der Resterkrankung zu vermeiden. Basierend auf den individuellen RT-qPCR-Strategien können die Ergebnisse nicht auf der Internationalen Skala (IS) ausgedrückt werden und somit seien die gemeinsamen molekularen Meilensteine und Richtlinien für das Absetzen der Behandlung schwierig anzuwenden. Es werde daher vorgeschlagen, in diesen Fällen die individuellen molekularen Ansprechwerte (IMR) als zeitabhängige logarithmische Reduktion der BCR-ABL1-Transkriptspiegel im Vergleich zur BCR-ABL1-Expression an der Baseline vor Therapiebeginn zu messen.

COVID-19 und CML (Delphine Rea, Paris, Frankreich)

Alter und bestimmte Grunderkrankungen wie Krebs und hämatologische Malignome sind mit einem erhöhten Risiko verbunden, an Covid-19 zu erkranken. Um den Einfluss von patienten-, krankheits- und therapiebezogenen Faktoren auf die Behandlungsergebnisse von Covid-19 zu entschlüsseln, sei das Sammeln von Erkenntnissen bei den unterschiedlichen Malignomen unerlässlich. Einige ABL-Kinase-Inhibitoren wie z.B. Imatinib, die zur Behandlung der CML eingesetzt werden, würden in vitro den Eintritt einiger Coronaviren in die Zellen, wie z.B. SARS-CoV und MERS-CoV, hemmen. Es bestünde ein dringender Bedarf, Covid-19 bei CML zu charakterisieren, um Präventions- und Behandlungsstrategien einschließlich Impfungen entwickeln zu können.

In eine multizentrische retrospektive Studie in Italien wurden 536 Patienten mit unterschiedlichen hämatologischen Erkrankungen eingeschlossen. Für diese Patienten zeigte sich ein höheres Risiko, einen schlechteren Verlauf einer Covid-19-Infektion zu erleiden, als für die Allgemeinbevölkerung. Unabhängige Prädiktoren für Sterblichkeit waren:

• höheres Alter
• Schweregrad der COVID-19-Infektion
• progressiver Krankheitsverlauf
• Art der hämatologischen Erkrankung:
  • Akute myeloische Leukämie
  • Non-Hodgkin-Lymphom
  • Multiples Myelom

Alle 16 in der Studie erfassten CML Patienten überlebten Covid-19.

Die International CML Foundation (iCMLf) führt seit März 2020 eine fortlaufende nicht-interventionelle retrospektive und prospektive Beobachtungsstudie durch, deren primäres Ziel die Analyse der Eigenschaften von Covid-19 bei CML-Patienten ist. Sekundäres Ziel sei die Bestimmung prädisponierender Merkmale für schwere Covid-19-Verläufe. Ein weiteres Ziel sei die Beantwortung der Frage, ob CML-Patienten Antikörperreaktionen gegen SARS-CoV2 bilden können. Bis September 2020 wurde weltweit über 226 Patientenfälle berichtet (33 % in Amerika, 43 % in Europa, 18 % in Asien, 4,5 % in Afrika, 0,5 % in Ozeanien). 25 Fälle konnten wegen fehlenden Angaben nicht abschließend analysiert werden. In der aktuellen Analyse wurden 201 Fälle berücksichtigt. Bei 93,5 % der Patienten verlief die Erkrankung symptomatisch. 60,7 % der Patienten waren männlich, der Altersdurchschnitt lag bei 53 Jahren (18 –89). Im Mittel hatten die Patienten seit 70 Monaten CML (0–336 Monate), 10 von ihnen waren neu diagnostiziert. Ihre Therapie zum Zeitpunkt der COVID-19-Infektion war:

• Hydroxyurea: 2 Patienten (1 %)
• Interferon: 1 Patient (0,5 %)
• TKI: 162 Patienten (81,5 %)
• Keine Therapie: 34 Patienten (17 %)
  • 14 Patienten in TFR
  • 10 neu diagnostizierte Patienten
  • 5 Patienten in Therapiepause wegen Nebenwirkungen
  • 2 Patienten in TFR nach allogener Stammzelltransplantation
  • 3 Patienten haben aus anderen Gründen keine Therapie erhalten

Von den mit TKIs behandelten Patienten nehmen 91 Imatinib (56,2 %), 29 Dasatinib, 11 Bosutinib, 24 Nilotinib (39,5 % TKI der zweiten Generation), 5 Ponatinib, 1 experimenteller TKI HQP1351 (0,6 %), 1 unbekannter TKI (0,6 %).

Der Schweregrad der Covid-19-Infektion der symptomatischen Fälle wurde wie folgt dokumentiert:

• 109 Fälle (58 %) mit mildem Verlauf (symptomatisch, jedoch ohne Lungenentzündung oder Hypoxie)
• 37 Fälle (19,7 %) mit moderatem Verlauf (Lungenentzündung ohne Hypoxie)
• 39 Fälle (20,7 %) mit schwerem oder kritischem Verlauf (Lungenentzündung und Hypoxie/Atembeschwerden, akutes lebendbedrohliches Organversagen)

Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war die Infektion bei 18 Patienten (9,6 %) immer noch aktiv, 151 Patienten (80,3 %) waren genesen und 19 Patienten (10,1 %) verstarben.

Folgende Risikofaktoren konnten ermittelt werden:

• Alter:
  • < 65 Jahre: 16 von 120 Patienten (13 %) hatten einen schweren oder kritischen Krankheitsverlauf, 10 von 120 Patienten (8 %) verstarben
  • ≥ 65 Jahre: 16 von 47 Patienten (34 %) hatten einen schweren oder kritischen Krankheitsverlauf, 5 von 47 Patienten (17 %) verstarben
• Geschlecht:
  • Männlich: 22 von 94 Patienten (23,4 %) hatten einen schweren oder kritischen Krankheitsverlauf, 12 von 94 Patienten (12,7 %) verstarben
  • Weiblich: 10 von 73 Patientinnen (13,7 %) hatten einen schweren oder kritischen Krankheitsverlauf, 6 von 73 Patientinnen (8,2 %) verstarben
• Aktive Raucher:
  • Ja: 0 von 10 Patienten (0 %) hatte einen schweren oder kritischen Krankheitsverlauf, 0 von 10 (0 %) verstarb
  • Nein: 30 von 151 Patienten (19,8 %) hatten einen schweren oder kritischen Krankheitsverlauf, 17 von 151 Patienten (11,2 %) verstarben
• Begleiterkrankungen einschließlich Diabetes, COPD, Hypertonie, Herz- und Koronarerkrankungen, Immundefekte, chronische Nierenerkrankungen:
  • Ja: 21 von 89 Patienten (23,6 %) hatten einen schweren oder kritischen Krankheitsverlauf, 10 von 89 Patienten (11,2 %) verstarben
  • Nein: 10 von 74 Patienten (13,5 %) hatten einen schweren oder kritischen Krankheitsverlauf, 7 von 74 Patienten (9,4 %) verstarben
• CML Therapie:
  • TKI: 26 von 134 Patienten (19,4 %) hatten einen schweren oder kritischen Krankheitsverlauf, 14 von 134 Patienten (10,4 %) verstarben
  • Ohne TKI: 6 von 33 Patienten (18 %) hatten einen schweren oder kritischen Krankheitsverlauf, 4 von 33 Patienten (12,1 %) verstarben
• TKI:
  • Imatinib: 19 von 75 Patienten (25,3 %) hatten einen schweren oder kritischen Krankheitsverlauf, 10 von 75 Patienten (13,3 %) verstarben
  • Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib: 6 von 54 Patienten (11,1 %) hatten einen schweren oder kritischen Krankheitsverlauf, 4 von 54 Patienten (7,4 %) verstarben
  • Ponatinib: 1 von 3 Patienten (33,3 %) hatte einen schweren oder kritischen Krankheitsverlauf, 0 von 3 Patienten (0 %) verstarben

