stockholmsmassanDer EHA-Kongress (Jahreskongress der Fachgesellschaft European Hematology Association) ist das wichtigste europäische Treffen von rund 12.000 Vertretern aller Sparten der Hämatologie. In diesem Jahr fand er vom 14.–17. Juni 2018 in Stockholm statt. Hier wurden die aktuellsten wissenschaftlichen Ergebnisse aus den verschiedensten Bereichen von Bluterkranungen diskutiert, noch unveröffentlichte Daten präsentiert und Erkenntnisse aus der Forschung in die klinische Praxis transportiert. Unsere Patientenvertreterin Conny hat die relevantesten CML-Sitzungen in diesem Bericht zusammengefasst.

 

Patientenvertreter beim EHA-Kongress 2018
PATIENTENVERTRETER LEISTEN BEITRAG ZUM WISSENSCHAFTLICHEN PROGRAMM 

Unter den mehr als 11.000 Teilnehmern fand sich auch eine verhältnismäßig kleine Zahl von 69 Patientenvertretern, denen noch vor wenigen Jahren der Zutritt zu derartigen medizinischen Fachkongressen verwehrt wurde. Heute sind sie ein fester Bestandteil des Programms geworden und ihren Vorträgen folgen Hämatologen, Pflegekräfte und Forscher aus der Industrie mit immer größerem Interesse.

QOLMit dem „Patient Advocacy Track“ können Patientenvertreter zwei der wissenschaftlichen Sitzungen des EHA-Kongresses selbst bestimmen, die Themen frei auswählen und Referenten ihrer Wahl einladen. In diesem Jahr entschied sich die Patientengemeinschaft für die Themengebiete „Lebensqualität“ und „patientenrelevante Endpunkte“, die angesichts der wegen Überfüllung geschlossenen Hörsäle wohl auf höchstes Interesse bei der Ärzteschaft stießen.

Innovative Therapien, personalisierte Medizin und die „Chronifizierung“ von ehemals schnell tödlich endenden Krankheiten verhelfen den Patienten mit seltenen hämatologischen Erkrankungen zu immer besseren Behandlungserfolgen. Patientenvertreter berichteten darüber, welche Rolle die Lebensqualität während und nach einer Behandlung spielt. Sie forderten die Ärzte auf, die Bedürfnisse ihrer Patienten ganzheitlicher wahrzunehmen und sie bei Therapieentscheidungen mit einzubeziehen. Lebensqualität müsse neben dem Ziel eines längeren Überlebens mehr Beachtung in der klinischen Praxis finden – und Ärzte sollten sich darüber bewusst sein, dass sie nicht die wichtigste Person im Raum sind. Oft würden Patienten ihr ganzes Leben unter den Folgen einer Behandlung leiden und für viele gäbe es kein „nach der Therapie“, weil diese lebenslang weiter geführt werden müsse oder weil die Nachwirkungen weit über die Therapiephase hinaus reichen. Wer lange Zeit mit oder nach einer Krebserkrankung lebt, für den bekämen Nebenwirkungen, auch „niedriggradige“, eine ganz andere Bedeutung.

janendpointsDer Erfolg einer Therapie wird in klinischen Studien mit Hilfe genau definierter Endpunkte, wie z.B. „Langzeitüberleben“ und „progressionsfreies Überleben“, gemessen. Durch die immer besser gewordenen Behandlungsmöglichkeiten und die glücklicherweise immer länger andauernden Überlebenszeiten braucht die Forschung jedoch die Beachtung neuer patientenrelevanter Endpunkte, wie z.B. die Lebensqualität aus der Sicht des Patienten, die von immer größerer Bedeutung für Forscher und Arzneimittelbehörden werden. Es wurde darauf eingegangen, dass länger leben zwar sehr wichtig, gute Lebensqualität aber ein ebenso erstrebenswertes Ziel sein kann – und dass man dazu die entsprechenden Instrumente entwickeln muss, um die reale Lebensqualität bei bestimmten Erkrankungen und Therapien zu messen und vergleichen zu können.

cbmeha2018Ein weiterer Diskussionspunkt war die Tatsache, dass Patienten in klinischen Studien häufig nicht dem Patienten im realen Leben entsprechen. Um Risiken für die Probanden in Studien zu minimieren, werden beispielsweise Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Der „ideale Studienpatient“ spiegelt daher meist nicht den des wirklichen Lebens wider, denn ältere Patienten mit Begleiterkrankungen (wie z.B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die im höheren Altern sehr häufig sind) würden oft nicht in Studien eingeschlossen. Der ältere CML-Patient, der von der Zulassung neuer Medikamente profitieren soll, ist aber gerade der. Das könne dazu führen, dass man unerwünschte und unerwartete Nebenwirkungen neuer Medikamente erst nach ihrer Zulassung erkennt – was die Bedeutung von Patientenregistern und Studien nach Marktzulassung weiter unterstreicht.

