Asciminib vs Bosutinib bei Chronisch-Myeloischer Leukämie in chronischer Phase, die mit mindestens 2 Tyrosinkinasehemmern vorbehandelt wurde: Ausgedehntere Daten aus der ASCEMBL-Studie

Andreas Hochhaus, Delphine Réa, Carla Boquimpani, Yosuke Minami, Jorge E. Cortes, Timothy P. Hughes, Jane F. Apperley, Elza Lomaia, Sergey Voloshin, Anna Turkina, Dong-Wook Kim, Andre Abdo, Laura Maria Fogliatto, Philipp le Coutre, Koji Sasaki, Dennis Dong Hwan Kim, Susanne Saussele, Mario Annunziata, Naeem Chaudhri, Lynette Chee, Valentin García-Gutiérrez, Shruti Kapoor, Alex Allepuz, Sara Quenet, Véronique Bédoucha und Michael J. Mauro

Leukemia; https://doi.org/10.1038/s41375-023-01829-9

Inoffizielle Übersetzung von NL, ohne Gewähr. Die Abbildungen wurden nicht übertragen; weil der Artikel Open Access ist, können die Graphiken wie auch sie Supplements im Original online angeschaut werden.

Asciminib ist der erste Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), der spezifisch auf die ABL-Myristoyl-Tasche zielt (Specifically Targets the ABL Myristoyl Pocket, STAMP) und weltweit zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom positiver chronisch-myeloischer Leukämie in chronischer Phase (Ph+ CML-CP), die mindestens mit zwei TKI vorbehandelt wurden. In der ASCEMBL-Studie wurden mit mindestens 2 TKI vorbehandelte Patienten mit CML-CP randomisiert (stratifiziert gemäss guten zytogenetischen Ansprechens (major cytogenetic response, MCyR) 2:1 auf Asciminib 2x40mg/d oder Bosutinib 500mg/d. Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 2.3 Jahren zeigt Asciminib weiterhin konsistent mit den früher publizierten Daten überlegen Wirksamkeit und gegenüber Bosutinib verbesserte Sicherheit und Verträglichkeit. Die Raten guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) nach 96 Wochen (wichtigster sekundärer Endpunkt) waren 37.6% mit Asciminib vs 15.8% mit Bosutinib; die Differenz der MMR-Rate zwischen den Studienarmen nach Anpassung auf die Ausgangswerte der MCyR betrug 21.7% (95% CI, 10.53-32.95, two sided p= 0.001). Mit Asciminib traten weniger Nebenwirkungen der Grade ≥3 als mit Bosutinib auf (56.4% vs 68.4%), und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren ,mit Asciminib weniger häufig als mit Bosutinib (7.7% vs 26.3%) Ein höherer Anteil der Patienten mit Asciminib als derjenigen mit Bosutinib setzte die Behandlung fort und profitierte weiter über die Dauer der Behandlung, was die Verwendung von Asciminib als Standard für Patienten mit CML-CP nahelegt, die mit mindestens 2 TKI vorbehandelt wurden.

Einleitung

Die Behandlung von Patienten mit CML in chronischer Phase (CML-CP) nach ≥2 ATP-kompetitiven Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) ist wegen des Mangels an prospektiven Studien in dieser Patientengruppe schlecht etabliert. Für Patienten mit CML-CP, die gegenüber ≥2 TKI Resistenz oder Unverträglichkeit zeigten, sind die therapeutischen Möglichkeiten begrenzt, wegen neu auftretender Mutationen, bestehender Begleiterkrankungen oder Nebenwirkungen vorausgegangener Behandlungen. Mit jeder folgenden TKI-Behandlungslinie nehmen die Raten des Therapieversagens zu, einschliesslich des Risikos eine Progression der Erkrankung in fortgeschrittene Phasen. Patienten, bei denen die Behandlung mit mehreren TKI notwendig ist, können schwerwiegende und/oder irreversible Nebenwirkungen wegen off-Target-Effekten oder zu geringer Spezifität der ATP-kompetitiven TKI erleiden.

Asciminib ist der erste BCR-ABL1-Inhibitor, der spezifisch auf die ABL-Myristoyl-Tasche zielt (Specifically Targets the ABL Myristoyl Pocket, STAMP). Auf Grundlage der entscheidenden Phase-3 Studie ASCEMBL und der Phase 1-Dosisfindungsstudie wurde Asciminib 2021 von der FDA zur Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom positiver CML-CP und für solche mit der BCR-ABL1 T315I-Mutation zugelassen, gefolgt von der Zulassung in weiteren Ländern.