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die symptomatische Covid-19-Erkrankung bei ca. 80 % der CML-Patienten leicht bis mittelschwer verläuft. Die Hälfte der CML-Patienten mit einem schweren/kritischen Krankheitsverlauf verstarb. Der Hauptfaktor, der mit dem Schweregrad der Covid-19-Erkrankung assoziiert ist, sei das höhere Alter und nicht die CML. Eine TKI-Behandlung und der TKI als solcher scheinen nicht mit dem Schweregrad einer Covid-19-Infektion oder dem Tod assoziiert zu sein. Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass CML möglicherweise keine besondere Anfälligkeit für eine Infektion mit Covid-19 darstellt, obwohl es einige wenige Ausnahmen gäbe.

Schwangerschaft und TKI (Elisabetta Abruzzese, Rom, Italien)

Seit der Einführung von TKIs vor 20 Jahren hat sich die Situation der CML-Patienten sehr schnell positiv verändert. Früher mussten sie die Tatsache akzeptieren, an einer unweigerlich tödlichen endenden Krankheit zu leiden, für die eine interferonbasierte Therapie und eine allogene Stammzelltransplantation der einzige kurative Ansatz war. Heute ist CML eine Erkrankung, mit der die Lebenserwartung der der altersgleichen Normalbevölkerung entspricht. Seit CML mit zielgerichteten Medikamenten behandelt wird, kann eine normale Hämatopoese (Blutbildung) wiederhergestellt werden. Jedoch muss die Therapie lebenslang und ununterbrochen fortgeführt werden. Seit zielgerichtete Medikamente zur Verfügung stehen, die jeweils ein tiefes molekulares Ansprechen induzieren können, kann das einer signifikanten Minderheit ein Absetzen der Behandlung ermöglichen. Für diese Patienten, sowohl bei Männern als auch bei Frauen, sind Empfängnis und Schwangerschaft vertretbar. Sie können geplant und erfolgreich durchgeführt werden.

Mit dem weltweiten Zugang zu TKIs ist ein beträchtlicher Anteil der Patienten mit CML im gebärfähigen Alter und viele von ihnen haben einen Kinderwunsch. Ärzte werden deshalb zu diesem Thema häufig um Rat gefragt. In den Industrieländern liegt das mediane Alter der Patienten bei der Diagnose bei etwa 60 Jahren. In Entwicklungsländern mit dem größten Bevölkerungswachstum sind die Patienten 10–15 Jahre jünger.

Bezüglich Fertilität, Empfängnis und Geburt für Kinder von Männern wurde festgestellt, dass es keinen signifikanten Effekt durch die Einnahme von TKIs gäbe, auch wenn für neuere TKIs (Ponatinib) nur sehr wenige Daten verfügbar sind. Weibliche Patienten jedoch sollten während der Schwangerschaft nicht mit TKIs behandelt werden. TKIs sind teratogen und embryotoxisch. Wenn sie während der Schwangerschaft verabreicht werden, führen sie zu Knochen-, Gefäß- und Organschäden beim ungeborenen Kind.

Dies wurde bei schwangeren Frauen bestätigt, die mit TKIs, vor allem mit Imatinib, behandelt wurden und während des ersten Trimesters oder Trimenon oder darüber hinaus exponiert waren (in ca. 20 % der Fälle wurden die im Tiermodell beschriebenen Defekte beim Fötus beobachtet).

Das Management der Fertilität beginnt bereits bei der CML-Diagnose: Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten über das Risiko einer ungeplanten Schwangerschaft im Hinblick auf fetale Probleme und/oder das Risiko einer unkontrollierten Erkrankung im Falle eines notwendigen Therapieabbruchs aufgeklärt werden. Aber auch die Möglichkeit einer kontrollierten Schwangerschaft, möglicherweise zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung – insbesondere bei optimalem Ansprechen und lange beobachteter tiefer Remission – sollte bereits bei der Diagnose angesprochen werden.

Kürzlich wurden Empfehlungen zum besten Vorgehen bei der Behandlung von Schwangerschaften veröffentlicht. Es können verschiedene Situationen auftreten, die im Folgenden speziell diskutiert wurden:

• CML, die während der Schwangerschaft diagnostiziert wird
• ungewollt entdeckte Schwangerschaft während der TKI-Behandlung bei CML
• geplante Schwangerschaft nach Etablierung eines optimalen CML-Ansprechens

In den ersten beiden Fällen sollte unter Berücksichtigung von zwei Faktoren individuell vorgegangen werden:

• die Patientin (ihre Bereitschaft zur Fortsetzung der Schwangerschaft, die Zahl vorangegangener Schwangerschaften und die TKI-Exposition im Verhältnis zur Schwangerschaftswoche)
• die CML (chronische Phase versus fortgeschrittenes Stadium, verwendeter TKI und insbesondere der Remissionsstatus)

Die leukämische Belastung spielt eine wichtige Rolle für die Entscheidung, welche Behandlung während der Schwangerschaft durchgeführt werden kann, sowohl zu Beginn als auch im Verlauf. Es sollte kein TKI während der Schwangerschaft eingesetzt werden. Unter Vorbehalt wird aber darauf hingewiesen, dass Imatinib und Nilotinib die Plazenta nicht zu passieren scheinen. Es könnte deshalb in Erwägung gezogen werden, Imatinib oder Nilotinib nach der 16. Schwangerschaftswoche zu geben, wenn die Plazenta ausgereift und die Organe des Kindes bereits ausgebildet sind. Dasatinib sollte zu keinem Zeitpunkt einer Schwangerschaft gegeben werden. Interferon kommt bei CML und anderen hämatologischen und nicht-hämatologischen Erkrankungen zur Verwendung. Auch wenn Vorsicht während des ersten Trimesters geboten sei, könne es während einer Schwangerschaft eingesetzt werden.

Bei einer Patientin, die ein stabiles tiefes molekulares Ansprechen erreicht hat, könne die Behandlung während der Schwangerschaft gestoppt oder unterbrochen werden. Publizierte Daten bestätigen die Möglichkeit eines erfolgreichen Absetzens der Therapie (TFR) bei 40–50 % der Patienten. Die verbleibenden 50–60 % verlieren das tiefe molekulare Ansprechen innerhalb der ersten 3–6 Monate. Bei Frauen, die für ein Behandlungsabbruch in Frage kommen, sollten eine sehr frühe Unterbrechung der TKI-Behandlung bei Entdeckung einer Schwangerschaft erfolgen, um die kritische Phase der Organbildung zu durchlaufen, bevor eine mögliche Proliferation der Krankheit einen erneuten TKI-Start erfordert. Nicht rezidivierende Patientinnen können die gesamte Schwangerschaft TKI-frei bleiben und können auch nach der Entbindung stillen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei weiblichen CML-Patientinnen Fertilitätsfragen a priori besprochen werden müssen; eine Empfängnis sollte geplant, die TKI-Therapie während der Schwangerschaft abgesetzt werden. Die individuellen Risiken und ein personalisiertes klinisches Management sollten berücksichtigt werden, wenn eine ungeplante Schwangerschaft eintritt.

