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Im Oktober vergangenen Jahres erschien in dem frei zugänglichen Fachmagazin Therapeutic Advances in Hematology der Artikel "Tyrosine kinase inhibitors and pregnancy in chronic myeloid leukemia: opinion, evidence, and recommendations", in dem diverse CML-Experten Erkenntnisse zum Themenkomplex "TKIs und Schwangerschaft bei chronischer myeloischer Leukämie" zusammentrugen und abhängig von Diagnosezeitpunkt, Schwangerschaftsstadium und Therapieansprechen entsprechende Behandlungsempfehlungen formulierten.

Da bisher keine derart ausführlichen Informationen zu diesem Thema in deutscher Sprache verfügbar waren, entschlossen wir uns dazu, eine deutsche Übersetzung dieses Artikels (ohne Gewähr) auf Leukämie-Online zur Verfügung zu stellen. Der Artikel behandelt die einzelnen Konstellationen jeweils sehr ausführlich – er stellt Euch allerdings auch eine übersichtliche Zusammenfassung aller Empfehlungen sowie eine ergänzende Tabelle mit den Kriterien hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Ansprechens bei CML bereit. Daneben findet Ihr am Ende des Artikels Links zu den Quellen, auf die sich die Arbeit der Experten stützt.

 

Tyrosinkinaseinhibitoren und Schwangerschaft bei chronischer myeloischer Leukämie: Meinung, Evidenz und Empfehlungen

Von Elisabetta Abruzzese, Michael Mauro, Jane Apperley und Ekaterina Chelysheva. Ursprünglich erschienen in Therapeutic Advances in Hematology (11/2020).

(deutsche Übersetzung ohne Gewähr)

 

Einleitung

In der heutigen Zeit schließen sich eine CML-Diagnose und eine Schwangerschaft nicht mehr aus. Zum einen hat sich die chronische myeloische Leukämie dank neuer Erkenntnisse zu einer gut behandelbaren Krankheit entwickelt, zum anderen können heute Ärzte zusammen mit Patientinnen durch die Kombination alter und neuer Behandlungsmethoden wie beispielsweise Interferon und Tyrosinkinasehemmern (TKIs) und dem wachsenden Vertrauen in die therapiefreie Remission (TFR) – also dem geplanten Abbruch der Therapie – einen Plan für eine erfolgreiche Schwangerschaft entwickeln.

Allerdings gibt es derzeit keine etablierten Leitlinien für eine Schwangerschaft mit CML; vorhandene Empfehlungen von Ärzten wurden veröffentlicht[1] und kürzlich aktualisiert[2].

Fruchtbarkeits- und Schwangerschaftsfragen sollten idealerweise bei der Diagnose besprochen werden. Wo es angemessen ist, sollten Patientin und Partner über mögliche Risiken und Nutzen eines Therapiestopps oder einer Verzögerung der Behandlung informiert werden. TKIs haben kaum Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit männlicher CML-Patienten – unter dem Vorbehalt, dass nur wenig über das seit Kurzem erhältliche Medikament Ponatinib und das gänzlich neue Asciminib bekannt ist. Daher müssen männliche Patienten Medikamente der ersten oder zweiten Generation nicht absetzen, falls eine Schwangerschaft geplant ist.

TKIs sind teratogen. Das bedeutet, dass sie Fehlbildungen hervorrufen können. Deshalb sollten sie während der Schwangerschaft nur in geringen Mengen oder gar nicht eingenommen werden, vor allem während der frühen Phase der Organentwicklung beim Kind (5.–13. Schwangerschaftswoche).[3] Von einer Empfängnis bei kontinuierlicher Behandlung wird stark abgeraten, da das Risiko von Anomalien beim Fötus zu groß ist.[4] Abhängig von individuellen Umständen kann eine Kryokonservierung von Eierstöcken, Eizellen oder Embryonen erwogen werden; hier braucht es eine aktive Zusammenarbeit zwischen Geburtshelfern und Hämatologen.[5]

Wie kann also vor diesem Hintergrund und wenn man bedenkt, dass TKIs während einer Schwangerschaft kontraindiziert sind, eine Schwangerschaft geplant werden? Wenn die Patientin bereits in Behandlung ist, ist als erstes das Ansprechen auf die Therapie zu berücksichtigen. Die Ansprechpunkte von CML sind klar definiert (Tabelle 1) und umfassen etablierte Meilensteine: komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR), komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR), gutes molekulares Ansprechen (MMR oder MR3) und tiefes molekulares Ansprechen (DMR, MR4 oder besser). Derzeit wird oft davon ausgegangen, dass unabhängig von Überlegungen zu einer Schwangerschaft die TFR das Ziel der Therapie ist. Eine TFR basiert auf dem Prinzip, dass ein geplantes Absetzen des TKI bei Patienten, die sich seit mindestens 1–2 Jahren in DMR befinden, erwogen und geplant werden kann. Viele TFR-Studien haben bewiesen, dass – TKI-unabhängig – 40 bis 50 % dieser Patienten bei konsequenter Nachsorge behandlungsfrei bleiben können, während die restlichen 50 bis 60 % die MMR innerhalb von 12 Monaten verlieren und eine erneute Behandlung benötigen[6]. Die MMR gilt als sicherer Hafen, weshalb bei ihrem Verlust empfohlen wird, die Behandlung wieder aufzunehmen, um die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Ansprechens zu erhöhen und das Risiko des Fortschreitens der Krankheit zu verringern.[7]

 

Tabelle 1

Kriterien hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Ansprechens bei CML

 

Ansprechen

Definitionen & Methoden

Hämatologisch

Komplettes Blutbild

Komplettes hämatologisches Ansprechen

Leukozyten < 10 × 109/L

Basophile < 5 %

Keine Myelozyten, Promyelozyten, Blasten

Thrombozyten < 450 × 109/L

Milz nicht tastbar

Zytogenetisch

Standardmäßige zytogenetische Untersuchung

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) – nur für CCyR definiert

Komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR)

Kein Ph-Chromosom nachgewiesen (Ph+ 0 %) in ≥ 20 auswertebaren Metaphasen oder ≤ 1/200 Kernen mit Fusionssignal durch FISH

Partielles zytogenetisches Ansprechen

Ph-Chromosom in 1–35 % der Metaphasen (Ph+ 1–35 %)

Geringes zytogenetisches Ansprechen

Ph-Chromosom in 36–65 % der Metaphasen (Ph+ 36–65 %)

Minimales zytogenetisches Ansprechen

Ph-Chromosom in 66–95 % der Metaphasen (Ph+ 66–95 %)

Molekular

Quantitative Echtzeit-PCR*: BCR-ABL/ABL % auf der internationalen Skala (IS)

Molekulares Ansprechen MR2

BCR-ABL 1 % IS – äquivalent zu CCyR

Gutes molekulares Ansprechen (MMR oder MR3)

BCR-ABL 0,1 % IS

Tiefes molekulares Ansprechen: MR4.0

MR4.0: BCR-ABL 0,01 und > 0,0032 % IS oder nicht nachweisbar mit ABL-Kopienzahl 10.000

MR4.5: BCR-ABL 0,0032% und > 0,001 % IS oder nicht nachweisbar mit ABL-Kopienzahl 32.000

MR5.0: BCR-ABL 0,001 % IS oder nicht nachweisbar mit ABL-Kopienzahl 100.000

*PCR: Polymerasekettenreaktion

 

Wenn eine Patientin die Anforderungen der von den Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und der European Society for Medical Oncology (ESMO) abgeleiteten Eignungskriterien für das Absetzen eines TKI erfüllt und schwanger werden möchte, ist es sinnvoll, der Standardpraxis für TFR zu folgen.[8] Nichtsdestotrotz sind nicht alle Schwangerschaften geplant, nicht alle Patientinnen kommen für ein sicheres Absetzen in Frage und die MMR kann möglicherweise nicht während der Empfängnisversuche und/oder einer Schwangerschaft aufrechterhalten werden – weshalb ein Notfallplan und eine Anleitung erforderlich sind.