Ein weiteres Thema des „Patient Advocacy Tracks“ waren die Einflüsse, die eine Krebserkrankung und die Therapie auf Sexualität und Partnerschaften nehmen – ein Tabuthema, zu dem Patientenvertreter der Ärzteschaft klare Empfehlungen präsentierten. Zusätzlich wurden auch die wichtigen Themen der Prähabilitation sowie der Krebstherapie zu Hause adressiert.  

Die Patientenvertreter nutzten die Möglichkeit, an allen Fachvorträgen teilzunehmen. Sie wurden am Vortag des eigentlichen Kongresses in einem „Patient Advocacy Capacity Building Meeting“ (Training für Patientenvertreter) darin geschult, wie sie die Informationen aus den klinischen Vorträgen nach dem Kongress am besten in ihre Patientenorganisationen im Heimatland transportieren können, wie sie wissenschaftliche Fachartikel, wie z.B. Poster, lesen und interpretieren und wie sie selbst Daten, z.B. über Lebensqualität oder andere patientenrelevante Themen, in Fachartikeln veröffentlichen können, damit sie von Wissenschaftlern als kompetente Partner und als Wissensquelle wahrgenommen werden.

WISSENSCHAFTLICHES PROGRAMM
posters

In 200 Vorträgen und auf 1.300 Postern wurden die neuesten Entwicklungen und Forschungsdaten zu Blutkrankheiten präsentiert. Mit großer Spannung erwarteten die Teilnehmer die Ergebnisse zu Immuntherapien und Hämoglobinopathien. CML-relevante Ergebnisse wurden in mehreren Sitzungen vorgetragen. Es sei vorweggenommen, dass die CML-Sitzungen nichts bahnbrechend Neues zeigten. Jedoch ist es beruhigend, dass sich die bisherigen Erkenntnisse im Bereich des Absetzens der CML-Therapien weiter bestätigen.

SATELLITEN-SYMPOSIEN

satellitesymposiumIm Satelliten-Symposium der Firma Pfizer unter dem Vorsitz von Herrn Prof. Richard Clark, Royal Liverpool University Hospital Liverpool, Großbritannien, präsentierten unter dem Motto „Targeting the individual: Personalised treatment in CML“ („Individualisierung der Therapie: personalisierte Behandlung der CML“) Dr. Michael Deininger, University of Utah, Huntsman Cancer Institue Salt Lake City, USA, Prof. Dr. Dominik Wolf, University of Bonn, Bonn, Deutschland und Prof. Henrik Hjorth-Hansen, Norwegian University of Science and Technology Trondheim, Norwegen, wie sich die durch die Marktzulassung des ersten Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) revolutionierte CML-Behandlung zur personalisierten CML-Therapie entwickelt hat. In einer Zeit, in der CML-Patienten dank TKIs eine zumeist normale Lebenserwartung haben sei es von großer Bedeutung, langfristig das bestmögliche Ergebnis für sie zu erzielen. Die Auswahl der optimalen Therapie sollte die individuellen Besonderheiten jedes einzelnen CML Patienten berücksichtigen. Dazu würden Begleiterkrankungen gehören, die das klinische Ergebnis und das Überleben beeinflussen. In diesem Symposium präsentierten und diskutierten spezialisierte internationale Experten ergänzende Optionen in der Erstlinientherapie. Den zuhörenden Hämatologen wurde gezeigt, wie sie bei der gegenwärtigen Vielfalt an TKIs denjenigen für die bestmögliche Therapie auswählen. So würde dem Patienten ein optimales Behandlungsergebnis garantiert. Anhand von Patientenfällen wurden therapeutische Strategien, auch für die Zweitlinientherapie und darüber hinaus, erarbeitet.

Prof. Richard Clark präsentierte die Studiendaten des TKIs Bosutinib. Basierend auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie BFORE, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib mit Imatinib vergleicht, erhielt Bosutinib Anfang 2018 die Zulassung zur Behandlung von CML in chronischer Phase zur Erstlinientherapie. In der Studie, in die 536 Patienten eingeschlossen und 1:1 den zwei Studienarmen zugewiesen wurden, zeigte sich ein gutes Verträglichkeitsprofil von Bosutinib, so dass es auch Patienten mit bestimmten Risiken und Vorbelastungen empfohlen werden könne. Die Rate des tiefen molekularen Ansprechens (MMR) lag 12 Monaten nach Therapiebeginn für Bosutinib bei 47,2%, für Imatinib bei 36,9%, die Rate des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) bei 77,2% vs. 66,4%.