Russische Empfehlungen zum Management einer Schwangerschaft bei CML (Ekaterina Chelysheva, Moskau, Russland)

Die Planung einer Schwangerschaft bei Patientinnen mit CML führt zu dem ethischen und medizinischen Dilemma der Abwägung zwischen mütterlichem und fötalem Wohlbefinden. Es bestehe die Notwendigkeit, TKIs in der Schwangerschaft abzusetzen, um mögliche teratogene Effekte zu vermeiden. Somit würde die Schwangerschaft zu einer behandlungsfreien Zeit mit dem Risiko eines Krankheitsrückfalls. Es sei wichtig zu verstehen, welcher Grad des Ansprechens für einen sicheren Schwangerschaftsverlauf akzeptabel ist. Für das Management müssen ausgewogene Entscheidungen unter Berücksichtigung der leukämischen Belastung und dem Stadium der Schwangerschaft getroffen werden.

In der russischen CML-Schwangerschaftsdatenbank wurden mehr als 200 Fälle erfasst. Etwa 70 % dieser Schwangerschaften endete mit einer Entbindung und es wurde keine erhöhte Rate an kongenitalen Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung beobachtet.

Die vorläufigen Empfehlungen für die CML-Behandlung während der Schwangerschaft wurden 2012 in Russland veröffentlich, 2018 wurde das Protokoll aktualisiert. Es wird empfohlen, keine TKI-Behandlung bis zur Bildung der Plazentaschranke (vor der 15. Schwangerschaftswoche) durchzuführen. Danach sei ein vorsichtiger Einsatz ausgewählter TKIs mit begrenztem Plazentatransfer möglich, um die Leukämie bei Patientinnen mit hoher Leukämielast zu behandeln. Interferon (IFN) könne in jedem Stadium der Schwangerschaft als alternative Behandlung eingesetzt werden. Dasatinib darf in keinem Stadium der Schwangerschaft angewandt werden.

Ein anhaltendes tiefes molekulares Ansprechen (DMR) sei eine optimale Voraussetzung für eine kontrollierte Behandlungsunterbrechung während der Schwangerschaft. Allerdings könnten nach den russischen Daten sowohl eine MMR (BCR-ABL ≤ 0,1%), aber auch sogar eine MR2 (BCR-ABL1 < 1%) akzeptabel sein. Bei Patientinnen, die keine MR2 erreicht haben, sei die Fortführung der Schwangerschaft gefährlich. Patientinnen jedoch, die während der Schwangerschaft diagnostiziert werden, hätten eine gute Chance auf ein optimales Ansprechen einer TKI-Behandlung.

Der vorgeschlagene Algorithmus für das CML-Management während der Schwangerschaft ermöglicht es, den Kinderwunsch bei Patientinnen mit unterschiedlicher Tumorlast und die Abwägung der Risiken der Verschreibung und des Absetzens von TKIs zu berücksichtigen.

Sollte die allogene Stammzelltransplantation als Drittlinienoption bei CML in chronischer Phase betrachtet werden? PROs & CONs – eine Expertendiskussion (Jane Apperley, London, Vereinigtes Königreich, Delphine Rea, Paris, Frankreich)

Ja – Die allogene Stammzelltransplantation sollte als eine Option für die Drittlinientherapie berücksichtigt werden (Jane Apperley, London, Vereinigtes Königreich)

Die Mehrzahl der Patienten mit neu diagnostizierter CML spricht auf die Behandlung mit einem oder mehreren TKIs an und hat eine Lebenserwartung, die annähernd der der gesunden Bevölkerung entspricht. Leider gibt es eine kleine Gruppe von Patienten, die eine primäre Resistenz gegen TKIs haben oder die irgendwann in ihrem Krankheitsverlauf eine Resistenz erwerben oder die gegenüber allen derzeit verfügbaren Medikamenten intolerant sind. Für diese kleine, aber wichtige Gruppe ist die allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) eine wirksame Alternative. Das Problem für viele Patienten und ihre Ärzte sei der richtige Zeitpunkt der allo-SCT. Man kann sagen, dass die allo-SCT in den letzten 20 Jahren von einer Erstlinienbehandlung zu einer Viert-, Fünft- oder sogar Sechstlinien-Therapiestrategie wurde. Dies stelle ein nicht unerhebliches Risiko für den Patienten dar, denn die Verzögerung der Transplantation durch den Zeitaufwand für den Wechsel von einem unwirksamen Medikament zu einem anderen erhöhe die Wahrscheinlichkeit, dass die Krankheit fortschreitet und dass es zu diesem Zeitpunkt dann keine heilbare Option mehr gibt. Es sei an der Zeit, die Gruppen von Patienten zu betrachten, bei denen es sinnvoll wäre, die allo-SCT zu einem früheren Zeitpunkt in ihrem Krankheitsverlauf einzusetzen. Es sei unwahrscheinlich, dass die Transplantation jemals wieder eine Option der ersten oder zweiten Wahl sein wird, aber es gäbe zunehmend Hinweise darauf, dass für einige Patienten die allo-SCT in der Drittlinie die richtige Wahl sei.

Die erste Gruppe von Patienten sei diejenige, die gegen ihren ersten TKI wegen der Entwicklung einer T315I-Mutation resistent ist. Das einzige verfügbare, zugelassene und geeignete Medikament sei Ponatinib. Die Daten aus der Phase-II-Studie mit Ponatinib hätten gezeigt, dass die Rate des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) bei Patienten mit einer T315I-Mutation 70 % erreicht, was sehr ermutigend sei. Aber man solle nicht vergessen, dass zwei Drittel der Patienten Ponatinib nach 5 Jahren wieder abgesetzt hatten, hauptsächlich wegen mangelnder Wirksamkeit oder unerwünschten Ereignissen. Die Schlussfolgerung müsse sein, dass die Mehrheit der Patienten, die Ponatinib erhalten, die Behandlung nicht langfristig fortsetzen kann, und für diese Patienten die allo-SCT die einzige Therapie ist, die ihnen die Chance auf ein langfristiges Überleben bietet.

Auch der neue allosterische ABL1-Inhibitor Asciminib, der sich derzeit in der klinischen Prüfung befindet, zeige Wirksamkeit gegen die T315I-Mutation. Vorläufige Daten in dieser Patientengruppe wurden auf der Tagung der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2020 vorgestellt. Sie deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit ähnlich der von Ponatinib bei Ponatinib-naiven Patienten sei – möglicherweise bei besserer Verträglichkeit. Bei der Analyse der Patienten nach vorheriger Ponatinib-Exposition hätte sich gezeigt, dass Asciminib bei Patienten, die Ponatinib nicht langfristig einnehmen konnten, weniger wirksam war als bei Patienten, die nie Ponatinib erhalten hatten. Selbst wenn Asciminib in dieser Patientengruppe zur Zweitlinientherapie wird, bleibt die allo-SCT die beste Drittlinienoption.