Über erste Ergebnisse (Woche 24) zur Wirksamkeit und Sicherheit aus ASCEMBL an Patienten mit ≥2 TKI wurde bereits berichtet. In Kürze: Asciminib zeigte statistisch signifikante überlegene Wirksamkeit und bessere Verträglichkeit als Bosutinib: die Rate guten molekularen Ansprechens (major molcular response, MMR, BCR-ABL1^IS ≤ 0.1%) hatte sich mit Asciminib gegenüber Bosutinib nach 24 Wochen nahezu verdoppelt (25.5% vs 13.2%): Der Unterschied der MMR-Rate zwischen den beiden Studienarmen, angepasst an gutes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response, MCyR) zu Behandlungsbeginn betrug 12.2% (95% CI, 2-19-22.3%, p= 0.029) und erfüllte damit das primäre Ziel. Weniger Nebenwirkungen der Grade ≥3 (50.6% vs. 60.5%) und zum Therapieabbruch führende Nebenwirkungen (5.8% vs 21.1%) traten mit Asciminib gegenüber Bosutinib auf.

Nach einem Jahr (48 Wochen) der Behandlung zeigte Asciminib weiterhin bessere Wirksamkeit gegenüber Bosutinib, mit keinen neuen oder gar verschlechterten Befunden zur Sicherheit im Vergleich zur ersten Analyse. Um Langzeitnutzen und -risiken von Asciminib mit denen von Bosutinib an Patienten nach ≥2 TKI weiter zu bewerten, werden hier die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von ASCEMBL nach einer mittleren Behandlungsdauer von 2.3 Jahren berichtet.

Methoden

Studiendesign und Patienten

Das Studiendesign und die Zulassungskriterien für ASCEMBL wurden bereits beschrieben. Kurz: Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit CML-CP, die mit mindestens 2 ATP-kompetitiven TKI vorbehandelt wurden und bei denen die Therapie versagte (fehlende Wirksamkeit wie in den 2013-Therapieempfehlungen des European LeukemiaNet für die Zweitlinienbehandlung beschrieben) oder Unverträglichkeit gegenüber den neuesten TKI wurden 2:1 randomisiert entweder mit Asciminib 40mg zweimal täglich oder Bosutinib 500mg/d behandelt, stratifiziert nach MCyR-Status zu Behandlungsbeginn. Patienten mit T315I oder V299L Mutationen von Bcr-ABL1 vor Studieneintritt wurden ausgeschlossen.

Patienten, die die Wirksamkeitskriterien verfehlten, wurden dauerhaft aus der Studie ausgeschlossen. Eine Anpassung des Protokolls am 14. Dezember 2018 erlaubte Patienten, bei denen Bosutinib mangels Wirksamkeit versagte (basierend auf objektive Laborkriterien) einen Wechsel auf Asciminib. Die Daten, die für mit Asciminib nach Bosutinibversagen behandelt wurden, sind nicht Teil dieses Manuskriptes.

Vorgehen

Vollständige Details der primären Wirksamkeit und Sicherheitsbewertungen wurden bereits beschrieben. Das wichtigste sekundäre Ziel war die Bewertung der Wirksamkeit von Asciminib gegenüber Bosutinib in Woche 96 bei Patienten mit CML-CP, die mit ≥2 TKI vorbehandelt worden waren. Wichtigster sekundärer Endpunkt war die MMR-Rate in Woche 96. Um als in MMR gezählt zu werden, durfte von den Patienten keines der Kriterien für Therapieversagen (definiert als fehlende Wirksamkeit in den ELN2013-Therapieempfehlungen oder Abbruch der Behandlung aus irgendeinem Grund) vor diesem Zeitpunkt erfüllt werden. Zusätzliche Details zu sekundären oder exploratorischen Endpunkten werden im Supplement-Anhang in der Tabelle S1 beschrieben.

Statistische Analysen

Die MMR-Rate in Woche 96 wurde auf Basis der „intent to treat“-population (alle randomisierten Patienten) berechnet. Chochran-Mantel-Haenszel-Chi² – Tests, stratifiziert nach MCyR-Status zu Behandlungsbeginn, wurden zum Vergleich der MMR-Raten zwischen den Behandlungsgruppen genutzt. Die Hypothesenprüfung, die primären und sekundären Endpunkte folgten einem hierarchischen Testansatz, um ein gesamtes Alphalevel von 5% einzuhalten. Weil der Test des primären Endpunktes signifikant ausfiel, wurde der wichtigste sekundäre Endpunkt anhand des 5%-Signifikanzlevels geprüft (two sided test). Die Mantel-Haenszel-Schätzungen der gemeinsamen Risikodifferenz und den korrespondierenden 95% CI und den MMR-Raten und 95%CI basierend auf der Pearson-Copper-Methode für jeden Studienarm werden gezeigt.

Ethik

Die Studie wurde zusammen vom Sponsor und den führenden Studienforschern entworfen. Das Protokoll wurde von den institutionellen Prüfungsausschüssen der Standorte genehmigt und gemäss der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Alle Patienten gaben ihre schriftlichen „Informed Consent“. Das Komitee prüfte die Sicherheitsdaten etwa alle 6 Monate . Alle Autoren hatten Zugang zu den Ergebnissen und analysierten diese in Zusammenarbeit mit dem Sponsor.