Mögliche Szenarien, die die Notwendigkeit solcher Pläne nahelegen, sind:

  • eine während der Schwangerschaft diagnostizierte CML
  • Schwangerschaft während der CML-Behandlung, insbesondere:
    • Schwangerschaft in einem frühen CML-Behandlungsstadium
    • Schwangerschaft in einem späten CML-Behandlungsstadium und ausgeschlossene TFR
    • Schwangerschaft in einem späten CML-Behandlungsstadium und mögliche TFR

 

Während der Schwangerschaft diagnostizierte CML

Die CML kann zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft diagnostiziert werden und wirft Fragen zu folgenden Punkten auf:

  • Erwägung eines Schwangerschaftsabbruchs
  • Zeitpunkt des Therapiebeginns
  • Wahl der Therapie während der Schwangerschaft unter Einbezug und Abwägung der Sicherheit und Wirksamkeit gegenüber den Risiken für Mutter und Kind

Bei den meisten Patienten wird CML in der chronischen Phase diagnostiziert. Das anfängliche Blutbild kann von einem moderaten Anstieg der Leukozytenzahl bis hin zu einer ausgeprägten Hyperleukozytose in Verbindung mit einer Thrombozytose variieren.

Aufgrund mangelnder Erkenntnisse ist es schwierig vorherzusagen, ob eine Verzögerung der TKI-Behandlung Auswirkungen auf eine Prognose haben oder das Fortschreiten der Krankheit ermöglichen könnte; dieser Annahme steht die Tatsache entgegen, dass sich CML bei Krankheitsbeginn durch eine 2- bis 3-jährige chronische Phase auszeichnet, bevor sie sich, falls sie unbehandelt bleibt, weiterentwickelt und viele Patienten über mehrere Monate anhaltende Symptome und Blutbildveränderungen aufweisen.[9] Andauernde ungewöhnliche Blutbilder erhöhen das Risiko für Komplikationen bei der Geburt, darunter Thrombose, Blutungen, Plazentainsuffizienz und Wachstumsverzögerungen in der Gebärmutter. Deshalb ist es sinnvoll, während der Schwangerschaft eine Zytoreduktion durchzuführen.

In der Vergangenheit beinhalteten die Behandlungsoptionen für eine während der Schwangerschaft diagnostizierte CML Leukapherese und Interferon. Jedoch handelt es sich bei der Leukapherese um ein temporäres sowie begrenzt verfügbares Behandlungsverfahren ohne heilendes Potential oder dauerhafte Wirkung. Interferon wird grundsätzlich als sicher für den Fötus erachtet, mit geringen Bedenken bezüglich Polyethylenglykol (PEG), das in lang anhaltenden/wirkenden Interferonen enthalten ist. Die Praxis hat gezeigt, dass es keine schädlichen Auswirkungen hat – möglicherweise, da es sich nur um geringe Mengen von Polyethylenglykol handelt (due to limited exposure to small amounts of PEG). Interferon ist im Vergleich zu TKIs langsamer und weniger verlässlich dazu in der Lage, ein ungewöhnliches Blutbild zu kontrollieren, und stellt daher möglicherweise keine ausreichende Behandlungsmöglichkeit bei einer hohen Leukämielast bei Beginn der CML dar.

Hydroxycarbamid (HC) kann eine schnelle Zytoreduktion herbeiführen, aber die Anwendung während der Schwangerschaft ist aufgrund seiner Teratogenität (Eigenschaft, Fehlbildungen beim Embryo hervorrufen zu können) nur eingeschränkt möglich. Es gibt eine begrenzte Anzahl von Fällen, die den Einsatz von HC bei der Schwangerschaft ohne schädliche Auswirkungen beschreiben, die Daten reichen jedoch nicht aus, um eine allgemeine Verwendung zu empfehlen.[10]

Die potentielle Teratogenität von TKIs ist sicherlich ein Grund zur Sorge, und Schlussfolgerungen bezüglich des Risiko-Nutzen-Verhältnisses sind für jeden TKI verschieden. Nach Pye et al. wurden kongenitale Anomalien unter dem Einsatz von Imatinib meist dann beobachtet, wenn es während der Organentwicklung eigenommen wurde.[11] In der vollständigen Verschreibungsinformation für Nilotinib sind weder eine präklinische Teratogenität noch eine erhöhte Rate an Geburtsanomalien festgehalten. Gegenteilig wurde bei Dasatinib festgestellt, dass das Medikament sowohl in der frühen Phase (erstes Trimester) als auch in der späten Phase (zweites/drittes Trimester) der Schwangerschaft für den Fötus schädlich ist.[12] Erkenntnisse über den begrenzten Plazentatransfer von Imatinib und Nilotinib[13] und neue Daten aus beobachtenden multizentrischen CML-Registern[14], die von einer ereignislosen Anwendung dieser Medikamente berichten, können einen vorsichtigen Behandlungsbeginn während der späten Schwangerschaft nach der Plazentabildung (15. bis 16. SSW) rechtfertigen, falls eine Behandlung dringend erforderlich ist. Dasatinib kann jedoch aufgrund der verfügbaren Daten und des Wissens, dass es durch die Plazenta dringt, zu keinem Zeitpunkt der Schwangerschaft empfohlen werden – auch nicht nach der Plazentabildung. Ein vor Kurzem veröffentlichter Bericht über 16 Fälle aus der Bosutinib-Sicherheitsdatenbank von Pfizer zu Frauen, die das Medikament während der Schwangerschaft einnahmen, verzeichnete sechs Lebendgeburten, drei Aborte (davon zwei freiwillig und einer wegen einer Molenschwangerschaft (es entwickelt sich zwar die Plazenta, aber nicht der Embryo; die Fruchthöhle bleibt leer und es entwickelt sich kein Leben darin), eine Fehlgeburt, die nicht mit Bosutinib in Verbindung stand, und sechs unbekannte Ergebnisse. Die Patientinnen hatten allesamt die Einnahme von Bosutinib beendet, zwei davon in der 5. Schwangerschaftswoche und die anderen zu einem unbekannten Zeitpunkt. Die Kinder waren bei der Geburt gesund[15] – der Mangel an Informationen über Bosutinib sowie Ponatinib und neue Wirkstoffe wie Asciminib lässt von ihrem Einsatz auch nach der Plazenta- und Organbildung abraten.

Aktuellen Daten des Schwangerschaftsregisters des European LeukemiaNet (ELN) zufolge wurden 21 % der Fälle während der Schwangerschaft diagnostiziert[16]; seitdem TKIs erhältlich sind, sind etwa 70 Fälle bekannt, bei denen während der Schwangerschaft CML diagnostiziert wurde. In mehreren Fallserien/Beobachtungsstudien wurde über die Entbindung normal entwickelter, gesunder Kinder berichtet; dabei wurden unterschiedliche Behandlungsstrategien angewandt. Daten aus dem MD Anderson Center in den USA wurden bei der Tagung der American Society of Hematology 2017 präsentiert[17]. Die Ergebnisse von 13 Patientinnen mit einem CML-Beginn während der Schwangerschaft waren wie folgt: 12 gesunde Entbindungen, darunter zwei Zwillingspaare, 2 Fehlgeburten (jeweils in der 4. und 27. SSW) sowie eine Abtreibung. Die TKI-Therapie wurde bei allen Patientinnen auf nach Ende der Schwangerschaft verschoben. Eine Patientin erhielt Interferon, eine andere unterzog sich einer Leukapherese und fünf Patientinnen bekamen für kurze Zeit Hydroxycarbamid. TKIs der zweiten Generation (Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib) und Imatinib wurden jeweils bei 11 beziehungsweise 2 Patientinnen nach der Entbindung eingeführt. 7 Patientinnen erreichten MMR, 5 DMR (nach 3-68 Monaten). Bei einer Patientin entwickelte sich CML von der chronischen Phase (CP) zur Blastenkrise (BC).