Ein 6-Jahres-Update der Studie ENESTnd vergleicht die Zahl unerwünschter Nebenwirkungen unter der Therapie mit Tagesdosen von 300 und 400 mg Nilotinib mit 400 mg Imatinib. Die Einlagerung von Flüssigkeit im peripheren Gewebe tritt bei der Behandlung mit Imatinib doppelt so häufig auf wie unter Nilotinib 300 mg. Andere unerwünschte Nebenwirkungen wie Pleuraergüsse, Pericardergüsse und Lungenödeme wurden unter beiden Medikationen in allen Dosen in etwa gleich oft beobachtet. Thrombosen beobachtete man insbesondere unter der Behandlung mit Nilotinib 400 mg, ebenso traten kardiovaskuläre Nebenwirkungen sechs Mal häufiger auf als unter Imatinib 400 mg. Diese Studienergebnisse würden zeigen, dass bei der Wahl des Medikaments für die Erstlinientherapie vorhandene Belastungen bzw. Vor- und Begleiterkrankungen der Patienten berücksichtigt werden sollten.

Auch die Studien PACE, EPIC und DASISION untersuchten unerwünschte Nebenwirkungen bei der CML-Therapie in chronischer Phase mit unterschiedlichen TKIs. Die verschiedenen Untersuchungen würden zeigen, dass die CML-Therapie mit neueren TKIs zu einem schnelleren und tieferen molekularen Ansprechen und zu einer wahrscheinlich geringeren Progressionsrate führe. Für das Gesamtüberleben mache es jedoch keinen Unterschied, ob Imatinib oder ein Zweitgenerations-TKI für die Behandlung gewählt würde. Ob TKIs der zweiten Generation zu einem besseren Ergebnis in der therapiefreien Phase führen, bleibt abzuwarten. Wichtig bei der Wahl des TKI sei es, jeden Patienten individuell in Bezug auf sein Alter, seine Begleiterkrankungen, evtl. vorhandene zusätzliche chromosomale Veränderungen, den Risiko-Score bei Diagnose sowie sein Therapieziel zu beurteilen. Es würden dringend Marker gebraucht, die ein ungenügendes Ansprechen und die Gefahr der Progression schon bei der Diagnose vorher sagen lassen.

evolvingtreatmentgoalscmlEin weiteres Satellitensymposium, organisiert und unterstützt von der Firma Novartis, wurde unter dem Vorsitz von Herrn Prof. Jan Samuelsson, Stockholm South Hospital, Schweden und Herrn Prof. Andreas Hochhaus, University Hospital Jena, Deutschland, durchgeführt. Hier wurden die jüngsten Therapiefortschritte bei der Behandlung chronisch myeloischer Leukämie und myeloproliferativer Neoplasien vorgestellt. Wie im vorherigen Symposium stellte man sich auch hier die Frage, ob die stärkere Wirksamkeit der Zweitgenerations-TKIs zu besseren Behandlungsergebnissen führt.

Prof. Dr. Timothy Hughes, SA Pathology, Adelaide, Australien, beschrieb die gegenwärtig zur Verfügung stehende Therapiepalette nach der Erstdiagnose CML. Weil sich das Spektrum der möglichen Therapieziele durch die Fortschritte der medikamentösen Behandlung so stark erweitert habe, müssten die individuellen Bedürfnisse der Patienten stärker in den Mittelpunkt rücken. Moderne Prognose-Scores würden Rückschlüsse auf das Therapieansprechen zulassen und unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen sei das derzeitige Konzept, Patienten mit einem hohem Risiko-Score mit den potenteren TKIs zu behandeln. Das gelte auch, wenn eine mögliche Therapiefreiheit Priorität habe. Patienten müssten frühzeitig darauf hingewiesen werden, dass sie mit dem Erreichen einer stabilen tiefen Remission die Aussicht auf spätere Therapiefreiheit bekämen, sofern ein engmaschiges, qualitativ hochwertiges Monitoring gewährleistet werden könne. Das Ansprechen der Erstlinientherapie sowie die Tiefe und die Dauer des Ansprechens seien vor einer Stopp-Empfehlung zu berücksichtigen. „Eine MR4,5 ist besser als eine MR4 und eine MR4 besser als eine MR3“, sagte Hughes in der Diskussion. Die Tiefe der Remission und ihre Dauerhaftigkeit seien die bislang einzigen positiven Prädiktoren dafür, ob spätere Absetzversuche längerfristig Erfolg hätten. Ein zu voreiliges Absetzen könne den Erfolg der therapiefreien Remission (TFR) verhindern. Müsse eine Behandlung wieder aufgenommen werden, würden fast alle Patienten erneut das Therapieziel einer tiefen Remission erreichen.