Die zweite Gruppe von Patienten, für die eine allo-SCT in Betracht gezogen werden sollte, sind alle, die gegen einen TKI der zweiten Generation (2GTKI; Bosutinib, Dasatinib und Nilotinib) resistent sind – unabhängig davon, ob sie in der Erst- oder Zweitlinie verabreicht wurden. In der Vergangenheit erhielten die meisten Patienten Imatinib in der Erstlinie und wechselten bei Resistenz oder Unverträglichkeit zu einem 2GTKI. Dieser Wechsel zu einem alternativen 2GTKI könnte für Personen mit Unverträglichkeiten durchaus angebracht sein. Auch für Patienten mit einer Kinase-Domänen-Mutation, die mit einem anderen 2GTKI überwunden werden könnte, sei dieser Wechsel eine Option.

Weniger klar sei, ob dies auch für Patienten mit Resistenz ohne sensitive Mutationen ratsam ist. Daten aus Studien, in denen ein zweiter 2GTKI nach Versagen des ersten 2GTKI eingesetzt wurde, seien spärlich. In der Regel sind sie auf eine kleine Anzahl von Patienten beschränkt und oft fehlt die Unterscheidung, ob es sich in diesen Studien um Patienten mit Intoleranz oder Resistenz handelt. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass das Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR), unabhängig von der Dauerhaftigkeit der Einnahme oder der Langzeitverträglichkeit, bei etwa 20 % liegt. Zunehmend würden Patienten mit Resistenz gegen einen 2GTKI direkt auf Ponatinib umgestellt. Die Wahrscheinlichkeit einer CCyR würde in der Größenordnung von 50 % liegen. Die oben erwähnten Vorbehalte bezüglich der langfristigen Wirksamkeit und Verträglichkeit würden jedoch weiter bestehen bleiben. Auf dem ASH 2020 wurden Daten aus der ASCEMBL-Studie vorgestellt, in die Patienten eingeschlossen wurden, die mit zwei oder mehr TKIs wegen einer beliebigen Kombination von Resistenz und Unverträglichkeit vorbehandelt waren und die in zwei Studienarmen auf Asciminib oder Bosutinib randomisiert wurden. Der Endpunkt der Studie, das tiefe molekularen Ansprechen nach 24 Wochen, wurde bei 25 % der mit Asciminib behandelten Patienten gegenüber 12 % der mit Bosutinib behandelten erreicht. Auch die CCyR-Raten nach 24 Wochen waren in der Asciminib-Kohorte fast doppelt so hoch mit 41 % gegenüber 24 % unter Bosutinib. Obwohl es keinen direkten Vergleich mit Ponatinib gibt, scheint es, dass die Wirksamkeit von Asciminib in dieser Situation ähnlich wie die von Ponatinib ist und dass sowohl Ponatinib als auch Asciminib nach Versagen eines 2GTKI wirksamer sind als ein alternativer 2GTKI. Es sei daher eine logische Schlussfolgerung, dass, wenn der 2GTKI als Erstlinientherapie eingesetzt wird, ein TKI der dritten Generation (3GTKI) die bevorzugte Zweitlinien-Option für resistente Patienten ist.  Die allo-SCT sei die Drittlinien-Option für Patienten, bei denen der 3GTKI wegen Resistenz oder Unverträglichkeit versagt hat.

Der Einsatz der allo-SCT sei aus naheliegenden Gründen problematischer als die einfache Verabreichung eines oralen Medikaments. Patienten seien dann für eine Transplantation geeignet, wenn sie bei Verfügbarkeit eines Spenders körperlich fit genug seien, was oft, aber nicht immer, auch mit dem Alter assoziiert sei. Mit der verbesserten haploidentischen Transplantation und der Möglichkeit, Patienten mit einem erhöhten Rezidivrisiko mit Spender-Lymphozyten-Infusionen zu behandeln, wird die allo-SCT zu einer realistischen Option für die Mehrheit der Patienten, bei denen die TKIs versagen. Eine allo-SCT sollte auch bei jüngeren Patienten in Erwägung gezogen werden, die zwar adäquat, aber nicht optimal auf einen 3GTKI ansprechen. Das seien z.B. diejenigen, die CCyR oder MMR zwar erreicht haben, bei denen aber kein kontinuierlicher Rückgang der BCR-ABL1-Transkripte erfolgt und denen aus diesem Grund eine jahrzehntelange Behandlung mit einem Medikament mit problematischem Nebenwirkungsprofil bevorsteht.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es einige Patienten und einige Situationen gibt, in denen die allo-SCT die empfohlene Behandlungsoption der dritten Linie sei. Das Versäumnis, diese Gruppe zu erkennen, setzt diese Patienten dem Risiko von Krankheitsprogression und Tod aus. Es wird empfohlen, dass die Suche nach einem geeigneten Spender zum Zeitpunkt der Identifizierung einer Resistenz gegen einen 2GTKI oder dem Auftreten einer T315I-Mutation erfolgen sollte.

Nein – Die allogene Stammzelltransplantation sollte nicht als Drittlinientherapie in Erwägung gezogen werden (Delphine Rea, Paris, Frankreich)

CML-Patienten, die eine Drittlinienbehandlung benötigen, seien heterogen in Bezug auf die Art der vorherigen TKIs. Dies betreffe die TKI-Exposition, die Gründe für den Behandlungswechsel sowie das Vorhandensein oder Fehlen von BCR-ABL1-Kinase-Domäne-Mutationen. Ihr Management stelle eine Herausforderung dar und es gebe keine einheitliche beste Strategie. Eine allo-SCT könne jedoch bei einigen Patienten in Betracht gezogen werden. Für andere Patienten könne der sequenzielle Einsatz von TKIs die Chance auf ein akzeptables Ansprechen und ein günstiges Langzeitergebnis bieten.

Neue Substanzen befänden sich in der Entwicklung und Patienten sollten zur Teilnahme an diesen Studien ermutigt werden – insbesondere dann, wenn eine allo-SCT nicht möglich sei.

Neue Therapieoptionen in CML (Massimo Breccia, Rom, Italien)

Die hintereinander folgende Anwendung von verschiedenen TKIs sei mit der Wahrscheinlichkeit eines geringeren Therapieansprechens und einem schlechteren Gesamtüberleben verbunden. 30–50 % der Patienten würden die Imatinib-Behandlung nach 5 Jahren abbrechen. Während der Zweitlinien-Behandlung sei die Zahl der Resistenzen sogar noch höher (etwa 50 % der Patienten erreichen kein CCyR). Verfügbare TKIs haben Nebenwirkungen, die zu langfristigen Gesundheitsproblemen führen können; etwa 20 % der Patienten würden die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrechen. Die sequentielle TKI-Anwendung würde das Auftreten neuer Mutationen einschließen. Die Häufigkeit der T315I-Mutation wurde mit 3–15 % angegeben. Derzeit sei dann die einzige verfügbare Option Ponatinib oder die allogene Stammzelltransplantation.

