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Bösartige Zellen entstehen täglich bei jedem Menschen. Normalerweise werden diese von der Immunabwehr beseitigt. Bei Menschen mit Krebs versagt die körpereigene Abwehr aber. US-Wissenschaftler haben diese in einer Phase-I-Studie bei 3 Patienten mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) wieder erfolgreich zum Erwachen gebracht. Die Forscher der University of Pennsylvania School of Medicine (Philadelphia, USA) stellten gezielt veränderte T-Zellen, einer spezifischen Art von weißen Blutkörperchen, her. Die veränderten T-Zellen attackierten die Krebszellen gezielt. Bei zwei von drei Patienten mit CLL bildete sich die Leukämie sogar komplett zurück. Weitere Studien, auch bei ALL oder Non-Hodgkin-Lymphom, sind in Vorbereitung.

An der Pilotstudie nahmen drei männliche Patienten im Alter von 64, 65, und 77 Jahren mit fortgeschrittener CLL teil. Sie hatten schon diverse Chemo- und Antikörpertherapien hinter sich - ohne durchschlagenden Erfolg. Die Studienergebnisse wurden gleichzeitig in den Fachmagazinen "Science Translational Medicine"* und "New England Journal of Medicine" veröffentlicht. "Innerhalb von drei Wochen waren die Krebszellen wie weggeblasen, die Therapie war viel zerstörerischer, als wir jemals gedacht haben", sagt der Studienautor Prof. Carl June vom Abramson Cancer Center. "Sie wirkte viel besser als erwartet."

Charakteristisch für die CLL ist eine große Zahl von entarteten Lymphozyten, einer bestimmten Art von weißen Blutkörperchen. Unbekannt ist bis heute, warum eine Lymphozytenzelle, die sich bösartig verändert, nicht von der Immunabwehr aufgespürt und beseitigt wird und somit Krebs entsteht. Pro Jahr erkranken etwa drei Personen pro 100.000 Einwohner an einer CLL. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren. Männer sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Frauen.

Die drei CLL-Probanden hatten nur noch wenige andere Therapieoptionen. Die einzige Behandlung, die Heilung verspricht, ist eine Knochenmarkstransplantation. "Sie funktioniert aber am besten bei jüngeren Patienten und ist mit vielen Komplikationen verknüpft, die oft über Jahre andauern", sagt June. "Außerdem findet sich oft nicht rechtzeitig ein passender Spender". Die Therapie erfordert einen langen Krankenhausaufenthalt, das Sterblichkeitsrisiko liegt bei rund 20 Prozent, die Heilungschancen bestenfalls bei 50 Prozent. "Wir behandeln die Patienten mit einer sehr, sehr riskanten Therapie", betont Prof. David Porter, Direktor der Abteilung Blut- und Knochenmarkstransplantation. "Der neue Ansatz hat das Potenzial das Gleiche zu bewirken, aber auf eine viel sicherere Art und Weise", glaubt Porter.

Prof. Michael Kalos und Team entnahmen den drei Leukämiepatienten T-Zellen.  Zur Umprogrammierung setzten sie sogenannte Lentiviren-Vektoren ein - gezielt veränderte Viruspartikel, die genetisches Material in Zielzellen schleusen können. Das Erbgut der Immunzellen wurde so verändert, dass sie einen Antigen-Rezeptor auf der Zelloberfläche ausbilden, der wiederum gezielt an das Eiweiß CD19 bindet. Die Zellen konzentrieren ihr gesamtes Tötungspotenzial auf Zellen mit CD19 - und dazu gehören CLL-Krebszellen und normale B-Lymphozyten. Alle anderen Zellen im Körper der Patienten, die kein CD19 besitzen, werden von den modifizierten T-Zellen ignoriert. Das verringere die Nebenwirkungen, die bei normalen Krebstherapien auftreten, sagen die Forscher. Denn Chemotherapie und Bestrahlung richten sich auch gegen gesunde Zellen.

