3. Jahrestagung der SIOP Europe: Sitzung der Pediatric CML Working Party – ein Bericht von Conny Borowczak

Published on 25.04.2022, 15:47

Von StefanH

Angesichts der aktuellen Entwicklungen im Zusammenhang mit der COVID-19-Pandemie hielt die Europäische Gesellschaft für pädiatrische Onkologie SIOP Europe mit Unterstützung der Dachorganisation der Europäischen Kinder-Krebs-Hilfe CCI Europe die dritte Jahrestagung vom 23. bis 25. März 2022 wieder in einem virtuellen Format ab und konnte damit zum zweiten Mal einen innovativen Rahmen für die pädiatrische Onkologie und Hämatologie zu schaffen.

Die Sitzung zur pädiatrischen CML der Arbeitsgruppe I-BFM Pediatric CML wurde am Donnerstag, dem 24.03.2022 abgehalten. Die Vorträge zu den Themen klinische Studien, Mutationen, Blastenkrise und Jugendliche mit CML findet Ihr nachfolgend als Bericht von Conny Borowzak.

Asciminib bei Kindern mit CML (Prof. Nobuko Hijiya, Columbia University Irving Medical Centre, USA)  

Neben den für die Behandlung der CML bei Kindern zugelassenen Medikamenten Imatinib, Dasatinib und Nilotinib sowie Ponatinib, dessen Anwendung bei Kindern derzeit in klinischen Studien geprüft wird, ist mit dem STAMP-Inhibitor Asciminib eine neuartige Substanz in den Fokus getreten. Asciminib wurde von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA bereits für die Behandlung erwachsener CML-Patient:innen zugelassen, die mit mindestens zwei Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) vorbehandelt waren oder bei denen eine T315I Mutation nachgewiesen wurde. Für Europa wird die Zulassung in den nächsten Monaten erwartet.

STAMP-Inhibitor Asciminib

Asciminib, auch bekannt unter dem Namen ABL001, ist ein STAMP-(Specifically Targeting the ABL Myristol Pocket)Inhibitor, der zwar wie die bekannten TKIs BCR-ABL1 als Zielmolekül hat, jedoch an einer anderen Stelle andockt und einen neuen Wirkungsmechanismus aufzeigt. Die Ergebnisse der Phase-I-Studie wurden von Prof. Timothy Hughes im New Englands Journal of Medicine (2019 12;381 (24):2315-2326) und die der Phase-III-Studie (Asciminib vs. Bosutinib in Drittlinie) von Prof. Delphine Rea im Fachmagazin Blood 2021 publiziert. Weitere noch fortlaufende Studien untersuchen die Wirkung von Asciminib in Kombination mit verschiedenen TKIs (registriert bei www.clinicaltrials.cov unter den Nummern NCT 035578367 und NCT03906292). Als Ergebnis der Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit von 40 mg Asciminib 2x täglich mit 500 mg Bosutinib 1x täglich bei erwachsenen CML-Patient:innen in chronischer Phase vergleicht, wurde der primäre Endpunkt MMR nach 24 Monaten von 25,5% der Patient:innen mit Asciminib erreicht (vs. 13,2% derer mit Bosutinib). Betrachtet man die unerwünschten Nebenwirkungen, wurde Asciminib sehr gut vertragen.

Klinische Studie bei Kindern

Die Wirkung von Asciminib wird nun auch für die Behandlung der pädiatrischen CML untersucht. Wegen seinem andersartigen Wirkstoffprofil erhofft man sich ein schnelleres und tieferes Ansprechen auf die Therapie, aber auch weniger unerwünschte Nebenwirkungen, vor allem in Bezug auf das Längenwachstum und damit die Körpergröße der betroffenen Kinder. Dazu gibt es eine multizentrische, von Novartis gesponsorte Dosisfindungsstudie, die auch die Sicherheit von Asciminib bei Kindern mit CML untersucht (NTC04925479, ASC4KIDS Study). Das Hauptziel der Studie ist die Ermittlung des pharmakokinetischen Profils. Dabei liegt der Schwerpunkt auf der Bestimmung der pädiatrischen Dosierung, die zu einer vergleichbaren Wirkung wie die Einnahme von 2x täglich 40 mg bei erwachsenen Patient:innen bei Einnahme auf leeren Magen führt. In diese Studie werden in einer ersten Phase Patient:innen im Alter zwischen 14 und 18 Jahren eingeschlossen, die wie die Erwachsenen 2x täglich 40 mg Asciminib unter Einhaltung Einhaltung von Nahrungskarenz bekommen. Ist die pädiatrische Dosierung ermittelt, werden je 15 Patient:innen in zwei Altersgruppen (1-12 und 12-18 Jahre) rekrutiert, die Asciminib-Minitabletten in einer an Alter und Gewicht angepassten Dosis ohne Berücksichtigung von Nahrungskarenzzeiten einnehmen sollen.