Eine chinesische Forschergruppe präsentierte auf dem ASH 2020 die ersten klinischen Daten für ein neues Medikament mit dem Namen Olverembatinib, welches in zwei Phase-II-Studien erprobt wird. In die erste Studie wurden 41 CML-Patienten in der chronischen Phase mit der T315I Mutation, in die zweite Studie 23 Patienten in akzelerierter Phase mit T315I Mutation eingeschlossen. In beiden Studien lag das progressionsfreie Überleben nach 6 Monaten Therapie bei 96,7 bzw. 95,5 %. Unerwünschte Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie bei 65,9 bzw. 73,9 % und Pigmentierungen der Haut bei 53,7 bzw. 69,6 % der Patienten.

Ein weiteres auf dem ASH 2020 vorgestelltes Medikament ist Vodobatinib, das in einer klinischen Studie nach Versagen von drei vorherigen TKIs untersucht wird. In diese Studie wurden 31 Patienten eingeschlossen, von denen 16 mit Ponatinib vorbehandelt waren, 15 Patienten waren Ponatinib-naiv. Nach einer medianen Behandlungsdauer von 17,3 bzw. 14,8 Monaten erreichten 50 bzw. 67 % CCyR. In der Gruppe der mit Ponatinib vorbehandelten Patienten verlief die Erkrankung bei 12 % progressiv, in der Ponatinib-naiven Gruppe bei 26 %. Eine tiefe molekulare Remission erreichten 12 bzw. 7 % der Patienten. Als unerwünschte Nebenwirkungen wurden Übelkeit, Durchfall, Thrombozytopenie, Hautausschläge, erhöhte Lipase-Werte, Myalgien, Rückenschmerzen und kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet.

Ein TKI der vierten Generation ist PF114, welcher in einer Phase-I-Studie an 51 CML-Patienten untersucht wurde, die resistent auf vorherige TKIs waren (27 der Patienten waren mit mehr als 3 TKIs vorbehandelt, davon 5 auch mit Ponatinib). Die Daten wurden bereits beim ASH 2019 vorgestellt. Nur 16 der Patienten konnten die Therapie fortführen. Nebenwirkungen waren Psoriasis-ähnliche Probleme der Haut, Thrombozytopenie und Lebertoxizitäten.

Das vielversprechendste neue Medikament sei Asciminib, welches in der Phase-I-Studie den primären Endpunkt erreichte. Nebenwirkungen seien gut zu managen. Das Design dieser Studie ist sehr komplex.

Die Wirksamkeit von Asciminib in seiner Anwendung als Monotherapie nach 12 Monaten wurde zuerst bei Patienten mit und ohne T315I-Mutation untersucht:

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Fatigue, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Hautausschlag und Erbrechen. Nebenwirkungen 3./4. Grades waren Lipase-Erhöhung, Thrombozytopenie, Bluthochdruck und Anämie.

Nach der erfolgreichen Anwendung von Kombinationstherapien im Tiermodell wurde die Wirksamkeit von Asciminib in verschiedenen Dosen in Kombination mit Nilotinib, Dasatinib und Imatinib untersucht. Asciminib in einer Dosis von 20 oder 40 mg zweimal täglich wurde bei 17 Patienten mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich kombiniert. Nach 48 Wochen erreichten 63 % der Patienten CCyR, 31 % MR3 und 19 % MR4,5. Keiner der Patienten erlitt eine Krankheitsprogression in die Blastenkrise. Eine weitere Kombination in dieser Studie ist die Gabe von Asciminib 80 mg einmal täglich oder 40 mg zweimal täglich bei 17 Patienten mit Dasatinib 100 mg einmal täglich. Nach 48 Wochen erreichten 36 % der Patienten MR3, 6 % MR4,5. Die dritte Kombination ist die Anwendung von Asciminib 40, 60 oder 80 mg einmal täglich oder 40 mg zweimal täglich mit Imatinib 400 mg einmal täglich bei 25 Patienten. 42 % erreichten MR3 nach 48 Wochen, 15 % MR4,5. Ein Patient erlitt eine Progression.

Beim letzten ASH Meeting wurden die Ergebnisse für die erweiterte Kohorte (Patienten mit einer T315I-Mutation) präsentiert, die Asciminib in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich erhielt. In diese Gruppe wurden 52 Patienten (davon 39 männlich) mit einem medianen Alter von 54 Jahren (26–86) eingeschlossen. 48 Patienten waren in der chronischen, 4 in der akzelerierten Phase. 9 Patienten waren mit einem, 16 mit 2, 18 mit 3 und 9 mit 4 oder mehr TKIs vorbehandelt (35 Dasatinib, 31 Ponatinib, 30 Nilotinib, 29 Imatinib, 4 Bosutinib und 4 Radotinib). Bei 28 Patienten war Ponatinib der letzte TKI vor dem Wechsel auf Asciminib. Bei diesen Patienten wurde die Behandlung mit Ponatinib bei 10 Patienten wegen Intoleranz, bei 15 wegen Resistenz und bei 6 aus anderen Gründen beendet. In der Gruppe der Patienten, die nur mit Ponatinib vorbehandelt waren, erreichten nach 24 Wochen 57,8 % MMR, 38,1 % MR4 und 33,3 % MR4,5. In der Gruppe derer, die Ponatinib nach anderen TKIs erhalten hatten, erreichten zum gleichen Zeitpunkt 28,6 % MMR, 17,9 % MR4 und 10,7 % MR4,5.

Eine weitere Studie, die die Wirksamkeit von Asciminib untersuchte, ist die ASCEMBL-Studie, in die erwachsene CML-Patienten in chronischer Phase, die mit zwei oder mehr TKIs vorbehandelt waren und keine T315I oder V299L Mutation hatten, eingeschlossen waren. 233 Patienten wurden 2:1 auf zwei Studienarme (Asciminib 40 mg zweimal täglich und Bosutinib 500 mg einmal täglich) randomisiert. Ein Wechsel in den Asciminib-Arm war den Patienten mit Therapieversagen von Bosutinib erlaubt. Der primäre Endpunkt der Studie – MMR nach 24 Wochen – wurde im Asciminib-Arm (157 Patienten) von 25,5 % erreicht, im Bosutinib-Arm (76 Patienten) von 13,2 %. 10,8 % gegenüber 5,3 % erreichten MR4 und 8,9 % gegenüber 1,3 % MR4,5. Hämatologische Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie traten in der Asciminib-Gruppe bei 28,8 % der Patienten auf, in der Bosutinib-Gruppe bei 18,4 %. Neutropenie wurde in beiden Kohorten annähernd gleich oft beobachtet (21,8 % vs. 21,1 %). Nicht-hämatologische Nebenwirkungen wie Durchfall (11,5 % vs. 71,1 %), Übelkeit (11,5 % vs. 46,1 %), Hautausschlag (7,1 % vs. 23,7 %), Erbrechen (7,1 % vs. 26,3 %) sowie erhöhte Leberwerte (3,8 % vs. 27,6 %) traten im Bosutinib-Arm häufiger auf als im Asciminib-Arm.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass neue Medikamente zur Überwindung von Resistenzen entwickelt wurden. Dabei wirke Asciminib mit allosterischen Hemmungsmechanismen und sei ein vielversprechender therapeutischer Ansatz (auch in Kombination). Asciminib in einer erhöhten Dosis von 200 mg zweimal täglich sei wirksam gegen die T315I-Mutation, insbesondere bei Patienten, die nur mit Ponatinib vorbehandelt sind. Die Ergebnisse der ASCEMBL-Studie zeigen einen Vorteil für Asciminib in der Drittlinie gegenüber TKIs der zweiten Generation. Die zukünftigen Ergebnisse würden helfen die Gruppe von Patienten zu identifizieren, die für die Behandlung mit Asciminib in Frage kommen (resistente Patienten; zur Verbesserung des tiefen molekularen Ansprechens, um TFR zu ermöglichen).