„Unsere Ziele sind heute nicht nur das ereignisfreie Überleben der Patienten mit Verhinderung der Progression, sondern eine sehr tiefe molekulare Remission“, sagte Prof. Dr. Jorge Cortes vom MD Anderson Cancer Center in Houton, Texas. Der Patient entscheide schon bei der Wahl der Erstlinientherapie mit, ob er rasch eine tiefe molekulare Remission erreichen und bei dauerhaftem tiefen Ansprechen die Behandlung möglicherweise absetzen möchte.“ Hat die Perspektive eines Stopp-Versuchs weniger Priorität, könne eine Behandlung mit Imatinib in der Erstlinie eine Option sein, eventuell mit einer erhöhten Dosis. Soll eine tiefe Remission, also ein Rückgang der BCR-ABL-Transkripte um 4 oder besser noch 4,5 Logstufen (MR4, MR4,5) rasch erreicht werden, sei ein TKI der zweiten Generation zu erwägen.

TFRrecommendationsErfolge ein Absetzversuch mit dem Ziel der Familienplanung, eine Patientin würde schwanger oder die Zahl der BCR-ABL-Transkripte stiege während der Unterbrechung der Behandlung wieder an, würde er eine möglichst minimalistische Lösung wählen, sagte Cortes. Er beobachte die Patientinnen meist engmaschig mit dem Ziel, die Phase der therapiesensiblen Organbildung des Ungeborenen ohne Medikation zu überbrücken. „Interferon ist keine sinnvolle Alternative zu TKIs“, sagte der Experte, „es dauert Monate, bis die Patienten ansprechen.“ Erhalte eine bereits schwangere Frau die Diagnose einer CML, gehe er ebenfalls minimalistisch vor. „Monitoring und eventuell Hydroxyurea sind Optionen.“ (Quelle: Journal Onkologie, EHA 2018, Novartis Satelliten-Symposium „Recent Advances in CML and MPN“, 14.06.2018)

Die therapiefreie Remission ist für ausgewählte Patienten bereits zur klinischen Praxis geworden. Hierzu wurden in Leitlinien Mindestkriterien des Patienten und institutionelle Voraussetzungen des Behandlungszentrums veröffentlicht (NCCN, ESMO), die bei einem Stopp-Versuch außerhalb klinischer Studien berücksichtigt werden sollten. Ein zweiter Stopp-Versuch sei nur innerhalb einer klinischen Studie zu empfehlen.

VORTRÄGE DER WISSENSCHAFTLICHEN ARBEITSGRUPPE DES EUROPÄISCHEN LEUKÄMIE NETZWERKS UND DER EUROPÄISCHEN HÄMATOLOGISCHEN VEREINIGUNG (ELN-EHA SWG)

Den wissenschaftlichen Arbeitsgruppen gehören Forscher und Kliniker an, die in dieser Sitzung ihre aktuellen Forschungsergebnisse aufgezeigten. Sie wurde von Herrn Prof. Dr. Rüdiger Hehlmann, ELN Foundation, Weinheim, Deutschland, geleitet.

Frau Prof. Dr. Claudia Haferlach, Münchener Leukämie Labor (MLL), München, Deutschland, sprach über die prognostische Bedeutung zusätzlicher Veränderungen im Ph-positiven Zellklon. Die diagnostischen Untersuchungsmethoden bei hämatologischen Erkrankungen haben sich extrem weiter entwickelt. Während zytogenetische Untersuchungen nur an sich teilenden Zellen möglich seien, lasse sich auf molekularer Ebene das gesamte Genom sequenzieren. Frau Prof. Haferlach zeigte die Stärken und Schwächen der verschiedenen Untersuchungstechniken auf. Sie seien bei der Beurteilung zusätzlicher chromosomaler Veränderungen von Bedeutung, denn diese würden den Krankheits- und Therapieverlauf beeinflussen. 2016 aktualisierte  die Weltgesundheitsorganisation WHO die CML-Klassifikation und berücksichtige nun auch klonale Chromosomenveränderungen in der akzelerierten Phase (Swerdlow et al. 2017). Jedoch empfiehlt die ELN-EHA SWG eine neue, von der Krankheitsphase unabhängige, prognostische Stratifizierung zusätzlicher chromosomaler Veränderungen, weil diese sowohl bei der Diagnose als auch im späteren Krankheitsverlauf auftreten können. Auch in Ph-negativen Klonen seien zusätzliche Abnormalitäten zu finden und hier mit einer verkürzten Überlebenszeit verbunden (ein fehlendes Y-Chromosom ausgenommen). Fehlt Chromosom 7 (-7), so bestünde ein höheres Risiko, ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine akute myeloische Leukämie (AML) zu entwickeln.