Das Londoner Hammersmith Hospital kann von 8 Fällen, die in der TKI-Ära während der Schwangerschaft mit CML diagnostiziert wurden, berichten: 7 Schwangerschaften endeten mit einer Entbindung und eine mit einer Fehlgeburt (keine Daten verfügbar). 3 Patientinnen bekamen während der Schwangerschaft Interferon, während 4 Patientinnen bis zur Entbindung nicht behandelt wurden. 4 Patientinnen unterzogen sich einer Leukapherese, die 2 bis17-mal wiederholt wurde. 5 Patientinnen erhielten Imatinib, 2 bekamen nach der Entbindung TKIs der zweiten Generation. 2 Patientinnen zeigten sich gegenüber dem Erstlinien-TKI resistent und wurden auf alternative TKIs umgestellt. Alle Patientinnen blieben am Leben mit einer medianen Nachsorgeuntersuchung von 58 (14–195) Monaten. Eine Patientin erreichte MMR und die übrigen 7 erreichten MR4MR5 zum Zeitpunkt der Auswertung. Zwei weitere Fälle, bei denen CML während der Schwangerschaft festgestellt wurde, stammten aus einem Krankenhaus im französischen Lyon.[18] Beide Schwangerschaften resultierten in einer normalen Geburt und beide Patientinnen erhielten während der Schwangerschaft Interferon und eine davon zusätzlich Hydroxycarbamid. Nach der Entbindung wurde Interferon und Nilotinib verabreicht und ein optimales Ansprechen erreicht.

Weitere Berichte aus der Literatur unterstreichen die Behandlungsherausforderungen: Bei einer Patientin mit CML-Diagnose während der Schwangerschaft musste 20-mal eine Leukapherese durchgeführt und am Ende die Wehen vorzeitig eingeleitet werden.[19] Ein optimales Ansprechen auf die Behandlung wurde ein Jahr nach Beginn der TKI-Behandlung erreicht. In einem anderen Fall von CML während der Schwangerschaft mit Hyperleukozytose wurde bis zur Entbindung ausschließlich mit Interferon behandelt.[20] Die anfängliche chronische Phase entwickelte sich zu einer Blastenkrise mit 32 % Blasten im peripheren Blut. Die Patientin schaffte es nicht, nach 9 Monaten ein optimales Ansprechen auf die Therapie zu erreichen (keine Details verfügbar) und wurde in die Sterbeklinik übergeben. Das Kind hatte bei der Geburt Atemnot, die weitere Entwicklung verlief jedoch normal.

Eine unvollständige oder unzureichende Behandlung der Blutwerte mit Interferon oder Leukapherese veranlasst einen handelnden Arzt wahrscheinlich dazu, Imatinib bei Patientinnen mit einer CML-Diagnose während der Schwangerschaft in Betracht zu ziehen. Mehrere Fallberichte haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Imatinib in der späten Schwangerschaft beschrieben. Ali et al. berichten über die Anwendung von Imatinib ab der 21. Schwangerschaftswoche bis zur Entbindung bei einer im zweiten Trimester diagnostizierten Patientin, was zu einer normalen Entbindung ohne angeborene Anomalien oder Nebenwirkungen führte.[21] Es wurde ein begrenzter Transfer von Imatinib in die Plazenta festgestellt. Die Autoren fassten Daten von 26 Fällen zusammen, bei denen Imatinib während der Schwangerschaft gegeben wurde. Sie stellten keine fetalen Anomalien fest, wenn das Medikament erst nach dem zweiten Trimester eingenommen wurde. Ein später erschienener Bericht von Burwick et al.[22] beschrieb den Einsatz von Imatinib ab der 28. Schwangerschaftswoche (bei CML-Diagnose in der Schwangerschaft), wenn eine Leukapherese und Interferon versagt hatten. Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen wurde innerhalb von 4 Wochen erreicht. Trotz des Nachweises von Restkonzentrationen von Imatinib in Plazentagewebe und Fruchtwasser verlief die Geburt normal. Yadav et al. berichteten von einem Fall, bei dem Imatinib und Hydroxycarbamid eingesetzt wurden (CML-Diagnose im dritten Trimester): Imatinib wurde ab der 32. Schwangerschaftswoche gegeben, die Entbindung erfolgte in der 37. Woche; von einer anschließenden Nachuntersuchung wurde nicht berichtet.[23]

Das Ergebnis und die Therapie von 48 Patientinnen aus sechs Ländern, bei denen während der Schwangerschaft CML festgestellt wurde, wurden zusammengefasst und auf der Tagung der American Society of Hematology (ASH) im Jahr 2018 vorgestellt.[24] Die Mehrheit der Patientinnen (70 %; 33 Patientinnen) brachte ein Kind zur Welt, 14 Patientinnen trieben ab und eine hatte eine Fehlgeburt. Imatinib wurde bei 13 Patientinnen entweder im zweiten oder im dritten Trimester gegeben. Andere Therapien beinhalteten Interferon (5 Patientinnen) und Hydroxycarbamid (eine Patientin), während 14 Patientinnen ohne Therapie bis zur Entbindung unter Beobachtung standen. Die Ergebnisse der Schwangerschaften waren unauffällig; es gab keine fetalen Anomalien. Imatinib und TKIs der zweiten Generation – Dasatinib oder Nilotinib – wurden bei 30 beziehungsweise 3 Patientinnen nach der Entbindung eingeführt. 23 Patientinnen (67 %) erreichten ein optimales Ansprechen auf die Behandlung. Eine Patientin erhielt Interferon für 4,5 Monate während der Schwangerschaft und Imatinib nach Schwangerschaftswoche 31, da sie ein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) verloren hatte. Sie erlangte CHR wieder und brachte ein gesundes Kind zur Welt, entwickelte allerdings nach zwei Monaten eine Blastenkrise und verstarb nach dem Versagen einer allogenen Stammzelltransplantation.

Zusammengefasst lässt sich sagen, dass in mehreren Fallstudien von während der Schwangerschaft diagnostizierter CML von der Geburt normaler, gesunder Kinder bei unterschiedlichen Behandlungsstrategien berichtet wurde. Allgemein sind negative Auswirkungen einer verzögerten Behandlung nach einer CML-Diagnose bei schwangeren Frauen ungewiss. Beunruhigend sind jedoch die beiden Fälle von Krankheitsprogression zu einer Blastenkrise bei Frauen, deren Behandlung mit TKI verschoben wurde. Obwohl es sich in beiden Fällen um ein Fortschreiten der Krankheit zu einer Blastenkrise nach den Wehen handelte und detaillierte Informationen bezüglich Krankheitsbiologie oder -progression fehlen, unterstreichen sie die Frage nach dem Beginn der Behandlung mit TKI als eine effektivere Therapieoption.

