Bekämpfung von Venetoclax -resistenter CLL

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Alan
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Bekämpfung von Venetoclax -resistenter CLL

Beitrag von Alan » 06.04.2023, 17:25

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Dr. Jennifer Woyach

Dr. Jennifer Woyach von der Ohio State University und Kollegen präsentierten die Ergebnisse auf der Jahrestagung der American Society for Hematology im Jahr 2022.

CLL ist eine intelligente Krankheit, die sich ständig verändert, um zu versuchen, jeder Therapie zu entkommen, die wir ihr geben könnten. Viele Patienten, die mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax behandelt werden, insbesondere diejenigen, die eine rezidivierte/refraktäre CLL oder ein kleines lymphatisches Lymphom (SLL) haben, entwickeln schließlich eine Resistenz gegen das Medikament. Wissenschaftler erforschen neue Wege, um arzneimittelresistente CLL / SLL zu bekämpfen.
Diese PROTAC-Moleküle bestehen aus zwei Teilen; Einer bindet an ein Zielmolekül von Interesse, und der andere bindet an ein Protein, das als E3-Ubiquitin-Ligase bekannt ist, das das Zielmolekül für den Proteinabbau markiert.
Der PROTAC-basierte BCL-2/BCL-XL-Degrader verursachte den Zelltod (Apoptose) in behandlungsnaiven CLL-Zellen.
Seine Wirksamkeit lag zwischen Venetoclax (einem BCL2-Inhibitor) und Navitocllax (einem BCL-XL/BCL-2-Inhibitor).
Die Forscher führten auch BCL2-Mutationen in CLL-Zellen ein, von denen bekannt ist, dass sie eine Resistenz gegen Venetoclax verursachen.
Diese mutierten Zellen zeigten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Venetoclax.
Wenn die mutierten Zellen mit dem PROTAC-basierten BCL-2 / BCL-XL-Abbauer behandelt wurden, verursachte dies einen schnellen und starken BCL-XL-Abbau und einen teilweisen BCL-2-Abbau, was zum Zelltod führte.
Dieser neuartige PROTAC-basierte BCL-2/BCL-XL-Degrader war in der Lage, in Labormodellen für Venetoclax-resistente chronische lymphatische Leukämie (CLL) den Zelltod herbeizuführen. Diese Forschung befindet sich noch in einem sehr frühen Stadium und liefert den Beweis, dass diese neue Methode zur Bekämpfung von Venetoclax-resistenter CLL / SLL möglicherweise funktionieren könnte
Gruß Alan

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