Kann Interferon (IFN) das Ergebnis der CML-Behandlung in der Ära der Therapie mit TKIs verbessern? Dieser Frage stellte sich MD Franck-Emmanuel Nicolini, Centre Léon Bérard, Lyon, Frankreich. Klinische Studien hätten gezeigt, dass die Inhibition von BCR-ABL zwar für die Mehrheit der Patienten in eine tiefe molekulare Remission münde, man aber nicht von einer Heilung sprechen könne. IFN-α sei an der Regulation von Immunreaktionen beteiligt und in der Lage, das körpereigene Immunsystem gegen Leukämiezellen zu aktivieren. Bevor Tyrosinkinaseinhibitoren für die CML-Therapie zur Verfügung standen, betrug die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit einem niedrigen Sokal Risikoscore unter IFN-α 8 Jahre. Das 10-Jahresüberleben nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) lag bei 72 %. Nach der Beendigung der Gabe von INF-α konnten dauerhafte CCyR beobachtet werden (Hasford J et al. JNCI 1998, Bonifazi F. et al. Blood 2001, Hochhaus A et al. Blood 2001, Mahon F-X J Clin. Oncol 2002). Diese Studienergebnisse führten dazu, dass nach Einführung der TKIs die Behandlung von CML in chronischer Phase mit INF-α kombiniert und in weiteren klinischen Studien untersucht wurde (SPIRIT, Nord CML II, DasaPEG, Nord CML VII, Nilopeg, PETALs). Es habe sich in diesen randomisierten Studien für neu diagnostizierte CML-Patienten in chronischer Phase gezeigt, dass die Kombination von (pegyliertem) IFN-α mit TKIs möglich ist und die molekularen Responseraten anhebt. Man spricht bei anhaltendem tiefem molekularem Ansprechen von einer minimalen Resterkrankung (Minimal Residual Disease). Dies könne mehr Patienten ermöglichen, die Kriterien zum Absetzen der Therapie zu erfüllen und die Zahl derer, die erfolgreich Stoppen, erhöhen. Die positiven additiven Mechanismen der Kombinationstherapie seien komplex und wahrscheinlich spiele das das autologe Immunsystem eine kritische Rolle. Es sei auch nicht zu unterschätzen, dass die Kombination von TKIs mit IFN-α zusätzliche unerwünschte (oder durch die Kombination verstärkte) Nebenwirkungen hervorrufen könne.

Unter der Therapie mit TKIs müssen regelmäßige Kontrolluntersuchungen zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs durchgeführt werden. Die wichtigste routinemäßig durchgeführte Untersuchung auf molekularer Ebene ist die Polymerase Chain Reaction (PCR). Prof. Dr. Nick Cross, University of Southampton, Salsbury, Großbritannien, berichtete über die weltweite Standardisierung der PCR-Messungen. Bei der RT-qPCR (Real Time quantitative Polymrease Chain Reaction, quantitative Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion) wird das Fusionsgen BCR-ABL1 gemessen und mit einem Referenzgen (meist ABL oder GUS) prozentual ins Verhältnis gesetzt. Dabei sei die Transkriptzahl des Referenzgens ein Indikator für die Sensitivität der Messung. 1996 wurde die Technik der RT-qPCR entwickelt und kam 2003 in der IRIS Studie zur Anwendung. 2006 wurde der International Scale (IS) für die BCR-ABL1 Messung eingeführt, um die in verschiedenen Laboren durchgeführten Messungen untereinander vergleichbar zu machen. Von 2012-2015 wurden Leitlinien zur molekularen Diagnostik erarbeitet, die heute von den meisten Laboren angewandt würden (EUTOS laboratory guidelines for DMR). Bei immer sensitiver werdenden Untersuchungen stellen sich aktuell die Fragen, ob die Genauigkeit der Messungen mit Hilfe digitaler PCR verbessert werden kann, ob die Unterschiede zwischen den Transkripten e13a2 und e14a2 reell oder technischer Art sind und ob die Sensitivität der Untersuchungsmethode ausreichend ist, um das tiefe molekulare Ansprechen zu messen und die Diagnose CML immer fehlerfrei zu stellen.

Als letzter Referent der wissenschaftlichen Arbeitsgruppe präsentierte Prof. Dr. Michele Baccarani, University of Bologna, Italien, die Endergebnisse der EUTOS - (European Treatment and Outcome Study for CML) Registerstudie des europäischen Leukämienetzwerkes, in die von 2008-2012 3624 neu diagnostizierte über 18 jährige CML Patienten aufgenommen wurden. Das Register besteht aus 28 Studiengruppen in 26 Ländern (Hoffmann VS, Baccarani M, Hasford J, et al. Leukemia 2015). Die Daten wurden mit Hilfe eines webbasierten Erfassungsbogens dokumentiert. Ein Projekt der Initiative war die Entwicklung eines neuen prognostischen Scores, dem ELTS - (EUTOS Long Term Survival) Score (Pfirrmann M, Maccarani M, Saussele S. et al. Leukemia 2016). Die Therapieentscheidung für eine optimale CML-Behandlung in der täglichen Praxis würde mit Hilfe dieses Scores, der auf der Basis der Auswertung einer sehr großen Menge erfasster Daten erarbeitet wurde, erleichtert. Der ELTS Score mögliche dem behandelnden Arzt, das individuellen Progressionsrisiko sowie das Risiko des Patienten an CML zu sterben, bei der Diagnose zu erkennen und einzuschätzen.