 

Empfehlungen für eine während der Schwangerschaft diagnostizierte CML

Angesichts der Vielzahl an verschiedenen Szenarien hängt die Abwägung zwischen Behandlungsbeginn oder -verzögerung von den anfänglichen Blutwerten und der erwarteten Dauer bis zur Geburt ab. Da die Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens der Krankheit ohne TKI-Behandlung bedacht werden sollte, kann in den meisten Fällen eine Therapie gerechtfertigt sein, wenn die CML in einem frühen Stadium der Schwangerschaft diagnostiziert wird und die Geburt nach einigen Monaten zu erwarten ist. Die Kontrolle der Anzahl der weißen Blutkörperchen und der Blutplättchen sind ebenfalls wichtige Faktoren, um geburtshilfliche Komplikationen und Schwierigkeiten bei der Entbindung zu vermeiden.

Insgesamt sollten bei einer während der Schwangerschaft diagnostizierten CML solche Entscheidungen – einschließlich eines möglichen Abbruchs der Schwangerschaft oder ihre Fortsetzung – individuell abgewogen werden.

Die Art der Behandlung sollte zudem das Schwangerschaftsstadium berücksichtigen. Bei Patientinnen im ersten Trimester sollten im Idealfall zytoreduktive Medikamente vermieden werden und ein behandlungsfreies erstes Trimester wäre optimal. Wenn die Anzahl der weißen Blutkörperchen bei > 100 x 109/L liegt, kann eine Leukapherese dabei helfen, die Zahl der weißen Blutkörperchen sofort zu reduzieren und die Schwangerschaft ohne weitere Interventionen fortzuführen; Leukapherese hilft allerdings nicht, die Zahl der Blutplättchen nachhaltig zu reduzieren. Aspirin oder niedrigmolekulares Heparin können nötig sein, wenn die Zahl der Blutplättchen ungewöhnlich hoch ist, zum Beispiel bei > 600 x 109/L. Interferon kann ebenfalls eingesetzt werden, wird aber die Tumorlast möglicherweise nur langsam reduzieren.

Für Patientinnen mit Diagnose im zweiten oder dritten Trimester, gelten ähnliche Empfehlungen, obwohl das Risiko angeborener Anomalien aufgrund der fortgeschrittenen Entwicklung der Organe deutlich geringer ist. Eine Behandlung ist möglicherweise nicht nötig, wenn die Werte niedrig bleiben. Hydroxycarbamid ist selten notwendig und sollte, falls es gegeben wird, nur für kurze Zeit eingenommen werden, um die Anzahl Leukozyten oder Thrombozyten zu senken. Die Einnahme von Interferon ist unbedenklich. Theoretisch kann nach 15 Wochen (Zeitpunkt der Plazentareifung und der kritischen Organe) aufgrund des begrenzten Plazentatransfers Imatinib gegeben werden, dies wird aber nicht vom Hersteller empfohlen. Obwohl auch Nilotinib in Betracht gezogen werden kann, sollten TKIs der zweiten Generation bis nach der Entbindung vermieden werden. Es sollte beachtet werden, keine Zytopenie (Verminderung der Anzahl der Zellen im Blut) herbeizuführen, besonders um die Zeit der Entbindung.

Bei Patientinnen, die in der Akzelerationsphase (AP) oder einer Blastenkrise diagnostiziert werden, ist das Risiko bei einer verzögerten Behandlung für die Mutter höher. In diesem Fall muss ein Schwangerschaftsabbruch erwogen werden und eine sofortige Behandlung ist geboten – besonders dann, wenn die AP bei CML im ersten Trimester festgestellt wird. Nach dem Abbruch der Schwangerschaft können TKIs der zweiten Generation gegeben werden. In einer Blastenkrise sollte wie bei einer akuten Leukämie Chemotherapie mit oder ohne TKI eingesetzt werden. Kombinationen von Steroiden und TKIs könnten bei einer lymphoiden Blastenkrise praktikabel und sicherer sein. Es kann die seltene Ausnahme einer fortschreitenden Krankheit in den späteren Stadien der Schwangerschaft geben; in diesem Fall könnte eine frühere Entbindung möglich sein. Eine einfühlsame und mitfühlende Beratung der Eltern und eine sorgfältige Prüfung aller zur Verfügung stehenden Optionen ist zwingend erforderlich.

Eine sorgfältige Nachbeobachtung der Patientinnen während der Schwangerschaft ist notwendig. Regelmäßige komplette Blutbilder können alle 7 bis 14 Tage durchgeführt werden. Wenn ein komplettes hämatologisches Ansprechen erreicht ist, kann dies kurz vor der Entbindung auch seltener geschehen. In Fällen, in denen ein TKI gegeben wird, sollten die Erwartungen an das Ansprechen denen im nicht-schwangeren Zustand entsprechen – die Bewertung des molekularen Ansprechens wird nach 3 bis 6 Monaten empfohlen. Eine optimale geburtshilfliche Nachsorge und Überwachung sind notwendig und es wird empfohlen, so viele pränatale Tests wie möglich durchzuführen. Zeitpunkt und Vorgehensweise bei der Entbindung können unter Berücksichtigung sowohl des geburtshilflichen als auch des hämatologischen Status festgelegt werden. Nach der Entbindung sollten Patientinnen den etablierten Leitlinien gemäß behandelt werden – mit einem rechtzeitigen Wechsel des TKI bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit.

 

Schwangerschaft während der CML-Behandlung

Wenn eine Schwangerschaft bei einer CML-Patientin vermutet oder festgestellt wird, sollte die TKI-Behandlung umgehend abgebrochen werden.

Da der Zeitpunkt der CML-Diagnose, der Beginn der Behandlung und die Tiefe des molekularen Ansprechens entscheidende Faktoren sind, kann die Vorgehensweise bei einer während der CML-Behandlung festgestellten Schwangerschaft in drei Konstellationen unterteilt werden:

  • Schwangerschaft in einem frühen CML-Behandlungsstadium (< 3 Jahre in TKI-Behandlung)
  • Schwangerschaft in einem späten CML-Behandlungsstadium (> 3 Jahre in TKI-Behandlung) und ausgeschlossene TFR
  • Schwangerschaft in einem späten CML-Behandlungsstadium (> 3 Jahre in TKI-Behandlung) und mögliche TFR

Interessanterweise unterscheiden Fallberichte nicht immer zwischen früher und später CML-Behandlung.

Klinische Daten nicht-schwangerer CML-Patientinnen bestätigen, dass die Dauer der TKI-Behandlung die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen TFR (TFR-Rate) beeinflussen.[25] Es ist denkbar, dass solche Patientinnen zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung in DMR, wenn die Reaktion/Sensitivität auf TKIs bekannt ist, unabhängig von einer Schwangerschaft Kandidatinnen für eine TFR sind und sich die Pläne für eine TFR und eine Schwangerschaft überschneiden. Die TFR-Eignung einer schwangeren CML-Patientin kann deshalb als ein guter Rahmen für Beratung, Risikoeinschätzung und -management dienen.

Im Gegensatz dazu haben Patientinnen in stabiler MMR – nicht DMR – eine geringere Chance, das erreichte molekulare Ansprechen aufrechtzuerhalten, wenn die Therapie abgesetzt wird. Der Erfahrung der Autoren dieses Artikels und der anderer nach konnten Frauen mit einem optimalen Ansprechen auf die Behandlung, die sich seit mehr als 12 Monaten in einer anhaltenden MMR befinden, die TKI-Behandlung ohne Schwangerschaftskomplikationen im Zusammenhang mit ihrer CML auszusetzen. Die Wiederaufnahme der TKI-Behandlung bei geeigneten Patientinnen resultierte in einer wiedergewonnen sehr guten Kontrolle der Krankheit, ohne dass es zu einer Progression in die fortgeschrittene Phase kam, wie später beschrieben.