Patient:innen in den genannten Altersgruppen können dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie:

• Laborparameter wie < 15% Blasten, < 30% Blasten + Promyelozyten und < 20% Basophile im peripheren Blut oder Knochenmark erfüllen (CML in der chronischen Phase)
• zuvor mit nur einem TKI behandelt wurden
• ein Therapieversagen (angepasst an die Therapieleitlinien des Europäischen Leukämie Netzwerkes ELN von 2020) oder eine Intoleranz auf die aktuelle TKI-Therapie zum Zeitpunkt des Screenings zeigen.

Nicht eingeschlossen werden Patient:innen

• mit einer bekannten T315I Mutation
• Patient:innen in einer zweiten chronischen Phase nach einer Progression der Erkrankung
• Nach einer Stammzelltransplantation
• mit einer geplanten Stammzelltransplantation.

Die Studie nimmt Patient:innen an 36 Studienzentren in 14 Ländern auf, soll bis November 2025 vollständig rekrutiert haben und bis November 2029 abgeschlossen sein.

Stellenwert der Identifikation und Überwachung von einfachen und zusammengesetzten Mutationen bereits auf einem niedrigen Level (Prof. Thomas Lion, St. Anna Hospital, Wien, Österreich)

Mutationen treten häufiger auf, wenn sich Patient:innen bereits in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium der CML befinden und auch, wenn der TKI unter der Therapie öfter gewechselt werden musste. Ein Mutationsscreening wird derzeit für Patient:innen mit schlechtem Ansprechen (d.h. bei primärer Resistenz) sowie bei Patient:innen, die nicht mehr ansprechen (d. h. bei sekundärer Resistenz), empfohlen. Einige Patient:innen weisen mehr als eine Mutation im BCR-ABL1-Gen auf, wobei man polyklonale Mutationen (einzelne Mutationen in verschiedenen das BCR-ABL1-Gen tragende Zellen) von einfachen (single mutation) und zusammengesetzten Mutationen (compound mutation) in derselben das BCR-ABL1-Gen tragenden Zelle unterscheidet.Mutationen führen zu unterschiedlichen Formen der Resistenz, wobei zusammengesetzte Mutationen verstärkt Muster der Resistenz gegenüber nahezu allen TKIs aufzeigen können. Zusammengesetzte Mutationen findet man bei Patient:innen in chronischer Phase selten (3,7%), häufiger in der akzelerierten und Blastenphase (31%) und bei Philadelphia-Chromosom positiver ALL (29%).

Mutationsdiagnostik

Der Nachweis von Mutationen erfolgt mit der Sequenzierung nach Sanger oder mit dem Next Generation Sequencing (NGS). Zur Identifikation von einfachen und zusammengesetzten Mutationen auf sehr niedrigem Niveau hat das Next Generation Sequencing (NGS) mit einer Nachweisgrenze von 1-3% die Sequenzierung nach Sanger (Nachweisgrenze 20%) nahezu abgelöst. Bereits 2015 konnte eine Studie zeigen, dass bei 20,6% der Patient:innen mit CML in chronischer Phase, die unabhängig vom Ansprechen auf ihre Therapie nach 14 Monaten untersucht wurden, Low-Level Mutationen nachweisbar waren. Im Verhältnis auf das Therapieansprechen wurden Mutationen häufiger bei Patient:innen mit einem Therapieversagen (39,5%) als bei denen mit optimalem Ansprechen (5%) gefunden. Mutationen, die bereits 3 Monate nach Therapiebeginn nachweisbar waren, kündigen eine Progression in die akzelerierte oder Blastenphase an und sind bei Abwesenheit ein Hinweis auf ein progressionsfreies Überleben (Kizilors A et al, Blood 2015, 126:347 sowie Lancet Hematology 2019, 6: e276). Diese Studie impliziere, dass die regelmäßige Suche nach Low-Level einfachen und zusammengesetzten Mutationen bis zum Erreichen des tiefen molekularen Ansprechens (MMR) als Basis für eine frühe klinische Intervention erfolgen sollte. Jedoch ist diese Untersuchungsmethode derzeit viel zu teuer, als dass sie routinemäßig für alle Patient:innen eingesetzt werden könnte.

Fazit

Die Erkenntnisse, die Prof. Lion über den von Einfluss Low-Level Mutationen auf den Krankheitsverlauf vorstellte, wurden durch Untersuchungen bei erwachsenen Patient:innen gewonnen. Es wäre wichtig, NGS auch für den Nachweis von Mutationen bei Kindern mit CML frühzeitig anzuwenden und Daten in klinischen Studien zu erfassen.