RICHTUNGSWEISENDE DATEN AUS DER KLINISCHEN UND WISSENSCHAFTLICHEN CML-FORSCHUNG

Kliniker und Forscher haben im Vorfeld des EHA die Möglichkeit, ihre wissenschaftlichen Arbeiten in Form einer Zusammenfassung (Abstract) beim Kongresskomitee einzureichen. Die besten Abstracts werden ausgewählt und den Kongressteilnehmern in einer mündlichen Präsentation vorgestellt. Diese Vorträge sind sehr wissenschaftlich und komplex. Sie finden bei den Hämatologen aber große Beachtung, denn hier werden die neuesten Daten des letzten Jahres genannt. 

Die Updates der klinischen CML Forschung wurden unter dem Vorsitz von Herrn Prof. Henrik Hjorth- Hansen, St Olavs Hospital, Trondheim, Norwegen und Herrn Univ.-Prof. Steffen Koschmieder, RWTH Universität Aachen, Deutschland präsentiert.

Prof. Richard Clark, University of Liverpool, Großbritannien, zeigte die finalen Daten der britischen De-Eskalations- und Stopp-Studie DESTINY. Die Studie rekrutierte von Dezember 2013 bis April 2015 über 18 jährige CML Patienten in chronischer Phase, die während der letzten 3 Jahre mit demselben TKI in der Standarddosis behandelt wurden (akzeptiert wurde ein Wechsel wegen Intoleranz auf den Erstlinien-TKI) mit mindestens stabiler MMR (< 0,1 % BCR-ABL qPCR Transkriptlevel) oder besser in den letzten 12 Monaten vor Eintritt in die Studie. Bei Eintritt in die Studie hatten 49 Patienten eine MMR, 125 eine MR4 erreicht. Von den 174 teilnehmenden Patienten (98 Männer, 76 Frauen) nahmen bei Studienbeginn und einer bis dahin durchschnittlichen Therapiedauer von 6,8 Jahren 148 Imatinib, 16 Nilotinib und 10 Dasatinib. Ziel der Studie war eine 50 prozentige Reduktion der Standarddosis (Imatinib 200 mg/d, Dasatinib 50 mg/d, Nilotinib 200mg 2 x täglich) für 12 Monate, um dann für weitere 24 Monate die Therapie ganz zu stoppen. Die PCR Diagnostik wurde 1-2 Mal monatlich zentralisiert nach International Scale (IS) durchgeführt. Ein molekulares Rückfall wurde als PCR-Anstieg auf > 0,1% bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen definiert und erforderte einen Neustart der Therapie mit dem ursprünglichen TKI in der Standarddosis. Als Ergebnis der Studie zeigte sich, dass der molekulare Rückfall nach 24 Monaten in der Studie bei Patienten mit stabiler MR4 (29 von 125 Patienten, 23,2 %) niedriger war als bei Patienten in MMR (29 von 49 Patienten, 59,2 %). In den folgenden 12 behandlungsfreien Monaten gab es nur 5 weitere Rückfälle. Diese traten alle bei Patienten in stabiler MR4 bei Studieneintritt auf. Das rückfallfreie Überleben (RFS) nach 36 Monaten Nachbeobachtungszeit liegt in der Gruppe der Patienten mit MR4 bei Beginn der Studie bei 72 %, in der Gruppe der Patienten in MMR bei Studienbeginn bei 61 %. Die Dosisreduktion, Alter, Geschlecht, Allgemeinzustand und der verordnete TKI scheinen keinen Einfluss auf die Häufigkeit eines Rückfalls zu nehmen, die Gesamtdauer der TKI Behandlung aber schon.