Lasica et al. beschreiben 12 Patientinnen mit einem Ansprechen ≥ MMR (die aber keine TFR-Kandidatinnen waren), bei denen der TKI während der Schwangerschaft durch Interferon ersetzt wurde. Alle Patientinnen behielten die MMR oder erreichten wieder MMR (oder besser) nach anschließender Wiederaufnahme der TKI-Therapie.[26] In einem weiteren Bericht der Tagung der American Society of Hematology 2018[27] zeigten Daten von 5 verschiedenen Kliniken, dass ein Verlust der anfänglichen MMR bei Unterbrechen der TKI-Behandlung reversibel war und dass die MMR innerhalb von 1–2 Jahren nach Wiederaufnahme der TKI-Behandlung trotz zusätzlichem Verlust des zytogenetischen Ansprechens oder der MR2 wiedererlangt werden konnte. Eine aktuelle Studie von Dou et al. zeigte, dass eine MMR-Dauer von ≥ 3,5 Jahren deutlich mit einem komplikationslosen Überleben in MMR während der Schwangerschaft zusammenhängt.[28] Ähnlich den Prädiktoren für ein Absetzen des TKI im nicht-schwangeren Zustand sind also die TKI-Empfindlichkeit, Therapiedauer und längere MMR-Dauer entscheidende Faktoren für ein sicheres Absetzen des TKI während der Schwangerschaft.

 

Schwangerschaft in einem frühen CML-Behandlungsstadium (< 3 Jahre in TKI-Behandlung)

Obwohl es nicht optimal ist, besteht die Möglichkeit, dass eine Patientin, die weniger als 3 Jahre mit einem TKI therapiert wird und weniger wahrscheinlich eine nachhaltige MMR oder tiefes Ansprechen erreicht hat, schwanger wird. In solchen Fällen müssen die Restleukämie und das bisherige Therapieansprechen genau bedacht werden. Für eine Patientin mit einer hohen Restleukämie (≤ MR2) resultierend aus entweder einer kurzen TKI-Behandlung (< 3–6 Monate) oder einer längeren Behandlung bei suboptimalem Ansprechen wird empfohlen, wie bei einer während der Schwangerschaft diagnostizierten CML zu vorzugehen.

Die TKI-Behandlung sollte sofort abgebrochen werden, wenn die Schwangerschaft im ersten Trimester festgestellt wird, um den Fötus nicht zu schädigen. Sollte die Schwangerschaft fortgesetzt werden, sind ein hämatologisches oder zytogenetisches Rezidiv zu erwarten. Es sollte primär Interferon zur Krankheitskontrolle in Betracht gezogen werden, um die Organentwicklung des Embryos nicht zu gefährden.[29] Nachdem die Bildung der Plazenta und lebenswichtiger Organe nach 15 bis 16 Wochen abgeschlossen ist, kann eine ausgewählte Therapie mit Imatinib oder Nilotinib begonnen oder fortgesetzt werden – sofern dies indiziert ist und die Patientin in einem Gespräch über Risiko und Nutzen aufgeklärt wurde. Dabei ist jedoch hervorzuheben, dass TKIs laut Gesundheitsbehörden während der Schwangerschaft kontraindiziert sind. Dasatinib sollte zu keinem Zeitpunkt während der Schwangerschaft angewandt werden. Aus einer von Reihe von mit Dasatinib behandelten schwangeren Frauen, die Cortes et al. beschreiben, brachte von drei Frauen nur eine einzige ein normales Kind zur Welt (Dasatinib wurde ab der 17. SSW verabreicht). Die anderen beiden Föten entwickelten jeweils einen Hydrops fetalis – eine Flüssigkeitsansammlung oder ein Ödem in mindestens zwei fetalen Kompartimenten oder präformierten Körperhöhlen. Eine Schwangerschaft wurde in SSW 17 nach einer Behandlung in den Wochen 6 bis 17 abgebrochen, das andere Kind kam verfrüht in Woche 28 zur Welt (Behandlung in den Wochen 17 bis 24) und lebte weniger als 24 Stunden.[30]

Patientinnen, die sich zum Zeitpunkt der Schwangerschaft in MMR befinden und erst seit Kurzem mit einem TKI behandelt werden, oder solche, die trotz einer längeren Therapiedauer kein tiefes molekulares Ansprechen zeigen, haben ein hohes Risiko, das molekulare Ansprechen zu verlieren. Ähnlich zu den oben genannten Vorschlägen kann Interferon in solchen Fällen angewandt oder Imatinib oder Nilotinib dann in Betracht gezogen werden, wenn der BCR-ABL-Transkriptspiegel nach 15 bis 16 Wochen über 1–10 % ansteigt.

 

Schwangerschaft in einem späten CML-Behandlungsstadium (> 3 Jahre in TKI-Behandlung) und ausgeschlossene TFR

Bei Patientinnen, die sich seit mehr als drei Jahren in Therapie befinden, sind verschiedene Szenarien möglich: von der “idealen Kandidatin”, die eine Schwangerschaft plant und austrägt, bis hin zur vielleicht nicht unbedingt schlechtesten Kandidatin, die aber trotz längerer TKI-Behandlung keine DMR erreicht. Letztere Patientinnen sprechen möglicherweise nur träge auf eine Behandlung an – dennoch kann es bei einer Unterbrechung zum Verlust der molekularen, zytogenetischen oder hämatologischen Remission kommen. Die Vorschläge zur Vorgehensweise sind hier im Prinzip ähnlich zu den bereits genannten: Bei einer ungeplanten Schwangerschaft sollte der TKI abgesetzt werden, sobald der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht. Und es sollte darüber nachgedacht werden, den TKI durch Interferon zu ersetzen und zudem Imatinib oder Nilotinib in den späteren Stadien der Schwangerschaft zu verabreichen, wo es nötig und das Risiko akzeptabel ist. Im Falle einer Patientin, die keine MMR oder tieferes Ansprechen erreicht hat, aber dennoch schwanger werden möchte, kann der Wechsel zu einem anderen TKI für ein Erreichen eines tieferen Ansprechens und das Verschieben der Schwangerschaftsplanungen auf einen späteren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden. Eingriffe wie die Kryokonservierung von Embryonen oder Eizellen können vorgeschlagen werden, wenn die Sorge hinsichtlich eines fortgeschrittenen Alters oder eines Verlusts der Fruchtbarkeit bei dem Versuch, ein tieferes Ansprechen zu erzielen, besteht.

Für Patientinnen in anhaltender MMR (aber nicht DMR) ist es nicht unvernünftig, die Behandlung zu stoppen, um schwanger zu werden. Die benötigte Zeit für eine natürliche Empfängnis nach einem Therapiestopp variiert laut Lasica et al. abhängig vom Alter zwischen 2 und 56 Wochen[31] (mit geringerer Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft bei fortgeschrittenem Alter) und liegt bei etwa 15 Wochen für Frauen ohne CML. Diese 3–4 Monate sollten daher zum Zeitraum des ersten Trimesters hinzugerechnet werden, wodurch die empfohlene behandlungsfreie Zeit vor Beginn der Schwangerschaft durchschnittlich 6 Monate beträgt. Wegen der hohen Vorlaufzeit, die es braucht, um eine Behandlung zu beenden, stellt ein Therapiestopp bei einem ersten positiven Schwangerschaftstest (normalerweise nach 4 bis 5 Wochen) beziehungsweise zum Zeitpunkt der Implantation vor der Bildung der Organe eine alternative Möglichkeit dar. Dafür muss die Patientin gut über ihren Zyklus und Eisprung Bescheid wissen und einen guten Zugang zu Schwangerschaftstests haben. Nach den Daten der GIMEMA- und der ELN-Datenbank scheint dieses Vorgehen recht sicher zu sein. Etwa 70 Prozent der in dieser Datenbank vermerkten erfolgreichen Geburten traten bei Frauen auf, die die TKI-Behandlung unmittelbar nach der Bestätigung der Schwangerschaft abbrachen. Es wurden keine Anomalien bei den Neugeborenen festgestellt.