Pädiatrische CML in de novo oder sekundärer Blastenphase: Besonderheiten und Behandlungsempfehlungen (Prof. Markus Metzler, FAU Erlangen-Nürnberg, Deutschland)

In seinem Vortrag sprach Markus Metzler über aktuelle Daten der pädiatrischen CML in der Blastenphase, beschrieb ihre klinischen und genetischen Besonderheiten und berichtete über den Status einer Konsensusveröffentlichung von Behandlungsempfehlungen.

Pädiatrische CML-BP: ein seltenes Ereignis

Die internationalen Daten der pädiatrischen CML in der Blastenphase wurden im European Journal of Cancer publiziert (Favourable outcome of de novo advanced phases of childhood chronic myeloid leukaemia, 2019 Jul;115:17-23, Lymphoblastic predominance of blastic phase in children with chronic myeloid leukaemia treated with imatinib: A report from the I-CML-Ped Study, 2020 Sep;137:224-234). Beide Publikationen zeigen, dass etwa 3,5-5,6% der Kinder eine de novo oder sekundäre Blastenphase entwickelten, wobei häufiger eine lymphatische Blastenphase beobachtet wurde (70%). 89% der Kinder in einer de novo und 84% in der sekundären Blastenphase erhielten eine Stammzelltransplantation. Das Gesamtüberleben betrug in der Gruppe der de novo Blastenphasen 74%, in der der sekundären 44%.

Mit Hilfe der Meldungen aus dem deutschen CML-PAED-II-Register wurde im British Journal of Haematology eine vergleichende Untersuchung von de novo und sekundärer Blastenphase veröffentlicht (Paediatric chronic myeloid leukaemia presenting in de novo or secondary blast phase - a comparison of clinical and genetic characteristics, 2021 May;193(3):613-618). Für diese Erhebung wurden die Daten der Kinder im Register, die sich in einer Blastenphase befanden (11% aller Kinder mit CML bis 18 Jahren) verglichen und auch hier wurde die lymphatische Blastenphase häufiger beobachtet als die myeloische (78%); 89% der Kinder wurden transplantiert, das Gesamtüberleben lag bei 74%. Als weiteres Ergebnis wurde die de novo Blastenphase häufiger bei den jüngeren Patient:innen beobachtet (Altersdurchschnitt 5,5 Jahre), was sich von internationalen Altersdurchschnitt (12,2 Jahre) unterscheidet. Dieser Unterschied könne jedoch der kleinen Fallzahl in der deutschen Studie geschuldet sein. Als Besonderheit bei genetischen Untersuchungen zeigt sich bei den Patient:innen in sekundärer Blastenphase signifikant häufiger ein komplexer Karyotyp als bei der de novo Blastenphase (7 vs. 2). Mutationen in der ABL1-Kinase werden jedoch in beiden Typen der Blastenphase in ähnlicher Häufigkeit beobachtet, sie unterscheiden sich aber in ihrem Mutationsmuster. Das Risiko eines Rückfalls nach einer Stammzelltransplantation ist für Patient:innen mit einer sekundären Blastenphase signifikant höher als für die in einer de novo Blastenphase.

Laut Prof. Metzler erschweren es die unterschiedlichen Kohortengrößen und Nachbeobachtungszeiten der bisherigen Untersuchungen von de novo und sekundären Blastenkrisen, Therapieempfehlungen zur Behandlung der CML in Blastenphase bei Kindern auszusprechen. Vergleicht man die zytogenetischen Profile der Kinder mit denen Erwachsener mit CML in Blastenphase, würden sich Unterschiede zeigen (nur die Monosomie 7 wurde in beiden Gruppen beobachtet) und Patient:innen mit sekundärer BP-CML würden häufiger einen komplexen Karyotyp aufweisen. Die Therapieansätze seien sehr unterschiedlich. Aus diesen genannten Gründen habe man nun alle verfügbaren Daten über pädiatrische Patient:innen mit CML in Blastenphase zusammengetragen. Mit diesen Daten wurde ein Leitfaden für ein gemeinsames Dokument erstellt, das als Basis für die Erarbeitung einer Therapieleitlinie dienen soll und die verschiedenen Fragen bezüglich pädiatrischer CML in Blastenphase beantworten soll:

• Diagnose von CML in Blastenphase
• Unterscheidung zwischen Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und CML in lymphatischer BP
• Allgemeine Behandlungsgrundsätze für CML-BP
• Behandlung der lymphatischen CML-BP
• Behandlung der myeloischen CML-BP und gemischten Phänotypen
• Zeitpunkt der allogenen Stammzelltransplantation bei pädiatrischer CML-BP
• Spender- und Empfängerauswahl
• Auswahl des Konditionierungsschemas und der GvHD-Prophylaxe
• TKI-Therapie nach Transplantation
• TKI-Auswahl und Dauer der Behandlung nach Transplantation
• Definition und Behandlung eines Rückfalls nach Transplantation
• Diskussion und Zukunftsaussichten

Die Erarbeitung dieses Leitfadens sei noch nicht abgeschlossen.