Ergebnisse

Patienten

Zwischen dem 15.11.2017 und dem 4.12.2019 wurden 233 Patienten mit CML-CP, die mit ≥2 TKI vorbehandelt waren, auf die Behandlung mit Asciminib (n=157) oder Bosutinib (n=76) verteilt. Über die Patientencharakteristika wurde bereit berichtet (Supplement-Tabelle S2). Die mittlere Beobachtungsdauer der vorliegenden Untersuchung betrug 2.3 Jahre (120 Wochen). Die hier gezeigten Analysen der Wirksamkeit und Sicherheit basieren auf allen Daten, die bis zum Stichtag 06.10.2021 gesammelt wurden, als alle randomisierten Patienten ihre Untersuchung der 96. Woche absolviert hatten oder vorher abgesetzt haben.

Zum Stichtag wurde die Studienbehandlung an 84 (53.5%) bzw. 15 (19.7%) der auf Asciminib bzw. Bosutinib randomisierten Patienten fortgesetzt, wobei 72 Patienten (45.9%) bzw. 61 Patienten (80.3%) die Behandlung abgesetzt hatten. Ein mit Asciminib behandelter Patient entwickelte eine Zyptopenie nach der Randomisierung und wurde gemäss des Entscheids des Forschers nicht behandelt. Wie schon in der ersten Analyse blieb fehlende Wirksamkeit (Asciminib 24.2%, Bosutinib 35.5%) die häufigste Ursache für den Abbruch der Behandlung, gefolgt von Nebenwirkungen (Asciminib 7.0%, Bosutinib 7.9%), Tabelle 1.

Die mittlere Behandlungsdauer zum Stichtag betrug 23.7 Monate (0.0-46.2) für Asciminib und (7.0 (0.2-43.3 Monate) für Bosutinib. Die mittlere tägliche Dosisintensität war 79.7 mg/d (33-80) für Asciminib und 463.8 mg/d (181-566) für Bosutinib.

Wirksamkeit

Die MMR-Rate in Woche 96 war 37.6% mit Asciminib und 15.8% mit Bosutinib (Abb. 1A). Der Unterschied der MMR-Raten zwischen den beiden Studienarmen betrug, nach Anpassung an den MCyR-Status zu Beginn, 21.74% (95% CI, 10.53-32.95, two sided p=0.001) und erfüllte das wichtigste sekundäre Ziel der Studie. Die MMR-Rate in Woche 96 zeigte einen konsistenten Trend zugunsten von Asciminib gegenüber Bosutinib über alle untersuchten Untergruppen bezüglich demographischer und prognostischer Faktoren für das Ansprechen, einschliesslich MCyR-Status zu Beginn der Behandlung, Begründung des Absetzens des letzten vorausgehenden TKI, Zahl der vorausgehenden TKI und des BCR-ABL1-Mutationsstatus zu Behandlungsbeginn (Abb.2 , Supplement Abb. S2). Während die kumulative Häufigkeit der MMR in beiden Armen zunahm, war der Anstieg mit Asciminib höher und ab Woche 12 evident für Asciminib. In Woche 96 war die Wahrscheinlichkeit MMR zu erreichen 41.2% mit Asciminib und 22.6% mit Bosutinib (Abb. 3A).

Die Raten für BCR-ABL1^IS ≤ 1% in Woche 96 in Patienten mit BCR-ABL1 >1% zu Beginn der Behandlung war 45.1% mit Asciminib und 19.4% mit Bosutinib (Abb. 1B). Ähnlich war die kumulative Häufigkeit von BCR-ABL1^IS ≤ 1% in Woche 96 mit Asciminib höher (53.7%) als mit Bosutinib (33.7%), der Unterschied war ab Woche 8 evident. Die Raten für MMR und BCR-ABL1^IS ≤ 1%. zu Woche 96 werden im Supplement Tabelle S3 gezeigt.

Die MMR und BCR-ABL1^IS ≤ 1% Ansprechlevels waren in beiden Behandlungsarmen dauerhaft. Fast alle Patienten, die MMR erreichten (67/69 bzw. 17/18 mit Asciminib bzw. Bosutinib) oder BCR-ABL1^IS ≤ 1% (74/78 bzw. 23/24 für Asciminib bzw. Bosutinib) erhielten dieses Ansprechen bis zu ihrer letzten molekularen Untersuchung. Die Wahrscheinlichkeit (95%CI), MMR und BCR-ABL1^IS ≤ 1% für ≥72 Wochen zu erhalten, war 96.7% (87.4-99.2) für Asciminib und 94.6% (86.2-97.9) für Asciminib und 92,9% (59.1-99.0) und 95.0% (69.5-99.3) für Bosutinib.