Patientinnen, die seit 12–24 Monaten in DMR sind, können genauso behandelt werden wie Patienten, die sich für eine Stoppstudie und TFR eignen. Die kürzlich vorgeschlagenen Kriterien für eine sicheres Absetzen des TKI und eine Beobachtung in TFR umfassen eine TKI-Behandlungsdauer von > 3–4 Jahren für TKIs der zweiten Generation oder > 5 Jahren für Imatinib; die empfohlene Dauer der DMR liegt bei mindestens 1–2 Jahren.[32] Diese Patientinnen und Patienten haben eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, dauerhaft ohne Medikamente leben zu können. Allerdings können die anderen 50 Prozent das Ansprechen verlieren, der Großteil davon in den ersten 3–6 Monaten[33] und daher möglicherweise vor dem Ende des ersten Trimesters. Darum ist Vorsicht geboten, wenn die Behandlung vor der Empfängnis abgebrochen wird. Der Behandlungsstopp nach dem ersten positiven Schwangerschaftstest kann auch hier in Betracht gezogen werden. Zuletzt kann ein schrittweiser TFR-Versuch ohne Schwangerschaft – mindestens 6 Monate, nachdem das Risiko eines Rückfalls am größten ist – gefolgt von einem Empfängnisversuch ein geringeres Risiko eines molekularen Rückfalls während der Schwangerschaft darstellen, wenn die Behandlungsoptionen eingeschränkt sind.

Nicht-schwangere Patientinnen, die während des Versuchs, schwanger zu werden, einen molekularen Rückfall bzw. Verlust der MMR erfahren, sollten die Behandlung wieder aufnehmen. Sobald wieder eine anhaltende DMR erreicht ist, können weitere Versuche, schwanger zu werden, sowie der Stopp der TKI-Behandlung beim ersten positiven Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden, um die Notwendigkeit einer erneuten Behandlung im ersten Trimester zu verringern.

Bei schwangeren Patientinnen mit molekularem Rückfall hängt die Behandlung von ihrer jeweiligen klinischen Situation ab. Beobachtungen der Rückfalldynamik während der Schwangerschaft könnten den Schluss zulassen, dass Patientinnen, die vor der Empfängnis ein sehr tiefes Ansprechen hatten, weniger wahrscheinlich einen schnellen Anstieg der Leukämielast erfahren und deshalb die Behandlung möglicherweise auf bis nach der Entbindung verschieben können. Sollten sie einen Verlust der CCyR (vollständige zytogenetische Remission) oder CHR (vollständiges hämatologisches Ansprechen) erfahren, können sie wie die zuvor genannten schwangeren CML-Patientinnen behandelt werden.

Die größten Datenbanken zu Ergebnissen nach Abbruch der TKI-Therapie sind die von GIMEMA und ELN; beide wurden bei der ASH-Konferenz 2018 und dem EHA-Kongress 2019 vorgestellt.[34] Für die GIMEMA-Datenbank wurden retrospektiv und prospektiv erhobene Daten von Empfängnis und Schwangerschaft bei männlichen und weiblichen CML-Patienten aus italienischen Einrichtungen gesammelt. 56 Schwangerschaften mit CML-Diagnose wurden darin beschrieben. Von denjenigen Patientinnen mit bekanntem molekularen Status zu Beginn der Schwangerschaft befanden sich 27 in DMR; 19 (70 %) entbanden, ohne dass eine Therapie erforderlich war, und erreichten den Status einer behandlungsfreien Schwangerschaft (TFP). 11 waren in MMR, 5 davon (45 %) in TFR, während 8 Patientinnen mit hoher Tumorlast (≤ MR2 während der Schwangerschaft) eine Therapie während der Schwangerschaft benötigten. Die Behandlung wurde grundsätzlich beim Verlust der MMR oder der CCyR fortgesetzt; keine der Patientinnen verlor die CHR. Alle Patientinnen beenden die TKI-Behandlung bei Feststellung der Schwangerschaft (3–6 Wochen nach der Empfängnis). Die genauen Behandlungsdaten sind für 14 Patientinnen verfügbar. 10 bekamen Interferon; bei 4 Patientinnen wurden TKIs nach Plazentareife (> 20 Wochen) wieder eingeführt: Jeweils 2 bekamen Imatinib oder Nilotinib. Weder bei den Müttern noch bei den sich entwickelnden Kindern wurden Komplikationen festgestellt. Die postnatale Nachuntersuchung bestätigte ebenfalls eine normale Entwicklung und Wachstum der Kinder.

Interessanterweise wurde bei 29 Patientinnen die Dynamik des Anstiegs der Transkriptspiegel untersucht: Die BCR-ABL-Verdopplungszeit während des Absetzens des TKI für die Schwangerschaft war bei einigen Patientinnen mit einem Mittelwert von 5,8 Tagen sehr kurz und bei anderen wiederum mit 182 Tagen sehr viel länger – einen Zusammenhang mit dem molekularen Status vor dem Absetzen des TKIs scheint es nicht zu geben. Diese Daten basieren auf kleinen Fallzahlen, deuten aber auf eine höhere Rate der MMR-Beibehaltung und Stabilität des Ansprechens als erwartet hin. Dies lässt möglicherweise den Schluss zu, dass sich die Dynamik des Nachwachsens einer Rest-CML während der Schwangerschaft von dem bei nicht-schwangeren Patientinnen beobachteten Verlauf unterscheiden könnte.

Ähnliche Resultate sind bei Lee et al. (ASH 2018) zu finden: 19 Patientinnen begannen die Schwangerschaft in MMR, 12 davon verloren sie (68 %), aber bei 28 Patientinnen in ≥ MR4 wurde ein deutlich geringerer MMR-Verlust (39 %, 11 Fälle) festgestellt. Die BCR-ABL-Verdopplungszeit (DT) war ebenfalls eine Variable: Circa 50 Prozent der schwangeren Patientinnen zeigten eine längere DT als nicht-schwangere TFR-Patienten. Ein signifikanter Anteil (43 %) der Patientinnen mit Verlust der MMR während des TKI-Stopps in der Schwangerschaft behielt MR2 (~CCyR) bis zur Entbindung, bei einer medianen Zeit vom Verlust der MMR bis zur Entbindung von 5 Monaten, was in diesen Fällen eine Entbindung ohne Therapie möglich machte.