Allogene Stammzelltransplantation bei CML in fortgeschrittener Phase (Nicolaus Kröger, Hamburg, Deutschland)

Die Einführung von TKIs für Patienten mit CML in chronischer Phase führte erstmals zu einem Verschwinden des malignen Klons, zu einer normalen Lebenserwartung und sogar zu einer behandlungsfreien Remission. Eine allogene Stammzelltransplantation sei nur noch selten indiziert.

Im Gegensatz dazu sei der Erfolg bei Patienten mit TKI-Resistenz oder bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung immer noch trostlos. Der Einsatz von TKIs der zweiten und dritten Generation habe das Ergebnis für Patienten in Blastenkrise und akzelerierter Phase nicht wesentlich verändert, insbesondere nicht bei Patienten mit T315I-Mutation. Die allogene Stammzelltransplantation bleibt die einzige kurative Option in der fortgeschrittenen Krankheitsphase, aber es gibt nur wenige Daten zum Ergebnis. Die Ergebnisse bei Blastenkrise seien denen von CML in chronischer Phase deutlich unterlegen, was auf einen ungedeckten Bedarf an Therapieoptimierung hinweist. In einer Registerstudie der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) für Patienten in chronischer Phase nach Blastenkrise wurden Risikofaktoren für ein schlechteres Überleben nach Transplantation ermittelt: alter > 45 Jahre, erniedrigter Leistungsstatus (< 80%), längeres Intervall zwischen der Diagnose der Blastenkrise und der allogenen Stammzelltransplantation (> 12 Monate), myeloablative Konditionierung sowie Transplantation von einem nicht verwandten Spender.

Blastenkrise in CML (Dragana Milojkovic, London, Vereinigtes Königreich)

Der klinische Verlauf einer CML führte vor der Einführung der TKIs unbehandelt über drei Phasen bis zum Tod. Die erste chronische Phase dauerte im Median ca. 5 Jahre. Die fortgeschrittene Phase verläuft über eine ca. 12 Monate andauernde akzelerierte Phase und endet in der Blastenkrise. Die mediane Überlebenszeit in der Blastenkrise (BK) beträgt 3–6 Monate. Man unterscheidet zwei Formen der BK: die myeloische BK mit einer medianen Überlebenszeit von ca. 3 Monaten und die lymphatische BK mit ca. 9 Monaten.

CML wird in 5–10 % der Fälle in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium erkannt. Unter der Behandlung mit TKIs entwickelt sich pro Jahr bei 1–1,5 % der Patienten eine BK. Vor Einführung der TKIs lag die Progressionsrate bei 20 %. Die verschiedenen Phasen der CML wurden 1988 erstmals definiert (Kantarjian/MDACC criteria) und mehrere Male aktualisiert (WHO criteria, Jaffe 2001; WHO Criteria, Arber 2016). In den 2020 veröffentlichten Behandlungsempfehlungen des europäischen Leukämienetzes ELN blieben die Definitionen der Krankheitsphasen unverändert. Hinweise auf ein Fortschreiten der Erkrankung seien:

• Resistenz gegen zwei TKIs
• Nachweis einer BCR-ABL1-KD-Mutation
• Auftreten von zusätzlichen chromosomalen Veränderungen in Ph+-Zellen

Nach einer KD-Mutationsanalyse wird die Behandlung mit einer intensiven Kombinations-Chemotherapie mit oder ohne TKI in Vorbereitung auf eine möglichst zeitnahe allo-SCT empfohlen. Bei Patienten mit Resistenz gegen einen TKI der zweiten Generation ohne spezifische Mutationen sei Ponatinib einem Wechsel auf einen anderen TKI der zweiten Generation vorzuziehen – es sei denn, es bestehen kardiovaskuläre Risikofaktoren. Bei Patienten, die eine intensive Chemotherapie nicht vertragen, sollte ein eher palliativer Ansatz mit einer weniger intensiven Therapie je nach Immunphänotyp in Betracht gezogen werden.

Für Patienten in BK stellen sich also die bedeutsamen Fragen, ob eine intensive Chemotherapie durchgeführt werden kann, ob eine Stammzelltransplantation in Frage kommt und ob ein geeigneter Spender verfügbar ist.

Wird ein Patient in BK diagnostiziert, wird empfohlen, die Behandlung mit Imatinib zu beginnen und auf einen TKI der zweiten Generation entsprechend dem KD-Mutationsprofil zu wechseln.

Entwickelt sich die BK unter der TKI-Therapie, sollte versucht werden, die Progression in eine zweite chronische Phase zurückzuführen. Gelingt dies, wird eine zeitnahe allogene Stammzelltransplantation empfohlen.

Zusammenfassend wurde gesagt, dass die Inzidenz der CML in fortgeschrittener Phase seit der Einführung der TKI-Therapie abnimmt. In BK bringt die Anwendung einer Kombination von Chemotherapie mit einem stärkeren TKI einen zusätzlichen Nutzen. Wann immer möglich sollte eine allogene Stammzelltransplantation durchgeführt werden. Die Behandlung der CML in BK sei weiterhin eine große therapeutische Herausforderung.

Prognostische Faktoren für eine erfolgreiche TFR (Susanne Saussele, Mannheim, Deutschland)

Das Absetzen der Behandlung bei CML-Patienten in der chronischen Phase (CP) mit einem tiefen molekularen Ansprechen (DMR) ist mittlerweile Standard. Dies basiere auf zahlreichen klinischen Studien, die zeigen, dass etwa 50 % der Patienten mit DMR die TKI-Behandlung ohne Anstieg der BCR-ABL-Transkripte stoppen können. Zu den Faktoren, die eine erfolgreiche TFR vorhersagen, gehören die Dauer der TKI-Therapie, die Dauer der DMR, der Sokal-Risiko-Score und die vorherige Interferon-Anwendung, wobei die Dauer der DMR am bedeutsamsten sei. Das Immunsystem könne zur Aufrechterhaltung der TFR beitragen.

Die TFR-Raten scheinen ähnlich zu sein, unabhängig davon, welcher TKI verwendet wird, um eine anhaltende DMR zu erreichen. Jedoch sei die Wahrscheinlichkeit, zu einem bestimmten Zeitpunkt eine DMR zu erreichen, mit 2GTKI höher.

Die Wahrscheinlichkeit eines Therapiestopps sinkt erheblich, wenn die Erstlinien-Therapie wegen Resistenz oder suboptimalem Ansprechen versagt.