In einem zweiten Vortrag wurden die Ergebnisse der randomisierten Phase II Studie CHOICES vorgestellt. Hintergrund dieser Studie ist, dass persistierende BCR-ABL positive leukämische Stammzellen trotz TKI für die Persistenz der CML in chronischer Phase verantwortlich sind. In der Studie soll die Wirkung von Hydroxychloroquine in Kombination mit Imatinib vs. Imatinib allein untersucht werden. Die Daten dieser Studie wurden von Dr. Gillian Horne, Paul O’Gorman Leukemia Research Centre, University of Glasgow, Großbritannien, vorgestellt. Insgesamt wurden von 2010-2014 62 Patienten in die Studie eingeschlossen. Es zeigte sich, dass 80 % der Patienten im Studienarm der Kombinationstherapie von Imatinib mit Hydroxychloroquine nach 12 Monaten MMR erreichten, im Imatinib-Arm waren es 92 %, nach 24 Monaten war die Ansprechrate im Imatinib + Hydroxychlorochine-Arm jedoch um 20,8 % höher als im Imatinib-Arm. MMR nach 24 Monaten wurde im Imatinib-Arm bei 79,2 % der Patienten gemessen, im Kombinationsarm waren es 88 %.  Es wurden verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen in beiden Studienarmen beobachtet. Aus den Daten schließen die Studienärzte, dass die Kombination von Imatinib mit Hydroxychloroquine tolerabel ist und die MMR Rate nach 24 Monaten Therapie signifikant anhebt. Dies lasse vermuten, dass es einen positiven Langzeiteffekt in Bezug auf das Erreichen eines tiefen molekularen Ansprechens (MMR) gibt. Nachuntersuchungen seien notwendig, um dies zu bestätigen.

Wie bereits erwähnt war die Erarbeitung eines neuen, den Resultaten moderner Behandlungskonzepte angepassten Prognose-Scores ein Arbeitspaket der Studiengruppe EUTOS. Prof. Markus Pfirrmann vom Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie (IBE) der LMU München, Deutschland, war maßgeblich an der Entwicklung dieses Scores, dem ELTS (EUTOS Long-Term Survival) Score, beteiligt und vermittelte den Zuhörern die Überlegenheit dieses neuen Scores, eine Prognose zur Überlebenswahrscheinlichkeit neu diagnostizierter CML-Patienten zu stellen. Wie der SOKAL Score unterscheide er drei Risikogruppen, jedoch würden durch die gewählten Parameter 13 % weniger Patienten der Hochrisikogruppe zugeordnet, was den Resultaten zum Langzeitüberleben im Zeitalter der Therapie TKIs besser entspräche. Prof. Pfirrmann beschreibt den SOKAL Score als zu pessimistisch und empfiehlt die Anwendung des ELTS Scores.

Das zentrale Thema der biologischen Forschung sei die Vernichtung der leukämischen Stammzellen. Ziel der Forschung sei es, die unterschiedlichen Signalwege, die zur Teilung von Stammzellen führen, zu unterbrechen bzw. zu beeinflussen. Die Wissenschaftler untersuchen den hemmenden Einfluss verschiedener Proteine auf krebspräsentierende Zellen, natürliche Killerzellen und andere Immunzellen ebenso intensiv wie die Zellautonomie und vom Knochenmark ausgehende Signale. Bis die Entdeckungen im Labor den CML Patienten einen Vorteil bei der Bekämpfung ihrer Erkrankung bringen, seien jedoch weitere zeitintensive Untersuchungen notwendig.

CML-FORTBILDUNG

Ein wichtiger Programmpunkt beim EHA sind die Fortbildungsveranstaltungen (Educational Sessions). Sie konzentrieren sich auf ein zentrales Thema (z.B. CML, CLL, AML…) und folgen immer demselben Schema. Der erste Referent gibt Informationen zu Grundprinzipien und Wirkungsmechanismen, der zweite spricht über translationale Forschung und abschließend wird in einem dritten Vortrag über die klinischen Aspekte berichtet. Um dem Zuhörer die Möglichkeit der Teilnahme an verschiedenen Themen zu geben, werden sie zweimal abgehalten.

Unter dem Vorsitz von Frau Prof. Susanne Saußele, Universitätsklinikum Mannheim GmbH, Deutschland, wurde die CML-Fortbildung am letzten Tag des EHA durchgeführt. Prof. Adam Mead, University of Oxford, Großbritannien, erforscht mit seinem Team, welche Veränderungen an blutbildenden Stammzellen bei der Entwicklung einer bösartigen myeloischen Erkrankung ablaufen. Der Hauptfokus läge dabei auf einer besseren Charakterisierung der zellulären und molekularen Biologie von Stammzellen. Die Stammzellpopulation bei CML sei heterogen und Subpopulationen dieser Stammzellen seien selektiv resistent auf die TKI-Therapie. Die Genomforschung der einzelnen Zellen könne dabei helfen, das Problem der Heterogenität von CML Stammzellen zu lösen. Mit ihrer Hilfe könne eine Erkrankung genauer klassifiziert, prognostische Risikofaktoren stratifiziert, eine minimale Resterkrankung nachgewiesen, Biomarker identifiziert und Endpunkte klinischer Studien definiert werden.

