Hallo Klaus,

mit einem HB von 6.7 kann ich mir gut vorstellen, dass es harte Zeiten waren. Was ich aber interessant finde : ich versuche schon seit Jahren auf Kongressen usw. herauszubekommen ab wann man behandeln muss wenn nur die Leukos hoch sind, es sonst aber gut geht. Ende der 90er Jahre hat man da schon sehr früh angefangen, später dann bei 100.000 dann zuletzt oft erst zwischen 200.000 und 300.000 , eine klare Auskunft in den Arbeitsgruppen auf Kongressen gab es nie, nur die vage Aussicht/Vermutung dass irgendwann das Blut nicht mehr richtig fließt. Deshalb meine Nachfrage.

Danke für Deine Antwort und Gruß
Thomas

Ich hatte am 05.12.2013 zu Beginn der BR Therapie
im Schwabinger KH exakt 800,6 Leukos. HB war bei
6,7. Waren harte Zeiten.
V.G. Klaus

Dartkat hat geschrieben:Wer je 800 000 Leukozyten hatte und eine nicht nachhaltige B+R Therapie, weiß,was das bedeutet.

Hallo Klaus,

....800.000 Leukos, das scheint mir Rekord, das hatte ich bei der Cll noch nie gehört. Hat sich das irgendwie bemerkbar gemacht ?

Ansonsten toll, dass es so gut wirkt ! Weiter so und frohe Weihnachten !

Thomas

Hallo an alle!
Nehme nun seit 08.10.2014 Imbruvica. Im ersten Monat hatte ich noch Probleme mit Gelenken im linken Fußbereich. Die sind nun komplett verschwunden und ich habe ein normales Blutbild. Wer je 800 000 Leukozyten hatte und eine nicht nachhaltige B+R Therapie, weiß,was das bedeutet.
Jeden Vormittag gegen 10 Uhr nehme ich die drei Kapseln, ich habe den Eindruck, mein Körper erinnert mich an die Einnahme (ist das eine Sucht?) Meine weißen Haare werden wieder dunkler, ich fühle mich rundum wohl.
Gehe ins Fitness + Sauna, bin körperlich belastbar, habe keine Infektionen. Am Ende ist Imbruvica nebenbei ein Gesundheitsbrunnen?
V. G. Klaus

Ich hatte vergessen die Quelle anzufügen : https://ash.confex.com/ash/2015/webprog ... 80707.html

wolla hat geschrieben:Hallo Thomas,

ich schließe mich der Bitte um Erkenntnismitteilung an.

Der Kongress ist ja vorbei, ich sehe allerdings meinen Hämatologen, wenn kein akuter Zwischenfall passiert, erst im Februar wieder. Deshalb kann ich da noch nicht berichten.

Allerdings kann ich aus der Gruppe berichten : zwei Mitpatienten die schon einige Zeit mit Ibrutinib in Monotherapie behandelt werden, haben gestern Abend berichtet. Einer war in den letzten Wochen wegen einer Lungenentzündung (Pneumonitis) 10 Tage stationär. Ibrutinib ist vorerst mal abgesetzt und der andere war ebenfalls stationär wegen Diarrhö.
Ich habe mir dann darauf heute einige "Abstracts" von ASH angeschaut und festgestellt, das beides zu den Nebenwirkungen gehört.

Ich habe eine Studie gefunden die 719 positive Ergebnisse mit Ibrutinib und Idealisib berichtet. Die Wirksamkeit ist ja inzwischen bekannt, recht gut von kompletter Remission bis zur Teilremission wirklich bemerkenswert. Mich interessiert vor allem die Nebenwirkungen dieser beiden Kinasehemmer.

Für Ibrutinib wurden :

27 % Afib (Vorhofflimmern,Herz)
14 % Infektion
10 % Pneumonitis
10 % Zytopenien
10 % Blutungen

Für Idealisib wurden :

33 % Pneumonitis
28 % Colitis
17 % Rash (Hautausschläge)
11 % Transaminitis (Leberprobleme)
5 % Infektion

Bitte achtet darauf, dass solche Zahlen nur von Ärzten richtig interpretiert werden können, dafür fehlt mir als Patient der fachliche Hintergrund, auch bin ich nicht immer sicher richtig übersetzt zu haben. Andererseits wird mir verständlich warum mein Arzt momentan noch zögert, solange es andere Möglichkeiten (bei mir Dexamethason) gibt.