Das ELN empfiehlt für die ersten 6 Monate nach einem Therapiestopp monatliche Kontrollen der BCR-ABL-Transkripte, zwischen Monat 6 und 12 alle 2 Monate und danach alle 3 Monate. Es wurde über Rückfälle berichtet, die erst in der Blastenkrise bemerkt wurden. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung und Patientenaufklärung.

Das Kriterium für die Wiederaufnahme der Therapie sei ein Anstieg der BCR-ABL1-Transkripte > 0,1 % (d.h. Verlust der MMR). Muss die Therapie wieder aufgenommen werden, erreichen mehr als 90 % der Patienten wieder MR4.

Bei einigen Patienten tritt nach Absetzen der Behandlung ein Absetzsyndrom auf. Dieses sei typischerweise durch Myalgien, Arthralgien und allgemeines Unwohlsein gekennzeichnet und in der Regel mild und vorübergehend.

Zusammenfassend wurde betont: TFR kann und sollte das Therapieziel sein. Wie die Daten der EURO-SKI-Studie zeigen, scheint die Dauer der DMR der bedeutendste Parameter für eine erfolgreiche TFR zu sein. Spätrezidive treten auf, eine fortlaufende Überwachung sei notwendig – bei instabiler molekularer Remission auch in kürzeren Intervallen.

Neue Technologien zur Überwachung einer minimalen Resterkrankung (MRD) bei CML (Nick Cross, Southampton, Vereinigtes Königreich)

Das BCR-ABL1-Fusionsgen, das der Pathogenese der CML zugrunde liegt, kann aus einer Reihe verschiedener Bruchstellen entstehen. Die häufigsten Varianten sind die Transkripte e13a2 und e14a2, die durch Bruchstellen im Bereich von Exon 13 bzw. Exon 14 des BCR-Gens entstehen (Exon = Abschnitt eines Gens, der die nötige Information für die Erzeugung von Proteinen enthält). 98 % der CML-Patienten exprimieren das p210 BCR-ABL1-Protein, das von der e13a2 und/oder e14a2 BCR-ABL1-mRNA kodiert wird. Beide Transkripte, e13a2 und e14a2, können mit einer bestimmten qPCR-Primer/Sonden-Kombination nachgewiesen werden. 2 % der CML-Patienten exprimieren atypische BCR-ABL1-Transkripte, die von Standard-RT-qPCR-Primer/Sonden-Sets entweder nicht oder nur unzureichend erkannt werden. Atypische Transkripte sind beispielsweise unter anderem e1a2, e13a3, e14a3, e19a2, e6a2, e8a2. Die molekulargenetischen Untersuchungen zur Verlaufskontrolle werden mit der RT-qPCR durchgeführt. Um die Ergebnisse aus verschiedenen Laboren untereinander vergleichen zu können, wurde die PCR nach einer internationalen Skala (International Scale = IS) standardisiert. Eine Weiterentwicklung der RT-qPCR ist die digitale PCR (ddPCR = digital droplet PCR), die noch präzisere und sensitivere Messungen erlaubt. Dieses Untersuchungsverfahren sei jedoch sehr teuer und noch nicht standardisiert. Eine sensitivere molekulare Untersuchung sei trotzdem von Bedeutung, weil die ddPCR bei der Differenzierung von Patienten, die nach dem Absetzen von TKIs zu einem molekularen Rezidiv neigen, hilft.

Verschiedene Expertengruppen haben die typischen Transkripte e13a2 und 14a2 darauf untersucht, wie sie das Behandlungsergebnis beeinflussen. Die Gruppe in Liverpool konnte zeigen, dass Patienten mit dem Transkript e14a2 öfter eine CCyR im Vergleich zu Patienten mit e13a2 erreichen. Die Gruppe aus Mannheim konnten unterschiedliche Merkmale bei der Diagnose herausstellen: e13a2 sei assoziiert mit einer höheren Zahl weißer Blutkörperchen und einer niedrigeren Zahl an Blutplättchen und das kumulative molekulare Ansprechen sei schlechter. Am MD Anderson Cancer Center wurde erkannt, dass Patienten mit e14a2 ein früheres und tieferes Ansprechen auf die Therapie erreichten. In Bologna wurde bestätigt, dass e13a2 mit einem langsameren molekularen Ansprechen assoziiert sei. E14a2 sei mit einem besseren Gesamt-, progressions- und ereignisfreien Überleben verbunden. Im EUTOS-Register zeigte sich kein Einfluss auf das Überleben durch das Transkript.

Was ist mit Patienten mit einem seltenen, atypischen BCR-ABL1-Fusionstranskript in Bezug auf TFR? In den ELN-Therapieleitlinien wird ein Therapiestopp für Patienten mit einem typischen BCR-ABL1 Transkript nur dann empfohlen, wenn sie Zugang zu qualitativ hochwertigen PCR-Tests nach IS mit zügiger Auswertung des Ergebnisses haben. Für Patienten mit atypischen Transkripten kann die molekulargenetische Untersuchung nicht nach IS bewertet werden. Die Ergebnisse könnten jedoch als individuelles logarithmisches molekulares Ansprechen (IMR) von der patientenspezifischen Ausgangssituation, also dem Wert bei der Diagnose, ausgedrückt werden.

Eine weitere Untersuchungsmethode ist die genomische DNA-basierte PCR. Die besondere Schwierigkeit dieser Methode sei die weite Streuung der genomischen Bruchpunkte, insbesondere innerhalb von ABL1. Die Bruchpunkte müssen für jeden Patienten charakterisiert werden. Dafür müssten patientenspezifische qPCR- oder ddPCR-Tests entwickelt und validiert werden.

Die DNA-basierte digitale PCR könne vorhersagen, welcher Patient nach Absetzen des TKI in DMR in TFR verbleibt. Eine Forschergruppe untersuchte bei Patienten in stabiler MR4 RNA- und DNA-Proben auf BCR-ABL1 zum Zeitpunkt des Stopps und stellte fest, dass bei Patienten, die in beiden Proben negativ waren, der Stopp am erfolgreichsten war (Machova Polakova K. et al., Leukemia 2020).

Die qPCR sei nach wie vor der gängigste Ansatz für die CML-Kontrolluntersuchungen bei CML-Patienten, doch die ddPCR zeige verschiedene Vorteile:

• eine höhere Genauigkeit bei den ELN-Meilensteinen
• Bessere Testergebnisse, dadurch größere Sicherheit der Ergebnisse im DMR
• technische Abweichungen bei der Messung von MRD zwischen e13a2 gegenüber e14a2 können überwunden werden

Patienten mit atypischen BCR-ABL1-Fusionen sollten mit einem spezifischen Test überwacht und die Ergebnisse als "individuelles molekulares Ansprechen" dargestellt werden.

Die DNA-basierte Messung der MRD sei ein nützliches Forschungsinstrument, es sei jedoch unwahrscheinlich, dass sie zukünftig in der Praxisroutine eingesetzt wird. Die Untersuchung bestimmter Zellen durch RNA-Sequenzierung könne bis in 10 Jahren, wenn die Methode kostengünstiger wird, die Zukunft für die Kontrolle der MRD werden.