Jugendliche mit CML: Erfahrungen aus dem internationalen Register für CML im Kindesalter (Prof. Frédéric Millot, University of Poitiers, France)

Prof. Millot spricht über die vorläufigen Daten von Jugendlichen mit CML, die als ASH-Abstract im Journal Blood 2021 unter dem Titel „Characteristics, Treatment and Outcome of 15 to 18 Years-Old Adolescents with Chronic Myeloid Leukemia (CML): The Experience of the International Registry of Childhood CML (I-CML-Ped Study)“ publiziert wurden. Pädiatrische CML ist mit einer Inzidenz von <5% aller CML-Erkrankungen eine seltene Krankheit. Um Erkenntnisse über Merkmale, Behandlung und Outcome zu gewinnen, werden die pädiatrischen und jugendlichen Patient:innen unter 18 Jahren in dem internationalen Register I-CML-Ped Study erfasst. Von Januar 2011 bis März 2021 wurden 614 Patient:innen registriert, von ihnen waren 144 (23%) zwischen 15 und 18 Jahren alt. Von den Patient:innen in dieser Altersgruppe waren 132 in der chronischen, 7 in der akzelerierten und 5 in der Blastenphase. 64% der Patient:innen in chronischer Phase waren männlich, 36% weiblich. Die Krankheitsmerkmale bei der Diagnose stellten sich wie folgt dar:

• Karnofsky-Status ≥ 90%: 84%
• Häufigste Symptome bei Diagnose: Schmerzen (35%), Asthenie (33%) und Gewichtsverlust (20%)
• Vergrößerte Milz: bei 66% der Patient:innen im Median 11,5 cm (1-32) unter dem Rippenbogen
• Blutbild: Leukozyten 181 G/L (7-820), Thrombozyten 516 G/L (102-2619), Hämoglobin 10,45 g/dl (4-17)
• BCR-ABL1-Transkript: b2a2 bei 53% (bekannt bei 96 Patient:innen)

Als Therapie erhielten die 132 Patient:innen in der chronischen Phase:

• Imatinib: 124
• Dasatinib: 1
• Nilotinib: 3
• Andere: 4 (Bosutinib 1, IFN+/-ARAC 3)

Der Risikoscore bei Diagnose konnte bei 123 der 132 Patient:innen in chronischer Phase erfasst werden:

Prof. Millot betont, dass es keinen spezifischen Risikoscore für die pädiatrische CML gibt. In den vergangenen Jahren sei jedoch gezeigt worden, dass der ELTS Skore geeigneter ist, das progressionsfreie Überleben zu beurteilen.

Die Zeit bis zum Erreichen einer tiefen molekularen Remission (MMR) unterscheidet sich bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (0,3-121 Monate) statistisch nicht von der, die für die Altersgruppe 0-14 erfasse wurde:

Vergleicht man den Einfluss der beschriebenen Faktoren auf das Erreichen einer MMR, bestünde für Patient:innen mit einem hohen Sokal- oder mittleren ELTS-Skore, mit einer hohen Leukozytenzahl, einer vergrößerten Milz und männlichem Geschlecht eine geringere Wahrscheinlichkeit.  

Vergleicht man die Rate des progressionsfreien Überlebens, zeige sich kein Unterschied in den Altersgruppen 15-18 und 0-14 Jahre. Nach 2 Jahren leben 85,4% der Patient:innen ohne Progression. Bei 11 der 123 Patient:innen in der Altersgruppe 15-18 Jahre sei die Erkrankung nach einer durchschnittlichen Zeit von 10 Monaten (3-103 Monate) progredient verlaufen: 3 Patient:innen entwickelten eine akzelerierte und 8 eine Blastenphase.

5 Patient:innen (4%) seien an den Folgen einer Stammzelltransplantation verstorben, einer an denen der Progression. Das Gesamtüberleben in der Gruppe der 15-18-jährigen Patient:innen betrug bei einer Nachbeobachtungszeit von 38 Monaten 94%. Auch hier zeige sich kein statistisch signifikanter Unterschied in den beiden Altersgruppen.

Fazit

Die Analyse der Daten lässt bei den 15-18-jährigen Patient:innen mit CML in chronischer Phase zum Zeitpunkt ihrer Diagnose zwar aggressivere Merkmale erkennen, das Ansprechen auf Therapie und Outcome scheinen jedoch ähnlich dem der unter 15-Jährigen zu sein und signalisiere langfristig einen ähnlichen Verlauf wie er bei den AYAs beobachtet wird.