In Woche 96 waren die Raten tiefen molekularen Ansprechens (MR4, BCR-ABL1^IS ≤ 0.01% und MR4.5, BCR-ABL1^IS ≤ 0.0032%) waren konsistent höher mit Asciminib (17.2% bzw. 10.8%) als mit Bosutinib (10.5% bzw. 5.3%) (Supplement Tabelle S4).

Tabelle 1 Patientencharakteristika

Die Rate vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) von Patienten, die zu Beginn nicht in CCyR waren , waren in Woche 96 39.8% mit Asciminib und 16.1% mit Bosutinib. Die Differenz der CcyR-Raten der beiden Studienarme nach Anpassung an den MCyR-Status zu Beginn betrug 23.9% (95%CI, 10.3-37.4).

Zum Stichtag erlitten weniger Patienten mit Asciminib (51.0%) als mit Bosutinib (82.9%) ein Therapieversagen (Supplement Abb. 3). Der Median bis zum Therapieversagen war bei Asciminib viel länger (24 Monate) als mit Bosutinib (6 Monate).

Das geschätzte 2-Jahres progressionsfreie Überleben (95% CI) war 94.4% (6 79.5-96.3) mit Asciminib und 91.1% (79.5-96.3) mit Bosutinib. Die 2-Jahres Gesamtüberlebensrate (95% CI) wurde auf 97.3% (92.9-99.9) mit Asciminib und 98.6% (90.2-99.8) mit Bosutinib geschätzt.

Mutationen

Unter den 17 von 20 Patienten, die mit Asciminib behandelt wurden und bei denen BCR-ABL1 Mutationen mit Sanger-Sequenzierung zu Beginn detektiert wurden, hatten 15 Mutationen der ATP-Bindungsstelle, einer eine Mutation in der Region der Myristoyl-Bindungstasche (an einer Stelle, die nicht mit Asciminib in direkten Kontakt tritt), und zwei hatten Mutationen des Kinase-C-Terminals oder Kernregionen – von denen eine kombiniert mit einer Mutation der ATP-Bindungsstelle auftrat. Sieben dieser Patienten waren in Woche 96 in MMR (6 mit Mutationen der ATP-Bindungsstelle und einer mit einer Mutation in der Region des C-Terminals) (Supplement Tabelle S5). Unter den Patienten, die die Behandlung wegen fehlender Wirksamkeit oder Progressionen abbrachen, fanden sich ähnliche Anteile von Patienten mit Asciminib (15.4%) und Bosutinib (16.7%), bei denen nach Ende der Behandlung BCR-ABL1-Mutationen identifiziert wurden, die bereits zu Beginn der Behandlung vorhanden waren. Der Prozentsatz der Patienten mit neu aufgetretenen Mutationen zu Ende der Behandlung betrug 25.6% mit Asciminib und 6.7% mit Bosutinib. Allerdings wiesen bei den Patienten, die ihre Behandlung abbrechen mussten, in beiden Studienarmen die Meisten keine BCR-ABL1-Mutationen bei ihrem Besuch zu Behandlungsende auf: 56.4% (22/39) mit Asciminib und 66.7% (20/30) mit Bosutinib (Supplement Tabelle S6).

Sicherheit

Trotz der längeren Expositionsdauer gegenüber Asciminib erfuhr ein geringerer Anteil der mit Asciminib behandelten Patienten Nebenwirkungen aller Grade (91.0% vs 97.4%) und Nebenwirkungen der Grade ≥3 (56.4% vs 68.4%). Die häufigsten Nebenwirkungen der Grade ≥3 mit Asciminib waren Thrombozytopenie (22.4%) und Neutropenie (18.6%); mit Bosutinib Neutropenie (14.5%), Durchfall (10.5%) und erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) 14.5%. Neue oder gegenüber dem Beginn verschlechterte Laborabnormalitäten waren meistens Grad 1 oder Grad 2 ( Supplement Tabelle S7).

Bei den mit Asciminib behandelten Patienten erfuhren weniger (7.7%) Nebenwirkungen wegen des Abbrechens als mit Bosutinib (26.3%). Die wichtigsten Nebenwirkungen der Grade ≥3, die zum Abbruch der Behandlung mit Asciminib führten, umfassten Thrombozytopenie (3.2%) und Neutropenie (2.6%) sowie mit Bosutinib erhöhte ALT (3.9%), Neutropenie (3.9%) und Pleuraergüsse (s.6%) (Supplement Tabelle S8). Nebenwirkungen, die zur Reduktion der Dosis führten, traten bei Asciminib (423%) seltener auf als bei Bosutinib (64.5%). Gemäss Protokoll wurden die Nebenwirkungen (anhängig von ihrer Art und Dauer) erst durch Dosisunterbrechung und bei Wiederauftreten durch Dosisreduktion beherrscht. Dosisanpassungen waren bei einem geringeren Anteil der mit Asciminib behandelten Patienten als bei den mit Bosutinib behandelten Patienten notwendig: 66 (42.3% bzw. 47 (61.8%) der Patienten hatten mindestens eine Unterbrechung der Dosierung wegen Nebenwirkungen; 37 (23.7% bzw. 34 (44.7%) der Patienten hatten mindestens eine Dosisreduktion wegen Nebenwirkungen (Supplement Tabelle S9).