Interferon alpha (Prof. Andreas Burchert, Marburg, Deutschland)

Lange Zeit war Interferon alpha (IFN) der Therapiestandard bei CML, insbesondere bei Patienten, die für eine allogene Stammzelltransplantation nicht in Frage kamen. Der aktuelle Behandlungsstandard für alle CML-Patienten sind ABL-spezifische TKI. Imatinib habe die Lebenserwartung von CML-Patienten nahezu normalisiert.

Die TKIs der zweiten Generation können zwar im Vergleich zu Imatinib schneller und bei einem größeren Anteil der Patienten eine molekulare Remission herbeiführen, aber eine Kombination von TKIs (Imatinib oder TKI der zweiten Generation) und IFN könnte wegen der unterschiedlichen Wirkungsweisen zu einem höheren Anteil von Patienten führen, die die gesamte CML-Behandlung dauerhaft abzubrechen können. Unter der Behandlung mit einem TKI reduziert sich die Zahl der leukämischen Stammzellen. Jedoch verbleiben ruhende, sich nicht teilende Stammzellen in der Knochenmarksnische und können nicht von TKIs erreicht werden. IFN sei in der Lage, ruhende Stammzellen zurück in den Zellkreislauf zu bringen und so wieder angreifbar für TKIs zu machen. Eine weitere Funktion von IFN ist die Stimulation von Immunzellen. Die laufende randomisierte deutsche CML-V-(TIGER)-Studie und die randomisierte deutsch-französische ENDURE-Studie untersuchen derzeit die Wirkung von TKIs in Kombination mit IFN.

TFR-Strategie für CML in chronischer Phase 2021 (Franck Nicolini, Lyon, Frankreich)

Die therapiefreie Remission (TFR) wird in den neuen Therapieleitlinien des Europäischen Leukämienetzes von 2020 für die Behandlung von CML-Patienten in chronischer Phase (CP) empfohlen und sie findet Anwendung in der klinischen Praxisroutine. Seit den ersten Beobachtungen in der Interferon-Ära wurde das Konzept des spezifischen Therapiestopps für Patienten in CP-CML mit tiefem molekularem Ansprechen (DMR) auf Imatinib und darüber hinaus auf TKIs der zweiten Generation erweitert. Unter der Voraussetzung einer stabilen DMR (≥ 2 Jahre) unter der Behandlung können die Patienten ihren TKI absetzen, gefolgt von einer stringenten, verlängerten und standardisierten molekularen Nachbeobachtung der Transkriptionsspiegel im peripheren Blut, um Patienten zu identifizieren, die eine Wiederaufnahme der TKI-Behandlung benötigen. Ein Verlust des Ansprechens auf molekularer Ebene (BCR-ABL1 > 0,1%) wird als Kriterium für eine Wiederaufnahme der Therapie mit TKIs betrachtet. Während BCR-ABL1 bei einigen Patienten nicht nachweisbar ist, bleibt ein Großteil der Patienten in der PCR positiv – jedoch ohne eindeutige Reaktivierung der Erkrankung und sie benötigen keinen TKI mehr für Krankheitskontrolle. Unabhängig davon, welcher TKI für die Induktion eines stabilen tiefen molekularen Ansprechens vor dem Absetzen eingesetzt wird, bleiben 40-60 % der Patienten dauerhaft TKI-frei. Ein zweiter Absetzversuch ist bei Patienten mit einer zweiten verlängerten DMR auf TKI denkbar, wird aber außerhalb klinischer Studien noch nicht empfohlen. Als Faktoren für ein krankheitsaktives Rezidiv wurden identifiziert: initiale hohe Risiko-Scores (je niedriger, desto besser), Dauer der TKI-Behandlung vor dem Absetzen (je länger, desto besser) und das Krankheitsniveau beim Absetzen (je niedriger, desto besser). Einige Patienten erreichen jetzt eine Nachbeobachtungszeit von mehr als 7–10 Jahren. Bei einer Minderheit dieser Patienten wurde ein sehr später Rückfall festgestellt, was eine unbestimmte molekulare Nachbeobachtung erforderlich macht.

Das CRISPR/Cas9-System hebt die tumorerzeugende Fähigkeit von BCR/ABL auf und stellt die normale Hämatopoese in der Knochenmarksnische von NOD/SCID-Mäusen wieder her (Elena Vuelta, Salamanca, Spanien)

Die chronische myeloische Leukämie ist eine hämatologische Neoplasie, die durch eine reziproke Translokation t(9;22)(q34;q11) im hämatopoetischen Stammzellkompartiment (HSC) entsteht. Dabei wird das Fusions-Onkoprotein BCR-ABL1 mit einer konstanten Tyrosinkinase-Aktivität gebildet. Obwohl Tyrosinkinase-Inhibitoren einen großen Erfolg in der Behandlung der Erkrankung erzielt haben, entwickeln 25 % der Patienten Resistenzen. Aus diesem Grund werden nach wie vor neue Therapieansätze für die CML benötigt. Um dieses Problem anzugehen, würde die Verwendung der Genschere CRISPR/Cas9 als endgültige therapeutische Strategie vorgeschlagen. Sie sei in der Lage, das BCR/ABL-Fusions-Onkogen auf genomischer Ebene in den leukämischen Stammzellen (LSCs) aus einem CML-Mausmodell und von CML-Patienten bei der Diagnose zu eliminieren. Mit einem Anti-ABL-Ansatz, der das Problem der Vielfalt der BCR-ABL-Verbindungsstellen umgeht, wurde eine spezifische Null-Mutation mit hoher Effizienz erzeugt, die es erlaube, die veränderten leukämischen Zellen zu entdecken. Die Transplantation veränderter leukämischer Stammzellen von Mäusen in die Knochenmarksnische von NOD/SCID-Mäusen (NOD/SCID: Mausmodell, das insbesondere in der Krebs- und Diabetesforschung breite Anwendung findet) zeigte die Rückbildung des pathologischen Phänotyps.

Die Analyse der Blutzellen 2 und 4 Monate nach der Transplantation zeigte die Wiederherstellung einer normalen Hämatopoese. Es wurden ähnliche Werte wie bei Wildtyp-Mäusen gemessen. Interessanterweise zeigte die Knochenmarktransplantation von editierten CD34+-Zellen aus CML-Patienten in NOD/SCID-Nischen die Fähigkeit der veränderten Stammzellen zur Wiederbesiedlung. Das Vorhandensein der spezifischen Null-Edition in reifen hämatopoetischen Zellpopulationen, analysiert 6 Monate nach Transplantation, bestätigte die multipotente Fähigkeit der editierten LSCs. Wichtig sei, dass die Hämatopoese aus den editierten LSCs zu einer signifikanten Reduktion der myeloischen Population führt – die in pathologischen Kontrolltransplantaten erhöht war – und zu einem signifikanten Anstieg der lymphoiden Zellen, die physiologische Werte erreichten. Es sei das erste Mal, dass editierte CML-LSCs das Knochenmark einer Wirtsmaus neu besiedeln können, was zu einer normalen Hämatopoese führe – ohne klinische Symptome der Krankheit. Diese Ergebnisse seien der Beweis dafür, dass die Korrektur von LSCs durch die Entfernung von BCR/ABL mittels der Genschere CRISPR/Cas9 ihre bösartige Eigenschaft beseitigt, was eine neue therapeutische Strategie bei CML darstelle.