Die ELN-Datenbank ist das bisher größte Archiv, das Schwangerschaften bei CML-Patientinnen umfasst. Es beinhaltet retrospektiv und prospektiv erhobene Daten von Patientinnen aus 13 Ländern mit Informationen zu 305 Schwangerschaften. In 249 dieser 305 Fälle wurde das molekulare Ansprechen zu Beginn der Schwangerschaft festgehalten. 80 Patientinnen (32 %) befanden sich in DMR und 31 (12 %) in MMR; eine höhere Tumorlast fand sich bei 32 (13 %) Patientinnen in MR2 sowie bei 106 (43 %) mit BCR-ABL > 1 % auf der internationalen Skala (IS). 182 Patientinnen wurden während der TKI-Behandlung schwanger (71 %, unter Berücksichtigung von 257 Schwangerschaften, für die Daten verfügbar sind). Diese beinhalteten 141 Patientinnen (77 %), die mit Imatinib behandelt wurden, und 41 (23 %), die einen TKI der zweiten oder dritten Generation bekamen. Die TKI-Behandlung wurde für gewöhnlich früh im ersten Trimester bei Feststellung der Schwangerschaft beendet (4.–5. Schwangerschaftswoche). 82 Patientinnen wurden im zweiten und dritten Trimester nach Bildung der Plazenta behandelt. Die Behandlung beinhaltete Imatinib in 33 (40 %), Nilotinib in 7 (9 %), Interferon in 24 (28 %) und Hydroxycarbamid in 6 (7 %) Fällen sowie in einem Fall PEG-Interferon. 5 der 7 mit Nilotinib behandelten Patientinnen erhielten eine reduzierte Dosis (400 mg täglich), die als ausreichend eingeschätzt wurde, um die CML zu kontrollieren und die CHR zu erhalten. In 13 Fällen (16 %) wurde Imatinib während der ganzen Schwangerschaft verabreicht. Bei 4 der Kinder (1,7 %) wurden angeborene Anomalien festgestellt: Polydaktylie (zusätzliche Hand- oder Fußgliedmaßen; 1), Hypospadie (urogenitale Fehlbildung bei Jungen; 1) und nicht geschlossenes Foramen ovale des Septum interatriale (2). Keine dieser Anomalien waren schwerwiegend oder gar lebensbedrohlich und ein Zusammenhang mit der TKI-Einnahme wurden von den Ärzten als nicht existent eingestuft. 13 Kinder, die in einem späten Schwangerschaftsstadium Imatinib oder Nilotinib ausgesetzt waren, hatten ein geringes Geburtsgewicht. Die regelmäßige Nachuntersuchung wurde bei allen Kindern mit einem medianen Alter von 5 Jahren (Bereich von 2 Monaten bis 17 Jahren) durchgeführt. Die erste Analyse aus dieser Datenbank legte den Fokus darauf, die Machbarkeit und die Sicherheit für Kinder zu unterstreichen. Informationen bzgl. des CML-Status bei oder nach der Entbindung wurden nicht aufgezeichnet, obwohl die Wichtigkeit der Therapietreue und strikten Nachuntersuchungen, um ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern, betont wurde.

 

Schwangerschaft in einem späten CML-Behandlungsstadium (> 3 Jahre in TKI-Behandlung) und mögliche TFR

Eine Patientin, die eine Schwangerschaft plant oder während einer CML-Therapie schwanger wird, eine nachhaltige DMR erreicht hat und aufrechterhält, ist nach den Leitlinien für die CML-Behandlung und Empfehlungen bei einer Schwangerschaft mit CML die ideale Kandidatin für einen Therapiestopp. Momentan ist es nicht möglich, den Rückfall einer geeigneten TFR-Kandidatin präzise zu prognostizieren. Etwa 40 bis 60 % der Patientinnen und Patienten, die die TKI-Therapie beenden, verlieren MMR und benötigen eine Behandlung; mehr als 80 % der molekularen Rückfälle treten dabei in den ersten 3–6 Monaten auf.[35] Diejenigen Patientinnen, die eine DMR beibehalten oder keinen MMR-Verlust nach der Geburt des Kindes erlitten haben, können unter Beobachtung und in der Erwartung einer möglichen erneut notwendigen Behandlung im Falle eines MMR-Verlusts weiterhin wie empfohlen auf eine Behandlung verzichten.[36]

Selbst in dieser vergleichsweise risikoarmen Situation ist eine ausführliche Beratung und eine ebenso sorgfältige wie individuelle Nachbetreuung der Patientinnen während der Schwangerschaft geboten. Molekulare Tests sollten die Entwicklung BCR-ABL-Anstiegs erfassen und den aktuellen TFR-Richtlinien folgen (das heißt monatlich stattfinden) und bei Patientinnen mit höheren Transkriptspiegeln möglicherweise häufiger durchgeführt werden. Eine gemeinsame geburtshilfliche und hämatologische Nachsorge werden wie auch in anderen Szenarien empfohlen.

 

Empfehlungen für die Schwangerschaft einschließlich Stillen bei CM

Zeitpunkt der Diagnose und Tumorlast können die Therapie maßgeblich beeinflussen und Indikatoren für das Ergebnis der Schwangerschaft bei Patientinnen mit CML sein. Patientinnen mit hoher Tumorlast (≤ MR2) sollten wie neu oder kürzlich diagnostizierte CML-Fälle behandelt werden; sie können sich seit Kurzem oder bereits länger (> 3 Jahre) in Behandlung befinden und Interferon sowie eine zeitlich angepasste TKI-Behandlung sollten erwogen werden. Patientinnen in MMR, auch potenziell früh oder spät nach Diagnose und Behandlungsbeginn, haben ein höheres Risiko, MMR während des Absetzens des TKI zu verlieren; hier kann Interferon den TKI ersetzen, um das Ansprechen aufrechtzuerhalten. Zudem sollte die Dynamik des BCR-ABL-Anstiegs mit einbezogen werden, da ein Plateau und ein deutlich langsamerer Rückfall während der Schwangerschaft beobachtet wurden. Patientinnen, die sich bereits früh nach Behandlungsbeginn (< 3 Jahre) in DMR befinden, können – ein gutes Ansprechen vorausgesetzt – die TKI-Behandlung beenden und zu einem beobachtenden und abwartenden Ansatz übergehen. Patientinnen in DMR, die sich seit Längerem (> 3 Jahre) in Therapie befinden und normalerweise auch in nicht-schwangerem Zustand Kandidatinnen für eine TFR sind, können einen TKI-Stopp versuchen, um schwanger zu werden (inklusive während der Zeit der Empfängnis). Dabei kann das konventionelle TFR-Monitoring mit dem Ziel, schwanger zu werden und ein Kind zur Welt zu bringen, kombiniert werden. Unter besten Umständen (40–60 % derjenigen, die die Voraussetzungen für einen TFR-Erfolg erfüllen), kann die TFP gelingen.

Eine zusätzliche Überlegung betrifft das Stillen. Wenn es für den immunologischen Vorteil des Kindes möglich ist, sind Kolostrum (die erste Milch, die eine Mutter nach der Geburt produziert) und kurzzeitiges Stillen sogar bei denjenigen Müttern eine Option, die die TKI-Behandlung wiederaufnehmen müssen. Eine Mutter mit erfolgreicher TFP kann das Kind so lange stillen, wie das Ansprechen aufrechterhalten wird. Ein langsamerer Anstieg des BCR-ABL-Transkripts und ein anhaltendes Ansprechen wie beispielsweise Schwankungen zwischen MR2 und MR3 können das längere Stillen begünstigen, wenn kein rascher Neubeginn der TKI-Behandlung nötig ist. Wenn bei Frauen der Wunsch zum Stillen besteht und es vor einer erneuten TKI-Behandlung möglich ist, können Bedenken durch eine Behandlung mit Interferon ausgeräumt werden, da keine neonatale Assimilation (die Überführung körperfremder Ausgangsstoffe in körpereigenen Substanzen beim Neugeborenen) über die Muttermilch stattfindet. Bei Frauen, die die TKI-Behandlung fortsetzen oder fortgesetzt haben, hat sich herausgestellt, dass Imatinib und Nilotinib während des Stillens keine therapeutischen Konzentrationen im Blut des Säuglings erreichen.[37] Der Mangel an klinischen Beweisen bei Kindern unter einem Jahr und die Möglichkeit der Flaschennahrung unterstützen jedoch die Strategie dieser Ernährungsform, während eine Frau mit einem TKI behandelt wird.