Abbildung 4 illustriert Inzidenz und Prävalenz der Nebenwirkungen aller Grade pro Zeitperiode in mit Asciminib behandelten Patienten. Die meisten Nebenwirkungen, sowohl hämatologisch als auch nicht-hämatologisch, traten erstmalig innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf. Wenige Patienten erfuhren ihre Nebenwirkung erstmalig später als innerhalb der ersten 6 Monate, und wiederauftretende oder anhaltende Nebenwirkungen (Prävalenz) lösten sich mit der Zeit auf. Das Muster der nicht-hämatologischen Nebenwirkungen über die Zeit ähnelte sich bezüglich Inzidenz und Prävalenz, wobei nur wenige Nebenwirkungen nach dem ersten Auftreten persistent waren oder wiederholt auftraten.

Die Expositions-angepassten Inzidenzraten (EAIR) für nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren mit Asciminib tiefer als mit Bosutinib (Supplement Tabelle S10) und hatten eine ähnliche Verteilung wie diejenige der häufigsten in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungen. Die EAIR nicht hämatologischer Nebenwirkungen mit besonderem Interesse waren mit Asciminib meistens tiefer als mit Bosutinib (Tabelle 3).

Die Häufigkeit arterieller Verschlusserkrankungen (arterial occlusive events, AOE) war 5.1% (n=8) mit Asciminib und 1.3% (n=1) mit Bosutinib. Für Asciminib reduzierten sich die EAIR seit der ersten Analyse von 3.3 auf 3.0 pro 100 Patientenjahre (Supplement Tabelle S11). Seit dem primären Datenschnitt erfuhren drei weitere Patienten AOE: Hirninfarkte, Herzinfarkte und erhöhtes Troponin (jeweils ein Fall). Der Patient mit Hirninfarkt war bereits mit Nilotinib, Dasatinib und Ponatinib behandelt worden und hatte eine Vorgeschichte mit Bluthochdruck und Hyperlipidämie. Der Patient mit Herzinfarkt war bereits mit Imatinib, Dasatinib und Nilotinib behandelt worden und hatte keine, mit erhöhtem Herz-Kreislaufrisiken in Verbindung stehende medizinische Vorgeschichte. Der Patient mit erhöhtem Troponin (der nicht herzbedingte Brustschmerzen meldete) war vorher mit Dasatinib und Imatinib behandelt worden. Die Vorerkrankungen dieses Patienten schlossen einen implantierten Defibrillator, und aktive Erkrankungen wie myotone Dystrophie, koronare Herzerkrankung, Herzfunktionsstörung und Hyperipidämie ein.

Insgesamt starben 5 (3.2%) der mit Asciminib behandelten und 2 (2.6%) der mit Bosutinib behandelten Patienten während der Studie. Die Todesfälle vor dem primären Datenschnitt sind bereits beschrieben worden. Seit dem primären Datenschnitt sind keine weiteren Patienten unter Behandlung verstorben (definiert als Todesfall während der Behandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach dem Ende der Behandlung). Zwei weitere Patienten starben während der Nachbeobachtung des Überlebens (definiert als Todesfall >30 Tage nach dem Ende der Studienbehandlung), jeweils einer pro Behandlungsarm. Ein mit etwa 9 Monate Asciminib behandelter 70jähriger asiatischer Mann erlitt einen Hirninfarkt während der Behandlung, der zum Abbruch der Behandlung und in Folge zum Tod 473 Tage nach der letzten Asciminib-Dosis führte. Eine 46jährige, etwa 6.5 Monate mit Bosutinib behandelte weisse Frau setzte wegen der Entscheidung der Forscher die Behandlung ab. Sie erhielt eine Stammzelltransplantation 12 Tage nach der letzten Bosutinib Dosis und erhielt 2 Monate eine Behandlung mit Ponatinib. Sie verstarb an einem septischen Schock 1143 Tage nach der letzte Bosutinib-Dosis.

Tabelle 2 Nebenwirkungen unabhängig von der Verbindung zum Studienmedikament (berichtet von ≥5 Patienten in irgendeinem Studienarm)

Tabelle 3 EAIR (Expositions-Angepasste Inzidenz-Raten) für Nebenwirkungen von besonderem Interesse

Patientenberichte

Die Completion Rate des MD Anderson Symptom Inventory – Chronic Myeloid Leukemia (MDASI-CML) war 96% mit Asciminib und 92% mit Bosutinib zu Beginn der Behandlung und 79.5% bzw. 72.2% in Woche 96. Der mittlere Symptom-Score zu Beginn war über beide Behandlungsarme 2.0 (auf einer 10-teiligen Skala) und dem schwerwiegendsten Symptom-Score Fatigue (4.0). Die meisten Symptome mit Asciminib blieben während der Behandlung entweder stabil oder nahmen in ihrer Schwere ab (während ≤96 Wochen), insbesondere Fatigue, Unwohlsein und Stimmung (Supplement Abbildung 4). Mit Bosutinib nahmen viele Symptome in Ihrer Schwere während der Behandlung zu, vor allem substantiell bei Übelkeit und Durchfall; letzteres deutet auf einen klinisch bedeutenden Unterschied der Symptome hin.