Prof. Andreas Burchert, Universitätsklinik Marburg, Deutschland, erläuterte in seiner Präsentation, dass die zielgerichtete Immuntherapie bei CML zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse führen könne, denn es gäbe klare Hinweise auf ein CML-Immunoediting (Antwort des Immunsystems auf Leukämiezellen). Bevor TKIs verfügbar waren, wurden die Patienten mit Interferon-α und/oder Stammzelltransplantation behandelt. In dieser Zeit wurde erkannt, dass Infusionen mit Spenderlymphozyten (Donor Lymphocyte Infusion, DLI) bei einem Rückfall nach Transplantation hilfreich waren (Kolb et al. Blood 1990, Kolb et al. Blood 1996). Über die Jahre wurden über verschiedene Patienten berichtet, die unter DLI ein relativ gutes Behandlungsresultat zeigten.

Ursächlich für die Persistenz leukämischer Stammzellen können BCR-ABL-unabhängige oder BCR-ABL-abhängige Faktoren sowie leukämisches Immunoediting sein. Unser Immunsystem bestünde aus verschiedenen Komponenten, die durch CML in ihrer Zahl und Funktion verändert würden. Es gäbe auch Hinweise darauf, dass das Ansprechen auf die Therapie mit TKIs mit einer Restauration des Immunsystems einhergeht. Der Beweis einer Kausalität des wieder hergestellten Immunsystems mit dem Ansprechen auf die TKI-Therapie und die therapiefrei Remission (TFR) stünden aus. Pegyliertes Interferon (pegINF) sei ein vielversprechender Kandidat, der die TFR und Heilungschancen verbessern könne. In der Zukunft werde es Kombinationstherapien von TKIs plus auf leukämische Stammzellen abzielende Medikamente und Interferon oder Checkpoint-Inhibitoren geben. Der Nachweis, wie das Immunsystem CML unterdrückt, sei der Schlüssel zur noch erfolgreicheren Therapie.
Zum Abschluss fesselte Prof. Delphine Rea, Hospital Saint-Louis, Paris, Frankreich, das Auditorium mit dem Thema, das derzeit sowohl die Ärzte als auch die Patienten mit großem Interesse verfolgen – die  behandlungsfreie Remission  für alle Patienten. In ihrem Vortrag beschrieb sie die gegenwärtig günstigsten Voraussetzungen für eine TFR, welches die besten Behandlungsoptionen bei Therapiebeginn für Patienten mit dem Ziel Therapiestopp seien, welche Rolle ein engmaschiges Monitoring spiele und wann eine Wiederaufnahme der Therapie notwendig sei. Zwar sei die TFR eine neue Möglichkeit für CML-Patienten in chronischer Phase, jedoch sei ein sehr sorgfältiges Abwägen der Vor-und Nachteile erforderlich. In der klinischen Praxis wurden Empfehlungen zur Therapieunterbrechung für Patienten in einer tiefen und anhaltenden molekularen Remission erarbeitet. Diese sollten verstanden und beachtet werden, damit die Sicherheit der Patienten nicht gefährdet würde und sie die bestmögliche Chance für eine TFR bekämen.Der Erfahrungsaustausch zwischen CML-Behandlungszentren und niedergelassenen Ärzten sei genauso wichtig, wie die Information der Patienten und ihre Therapietreue vor einem Stopp. Standardisierte und sensitive Untersuchungen, die korrekte Interpretation und die zügige Weitergabe der Untersuchungsergebnisse an die Patienten sollten selbstverständlich sein. Im Fall eines Wiederanstiegs der Werte müsse schnell gehandelt werden. Unerwartete Ereignisse während und nach einer therapiefreien Phase sollten sorgfältig dokumentiert werden. Ein erneuter Stoppversuch sei nicht in der klinischen Praxis, sondern nur in klinischen Studien zu empfehlen. Da noch längst nicht alle Fragen zur TFR beantwortet seien, müssten weitere grundlegende klinische Forschungen durchgeführt werden.
FAZIT
Insgesamt war der diesjährige EHA-Kongress wieder sehr lehrreich und der „Patient Advocacy Track“ für die Ärzteschaft sehr eindrücklich. Gerade die CML wird oftmals der „therapeutische Pionier“ bei der Wandlung einer ehemals tödlichen in eine chronische Krebserkrankung bezeichnet. Die Themen „Lebensqualität“ und „Lebensnormalität“ gewinnen zunehmend an Bedeutung. Auch wenn die CML-Sitzungen nichts bahnbrechend Neues zeigten, bestätigen sich die bisherigen Erkenntnisse im Bereich des Absetzens der CML-Therapien weiter. Es bleibt spannend, welche Ergebnisse die kommenden Auswertungen aktueller Studien bringen werden.

connyjanaaimo

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