Das Forscherteam baute außerdem ein Signalmolekül in jenen Teil des Rezeptors, der sich innerhalb der Zelle befindet. Bindet der Rezeptor an CD19, beginnt einerseits das große Sterben der Krebszellen. Aber das Signalmolekül befiehlt der T-Zelle auch, Zytokine zu produzieren - und diese Stoffe kurbeln wiederum die Vermehrung der Designer- T-Zellen an. So entsteht eine immer größer werdende Armada an Killerzellen, die alle Zielzellen im Tumor zerstören. "Wir haben einen mindestens 1000-fachen Anstieg der modifizierten T-Zellen bei jedem Patienten beobachtet", sagt June. "Medikamente können das nicht." Die veränderten T-Zellen seien regelrechte Serienkiller und hätten eine enorme Kapazität, sich selbst zu vermehren. "Jede infundierte T-Zelle kann tausende Tumorzellen abtöten - und insgesamt zerstörten sie mindestens zwei Pfund Tumor bei jedem Patienten", so June.

Warum die Selbstvermehrung der T-Zellen wichtig ist, beschreiben die Autoren in einer zweiten Veröffentlichung im "New England Journal of Medicine" (NEJM). Das Beispiel ist ein 64-jähriger Patient. Vor der Immunzellenbehandlung waren Blut und Knochenmark mit Tumorzellen durchsetzt. In den ersten zwei Wochen nach der Infusion der veränderten T-Zellen schien überhaupt nichts zu geschehen. An Tag 14 bekam der Mann neben anderen Symptomen Schüttelfrost, Übelkeit und Fieber. Tests zeigten, dass sich die T-Zellen in seinem Blut stark vermehrt hatten - er entwickelte ein sogenanntes Tumor-Lyse-Syndrom. Es entsteht, wenn zu große Mengen an Tumorzellen auf einen Schlag absterben. An Tag 28 hatte sich der Patient aber wieder erholt - im Blut und Knochenmark waren keine Hinweise auf die Leukämie mehr zu entdecken. "Das massive Sterben von Tumorzellen ist ein direkter Beweis, dass das Prinzip funktioniert", sagt Porter.

Auch wenn die Langzeitergebnisse der Therapie noch ausstehen - die Mediziner fanden Hinweise, dass sich die neuen T-Zellen auch noch Monate nach der Infusion weiter teilen und vermehren. "Die T-Zellen werden weniger, aber sie verschwinden nicht", erzählt Kalos. "Es bilden sich Gedächtniszellen, die weiter im Knochenmark der Patienten zirkulieren, auch neun bis zwölf Monate nach der Infusion. Und sie töten weiterhin Krebszellen ab."

Weitere klinische Studien, insbesondere auch im Hinblick auf die Verträglichkeit, sind notwendig, um abzusehen, inwiefern das auch anderen Patienten hilft. Die Behandlung war nicht ohne Nebenwirkungen: Frösteln, Übelkeit, Fieber und andere Symptome wie Tumorlysesyndrom, und Gamma-Globolinmangel (Antikörpermangel) im Blut.

Im nächsten Schritte wollen die Forscher die veränderten T-Zellen bei Patienten mit anderen Typen von CD19-positiven Tumoren einsetzen, zum Beispiel Non-Hodgkin Lymphomen oder der akuten lymphatischen Leukämie. Geplant ist auch der Einsatz bei Kindern mit Leukämie, bei denen Standardtherapien keinen Erfolg gebracht haben. Außerdem entwickelten die Wissenschaftler einen Rezeptor, der an Mesothelin bindet - ein Protein, das zum Beispiel beim Lungenfellkrebs (Mesotheliom), Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs eine Rolle spielt. Die genetisch modifizierten T-Zellen könnten bald die konventionellen Krebstherapien ergänzen, hoffen die Forscher.

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