Diskussion

Nach weiteren 16.4 Monaten der Beobachtung seit der primären Analyse von ASCEMBL zeigte Asciminib zunehmend überlegene Wirksamkeit gegenüber Bosutinib bei Patienten mit CML-CP, die mit ≥2 TKI vorbehandelt worden waren – mehr mit Asciminib behandelte Patienten erreichten mit der Zeit klinisch relevantes und dauerhaftes Ansprechen (BCR-ABL^IS ≤ 1% und MMR).

Die MMR-Rate nach 96 Wochen betrug mit Asciminib mehr als das doppelte derjenigen mit Bosutinib und erfüllte damit das sekundäre Ziel. Die statistisch signifikante Differenz (95% CI) der MMR-Raten zwischen den beiden Studienarmen erhöhte sich von 12.2% (2.19-22.30, two sided p=0.029) in Woche 24 auf 21.74% (10.53-32.95, two sided p=0.001) in Woche 96. Wie schon in der ersten Analyse zeigte Asciminib gegenüber Bosutinib einen konsistenten Trend zu höheren MMR-Raten in Woche 96 über alle wesentlichen untersuchten demographischen und prognostischen Subgruppen. Asciminib rief in Woche 96 weiterhin höhere MMR-Raten sowohl in resistenten Patienten als auch in Patienten mit Unverträglichkeit mit besonders vorteilhaftem Effekt auf die Kohorte der resistenten Patienten hervor. Dieser Effekt trat in Woche 96 noch prononcierter bei Patienten mit Intoleranz gegenüber ihrem letzten TKI als in Woche 24 hervor und stützte damit den verbesserten Langzeitnutzen von Asciminib. Zusätzlich waren die MMR-Raten in Woche 96 sowohl bei Patienten mit und ohne BCR-ABL1-Mutationen mit Asciminib höher.

Das Erreichen einer MMR wird mit einem sehr geringen Risiko einer Progression der Erkrankung, einer hohen Wahrscheinlichkeit eines folgenden tieferen Ansprechens und verbessertem Überleben in Verbindung gebracht. Trotzdem könnte dieses Ansprechlevel bei schwer vorbehandelten Patienten eine Herausforderung sein. Beim mit ≥2 TKI vorbehandelten Patienten ist ein Ansprechlevel von BCR-ABL1^IS ≤1% oder CCyR als Vorteilhaft für optimales Überleben anzusehen.

Ein nachhaltiger klinischer Nutzen wurde mit Asciminib sichtbar und zeigte sich in der steigenden Anzahl von Patienten, die BCR-ABL1^IS ≤1% und MMR in den Wochen 48 und 96 erreichten (Abbildung 3). Die kumulierte Häufigkeit von BCR-ABL1^IS ≤1% erhöhte sich mit Asciminib von 41.5% in Woche 24 auf 53.7% in Woche 96; die meisten Patienten erreichten dieses Ansprechen in Woche 48. Die kumulierte Häufigkeit von MMR erhöhte sich stetig von 24.9% in Woche 24 auf 41.2% in Woche 96. Diese Ergebnisse stützen BCR-ABL1^IS ≤1% und MMR als erreichbare Meilensteine für das Ansprechen jenseits der Zweitlinientherapie und zeigen den Wert einer anhaltenden Behandlung mit Asciminib.

Ermutigendererweise war auch die Erhöhung der Rate tiefen molekularen Ansprechens mit Asciminib kontinuierlich höher als mit Bosutinib. Die MR⁴ und MR^4.5-Raten mit Asciminib waren vergleichbar mit den kumulierten Raten von mit Imatinib behandelten neu diagnostizierten Patienten, was darauf hindeutet, dass tieferes Ansprechen und behandlungsfreie Remission immer noch ein Behandlungsziel für Patienten in späteren Behandlungslinien sein können.