 

Fazit

Geplante und ungeplante Schwangerschaften, die mit einer CML zusammenfallen, können durchaus bewältigt werden. Eine strikte Zusammenarbeit zwischen den Schlüsseldisziplinen – Hämatologie, Geburtshilfe und Gynäkologie – ist hierfür essentiell. Ebenfalls wichtig ist, dass die Patientin und das sie unterstützende Umfeld (Partner*in, Ehepartner*in, Familie etc.) richtig aufgeklärt werden und sich der Vor- und Nachteile und der Risiken sowie der besprochenen Notfallpläne bewusst sind. Einfach gesagt, müssen drei Faktoren in Betracht gezogen werden: die Mutter, das Baby, die Krankheit – alle von gleicher Wichtigkeit und miteinander verbunden. Eine Zusammenfassung der Empfehlungen sehen Sie in Tabelle 2:

 

Tabelle 2

Therapiemanagement während der Schwangerschaft bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie unter Berücksichtigung der Zeit nach der TKI-Therapie und der Tumorlast

 

Ursprünglicher BCR-ABL-Wert bei Bestätigung der Schwangerschaft

Schwangerschaftsstadium

Nach der Entbindung

Erstes Trimester bis Woche 15 (frühes zweites Trimester)

2.-3. Trimester – von Woche 16 bis zur Entbindung

DMR; TKI > 3 Jahre

Keine Behandlung, wenn die Kriterien für eine TFR erfüllt sind

Denselben TKI bei MMR-Verlust einnehmen

BCR-ABL  ⩽ 0.01%

BCR-ABL-Spiegel/-Dynamik alle 4 Wochen überwachen

DMR und TKI < 3 Jahre

Keine Behandlung oder Erwägung von Interferon

TKI-Wechsel bei Unverträglichkeit oder wenn MMR nicht innerhalb von 6–12 Monaten wiederhergestellt ist

BCR-ABL  ⩽ 0.01%

MMR;

BCR-ABL ⩽ 0,1 % > 0,01 %

BCR-ABL-Spiegel/-Dynamik alle 4 Wochen überwachen

MMR2

Interferon erwägen

Bei bestätigtem Verlust der MR2/CHR

Denselben TKI weiter/wieder einnehmen

BCR-ABL > 0,1 ⩽ 1 %           

BCR-ABL-Wert in der 15. Woche

Imatinib 400 mg

Nilotinib 400 mg bei Resistenz/Intoleranz gegen Imatinib

Bei Wiederaufnahme der TKI-Behandlung monatliche CBC- und BCR-ABL-Kontrollen alle 1–3 Monate

TKI-Wechsel bei Unverträglichkeit oder ausbleibendem optimalen Ansprechen innerhalb von 6–12 Monaten

Keine MR2 oder CHR

Interferon oder keine Behandlung bei anhaltender CHR

Imatinib 400 mg

Selber TKI, Therapietreue und Behandlungstoleranz prüfen

BCR-ABL > 1–10 %

BCR-ABL-Spiegel und CBC in der 15. Woche

Erwägung von Nilotinib 400 mg, bei Resistenz/Intoleranz gegenüber Imatinib

Interferon, wenn keine TKI-Therapie verfügbar ist

TKI-Wechsel bei Unverträglichkeit oder fehlendem optimalen Ansprechen innerhalb von 6–12  Monaten

Keine CHR

BCR-ABL >  1–10 %

Interferon

Monatliche Überwachung des CBC und BCR-ABL alle 1–3 Monate

 

Legende: CBC: komplettes Blutbild; CHR: komplettes hämatologisches Ansprechen; DMR: tiefes molekulares Ansprechen; MMR: gutes molekulares Ansprechen; TFR: behandlungsfreie Remission

Angesichts der Fortschritte in der Behandlung von CML und der Geschichte der Krankheit im TKI-Zeitalter sollten CML-Patienten dazu ermutigt werden, ein normales Leben zu führen, einschließlich der Planung und Gründung einer Familie.[38] Immer mehr Schwangerschaften bei Müttern mit CML führen zu einer normalen Geburt (siehe Abbildung 1). Trotz des übergreifenden Grundsatzes, die TKI-Behandlung während einer Schwangerschaft zu beenden oder zu vermeiden, können ausgewählte TKIs – besonders Imatinib und Nilotinib (bei minimalem Plazentatransfer) – nach der Bildung der Organe eingenommen werden. Zusätzliche Maßnahmen wie beispielsweise eine reduzierte Nilotinib-Dosis können erwogen werden. Generell gilt, was das jüngste Update von 224 Schwangerschaften bei CML-Patientinnen in der ELN-Datenbank[39] bestätigte: dass – basierend auf den verschiedenen untersuchten Situationen – die Behandlung mit Interferon als sicher gilt. Wenn eine Behandlung während der Schwangerschaft als notwendig angesehen wird, kann Interferon jederzeit verabreicht werden; bei früherem Behandlungsbeginn mit Interferon ist die Wahrscheinlichkeit größer, das molekulare Ansprechen nach Absetzen des TKIs aufrechtzuerhalten, wohingegen TKIs eine hohe Tumorlast reduzieren können.

 

 Abbildung 1

SchwangerschaftTKI 

Legende: Delivery (in Blau): Entbindung; Abortion (in Orange): Abtreibung; Miscarriage (in Grau): Fehlgeburt; Y-Achse (Number of cases): Anzahl der Fälle; X-Achse (Years): Jahre

Vorsicht ist geboten, wenn darüber nachgedacht wird, die TKI-Behandlung wegen eines Empfängnisversuchs auszusetzen; diese Herangehensweise birgt Unsicherheit bezüglich der für eine erfolgreiche Empfängnis benötigten Zeit und damit auch ein höheres Risiko, das Ansprechen zu verlieren. Ein früher Stopp (bei der Bestätigung der Schwangerschaft oder eines begründeten Verdachts) könnte alles in allem die sicherere Vorgehensweise sein. Mit Hinblick auf das heute verfügbare Wissen bezüglich TKIs in der Schwangerschaft sowie über TFR wird deutlich, dass eine geplante Schwangerschaft in einer stabilen DMR die optimale Voraussetzung und das geringste Risiko für Mutter, Kind und CML darstellt.

 

Quellen:

Originalartikel: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7607785/

Fußnoten:

[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19959094/

[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27352939, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30672625, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32127639

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30169185/

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18322153/

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24804001/

[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28689264/

[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30181422https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7607785/#bibr11-2040620720966120

[8] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30181422; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28881915

[9] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25814077/

[10] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10993110; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10726630; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31308916

[11] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18322153

[12] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26348106

[13] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17377606; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25851627; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28703026

[14] https://ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/43/275782/Gimema-Registry-of-Conception-Pregnancy-in-Adult

[15] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33005329

[16] https://journals.lww.com/hemasphere/Fulltext/2019/06001/S881_PREGNANCY_OUTCOME_IN_FEMALE_PATIENTS_WITH.775.aspx

[17] https://ashpublications.org/blood/article/130/Supplement%201/2881/80749

[18] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30179268

[19] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30394539

[20] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29230832

[21] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19083009

[22] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28383372

[23] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24125987

[24] https://ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/4255/275759/Chronic-Myeloid-Leukemia-Diagnosed-during

[25]  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23803709; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31869412

[26] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30632843

[27] https://ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/4254/275751/Kinetics-of-the-Leukemic-Clone-in-Patients-with)

[28]  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31186377

[29] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30084669; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22200624

[30] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26348106/

[31] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30632843/

[32]  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32127639; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31869412

[33] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28365527

[34] https://journals.lww.com/hemasphere/Fulltext/2019/06001/S881_PREGNANCY_OUTCOME_IN_FEMALE_PATIENTS_WITH.775.aspx

[35] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28365527

[36] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32127639

[37] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17284536; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29755704

[38] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30403419

[39] https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/498/424997/Pregnancy-Management-in-CML-Patients-To-Treat-or

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