Schlussfolgerungen über den Einfluss von BCR-ABL1-Mutationen auf die Wirksamkeit von Asciminib oder zum Mutationsprofil von Asciminib können wegen der unzureichenden Patientenzahl, bei denen Mutationen festgestellt wurden, und wegen der Verschiedenheit dieser Mutationen nicht gezogen werden. Es wurden keine neuen Informationen über den Einfluss von Mutationen seit der ersten Analyse aufgedeckt. Die Medikamentenresistenz bei CML ist als komplexer und von vielfältigen Faktoren abhängiger Prozess anerkannt, der Mechanismen abseits der BCR-ABL1-Mutationen getriebenen Resistenzen einschliesst und einzeln oder zusammen auftreten kann. Unter den Patienten in ASCEMBL, die ihre Behandlung wegen fehlender Wirksamkeit oder Progression der Erkrankung abbrachen, wurde in beiden Studienarmen bei weniger als der Hälfte eine BCR-ABL1-Mutation am Ende der Behandlung (mittels Sanger-Sequenzierung) nachgewiesen, was die Beteiligung alternativer Resistenzmechanismen nahelegt. Am Ende der Behandlung von Patienten, die die Behandlung wegen fehlender Wirksamkeit oder Progression abbrachen, nachgewiesene neu aufgetretene Mutationen waren bei Asciminib verbreiteter als mit Bosutinib (25.6% vs 6.7%). Diese Beobachtung könnte ein Artefakt sein, das der längeren Behandlungsdauer mit Asciminib und dem höheren Anteil von die Behandlung mit Bosutinib früh abbrechenden Patienten geschuldet sein könnte; 25 von 61 Patienten, die die Behandlung mit Bosutinib abbrachen, taten dies vor Woche 24. Wie vorher bereits bemerkt, war die Häufigkeit von Mutationen zu Beginn zu Ende der Behandlung bei Patienten, die ihre Behandlung mangels Wirksamkeit oder Progression abbrachen, bei Asciminib (15.4%) und Bosutinib (16.7%) ähnlich; allerdings war der Median der Behandlungsdauer bis zum Versagen 2 Jahre bzw. 6 Monate.

Die Interpretation der Ergebnisse zur Sicherheit muss bedarf auch der Berücksichtigung der Tatsache, dass die Dauer der Exposition gegenüber Asciminib (ungefähr dreimal so lange) viel länger als gegenüber Bosutinib bis zum Datenschnitt war, was zu einer längeren Zeit für Berichte über Nebenwirkungen führte.

Die Belastung durch Nebenwirkungen mit Asciminib (sowohl Inzidenz als auch Prävalenz) nahm mit der Zeit ab bei Patienten, die ihre Behandlung über 6 Monate hinaus fortsetzten. Wiederholt auftretende oder wiederkehrende hämatologische Nebenwirkungen waren beherrschbar, und die Raten von Thrombozytopenien (3.2%) und Neutropenien (2.6%), die zum Abbrechen der Behandlung mit Asciminib führten, waren niedrig und ähnlich den schon in der ersten Analyse berichteten Raten. Die misten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen zeigten sich in den ersten Monaten der Behandlung mit geringen Wahrscheinlichkeiten eines Wiederauftretens und führten nicht zu irgendeinem Abbruch der Behandlung, was weiter auf die Beherrschbarkeit von Nebenwirkungen mit und die Verträglichkeit von Asciminib hindeutet.

Die mit der Zeit abnehmende Belastung durch Nebenwirkungen war konsistent mit den niedrigeren EAIR der Nebenwirkungen von Asciminib gegenüber Bosutinib. Ohne Rücksicht auf die längere Exposition gegenüber Asciminib vs Bosutinib erhöhte sich das Risiko von Nebenwirkungen nicht, was mehr als der Hälfte der Asciminib-Patienten (53.5%) erlaubte, die Behandlung mit dem anhaltenden Nutzen von sich vertiefendem Ansprechen fortzusetzen, was besonders bedeutend für diese schwer zu behandelnden Patienten, die mit ≥2 TKI vorbehandelt waren, ist.

Es blieben weniger Patienten in Behandlung mit Bosutinib (19.7%), ähnlich wie am primären Stichtag, als noch 61.8% der Patienten mit Asciminib und 28.9% der Patienten mit Bosutinib behandelt wurden.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Bosutinib in ASCEMBL sind denjenigen der BYOND-Studie vergleichbar. Wie in ASCEMBL, erhielten die Patienten in BYOND Bosutinib mit einer Ausgangsdosis von 500mg einmal täglich. Die Häufigkeit des Abbruchs der Behandlung wegen Nebenwirkungen von Bosutinib war in ASCEMBL gleich wie in BYOND (25.0%), obwohl die mittlere Dosis in ASCEMBL mit 463.8 mg/d höher war als mit 31.1mg/d in BYOND. Die mittlere Exposition gegenüber Bosutinib war in ASCEMBL viel kürzer als in BYOND (7.0 Monate vs 23.7 Monate); allerdings kann diese kürzere Expositionsdauer nicht auf Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung mit Bosutinib führten zurückgeführt werden, weil Dosisanpassungen zur Beherrschung von Nebenwirkung in ASCEMBL erlaubt waren, sondern eher auf die vom Protokoll vorgeschriebene Adhärenz gemäss den im Vergleich zu BYOND strengeren European LeukemiaNet-Kriterien zur Versagen der Behandlung. In ASCEMBL hatten Patienten gemäss Protokoll die Studienbehandlung abzusetzen, wenn die Kriterien für das Versagen der Behandlung erfüllt wurden. Im Gegensatz dazu wurden in BYOND Patienten bis zur Progression der Erkrankung mit Bosutinib behandelt. In ASCEMBL setzten 35.5% Bosutinib wegen fehlender Wirksamkeit ab, in BYOND 5.1% wegen fehlenden Ansprechens.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung mit Bosutinib führten, waren in ASCEMBL ähnlich wie in BYOND, meistens wegen abormalen Leberfunktionstestergebnissen: Erhöhter ALT und AST in 5.3% bzw. 2.6% der Patienten in ASCEMBL und in 4.9% und 2.5% der Patienten in BYOND. Auch Pleuraergüsse und Neutropenie (jeweils 3.9%) führten zum Abbruch der Behandlung in ASCEMBL (Supplement Tabelle S8). Die Häufigkeit der Magen-Darm.Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, war in ASCEMBL geringere als in BYOND (Durchfall 2.6% vs 1.2%, Übelkeit 0% vs 1.8% und Erbrechen 0% vs 1.2%) (Supplement Tabelle S8). Diese Daten stützen die Stichhaltigkeit der Ergebnisse mit Bosutinib in ASCEMBL und bestätigen, dass die früheren Therapieabbrüche mit Bosutinib eher auf fehlende Wirksamkeit als auf Unverträglichkeiten zurückzuführen sind.

Insgesamt erhöhte sich bei längerer Beobachtung das Risiko arterieller Verschlusserkrankungen nicht. Die EAIR der arteriellen Verschlusserkrankungen mit Asciminib nahmen von 3.3 pro 100 Patientenjahre auf 3.0 pro 100 Patientenjahre ab. Die EAIR der arteriellen Verschlusserkrankungen mit Bosutinib gingen ebenfalls von 2.0 auf 1.4 zurück, aber die meisten mit Bosutinib behandelten Patienten brachen die Behandlung früh ab und verhinderten so einen aussagekräftigen Vergleich zwischen beiden Studienarmen.

Die Patienten wurden vor Beginn nicht nach Herzkreislauferkrankungen und vorheriger Exposition gegenüber anderen TKI stratifiziert, deshalb sind die Risiken arterieller Verschlusserkrankungen nicht gleich zwischen beiden Studienarmen verteilt. Das Risiko der Entwicklung arterieller Verschlusserkrankungen existiert bei den meisten ATP-kompetitiven TKI, ist erhöht bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren für solche Erkrankungen und nimmt mit einem Anstieg von Begleiterkrankungen zu. In ASCEMBL traten solche arteriellen Verschlusserkrankungen bei 8 Patienten mit Asciminib auf – die meisten von ihnen wiesen Risikofaktoren für Herz-Kreislauferkrankungen auf und waren schwer vorbehandelt mit den meisten ATP-kompetitiven TKI: sechs von ihnen hatten beim Screening Herz-Kreislauf-Risikofaktoren, alle 8 waren vorher mit Nilotinib und/oder Dasatinib vorbehandelt worden, und rei von ihnen waren auch mit Ponatinib behandelt worden (Supplement Tabelle S12). Diese arteriellen Verschlusserkrankungen stellen kein Warnsignal zur Sicherheit dar. In Übereinstimmung mit den Leitlinien zur klinischen Praxis ist es wichtig, solche Risikofaktoren engmaschig zu überwachen und Risikofaktoren und Begleiterkrankungen während der Therapie zu beherrschen.

Insgesamt zeigt sich Asciminib nach > 2 Jahren der Beobachtung in ASCEMBL konsistent überlegen mit klinische relevanter und dauerhafter Wirksamkeit gegenüber Bosutinib. Die Behandlung mit Asciminib wurde bei >50% der Patienten fortgeführt, was eine grösseren potentiellen Nutzen einer Langzeitbehandlung mit Asciminib und die Möglichkeit tieferer Ansprechlevels ermöglicht. Diese hohen Ansprechraten auf einen spezifischen Inhibitor betonen, dass BCR-ABL1 die treibende Kraft in den meisten Patienten mit CML-CP bleibt, auch in späteren Behandlungslinien und streichen das Bedürfnis für einen hochwirksamen und gut verträglichen, gezielt wirkenden TKI heraus.

Insgesamt sind diese aktualisierten Ergebnisse aus ASCEMBL eine Bestätigung des anhaltenden klinischen Nutzens von Asciminib nach längerer Exposition und illustrieren weiterhin, dass Asciminib sich in der Behandlung von CML zum Standard der Behandlung von Patienten, die mit ≥2 TKI vorbehandelt wurden, entwickelt hat und stützen zusätzlich seine laufende Entwicklung für frühere Behandlungslinien.