Gruß
Thomas

Hallo Wolla

die neuen Kinasehemmer wirken wohl auch sehr gut bei 17p und TP53, aber da es diese Medikamente ja noch nicht allzu lange gibt, gibt es demzufolge noch keine Langzeiterfahrungen.

An den neuen Erkenntnissen von der ASH2015 bin ich natürlich auch sehr interessiert.

Viele Grüße
Michael

Hallo Thomas,

ich schließe mich der Bitte um Erkenntnismitteilung an.

Ist den Idelalisib auch bei TP53 geeignet, denn darum geht es bei mir, eine Chemo mit Bendamustin um meine Leukos zu reduzieren, hat eben wegen TP53 leider nicht geklappt, daher der vorsichtige Beginn mit Imbruvica.

Liebe Grüße Wolla

Danke Thomas,
vielleicht teilst du uns zu gegebener Zeit mit, welche Erkenntnisse dein Hämatologe aus den USA mitbringt.

Gute Zeit und Gruß
Gerd

Hallo Gerdj,

wir haben hier in der Gruppe schon relativ lange Erfahrungen mit Imbruvica. Über Hauptprobleme wurde immer wieder mal berichtet.


Hallo Wolla,

ich hatte am Montag ein Gespräch mit meinem Hämatologen, wo es um das weitere Vorgehen ging. Ibrutinib wollte er im Moment nicht so gerne, da Blutungen und Einblutungen in Lymphknoten wohl eine mögliche Nebenwirkung ist. Da ich ohnehin viel zu wenig Thrombos habe ist im das Risiko momentan zu groß. Alternativ könnte der andere Kinasehemmer Idealisib, ebenfalls bereits für die Cll zugelassen, genommen werden. Er fliegt morgen zum Hämatologenkongress in die USA (ASH) um dort zu hören wie der aktuelle Stand ist.

Gruß
Thomas

Hallo Wolla,
vielen Dank für deine Antwort. Mir ist klar, dass nicht nur die CLL, sondern auch die Therapien recht individuell verlaufen. Das macht ja die Sache so "spannend".
Beispiel: Meine Gelenkschmerzen hatten sich heute Nacht verstärkt und jetzt sind sie wie weggeblasen. Und bis jetzt fühle ich mich bestens.
Ich habe zudem noch eine P53 Deletion und bereits 6x Rituximab und Bendamustin hinter mir. Keine komplette Remission und erneuter Anstieg der Leukos auf 40 Tsd.nach knapp 8 Wochen.
Nach Beendigung dieser Therapie hatte ich heftige Hautausschläge im Gesicht, die erst nach 3 Monaten mit Salbenbehandlung verschwanden. Sah aus wie bei einer gepflegten Neurodermitis. Ursache unerklärlich für meine Onkologin und den Dermatologen. Ich habe dann mal etwas gelesen von kutaner CLL-Infiltration. Dabei gibt es auch Hautveränderungen und auch solche Beulen,wie bei dir. War es wohl aber nicht, sonst hätten die Ärzte das ja erkannt.

Ich wünsche auch dir und natürlich allen anderen Leidensgenossen und -innen ein langes w&w Stadium, bzw eine erfolgreiche, beschwerdefrei Therapie und eine lange, progressionsfreie Zeit.
Die Chancen dazu sind offensichtlich besser denn je.

Viele Grüße
Gerd

Hallo Gerdj,
ich bin zwar nicht direkt angespochen, möchte dir aber trotzdem mal meine Erfahrungen mit Imbruvica mitteilen. Ich habe wegen sehr hoher Leukos (350tsd.) mit 1 Pille täglich angefangen, zusätzlich Allopurinol wegen der Nieren. Nach einer Woche erhöht auf 2 täglich u. nach einer weiteren Woche auf die empfohlene Dosis von 3 Stck. täglich. Eigentlich keine Nebenwirkungen bis auf leichte Hautveränderungen, meine hühnereigroßen Lymphknoten in Leiste und in den Achselhöhlen geschrumpft wie das Eis in der Sonne. Alles soweit gut. Nach ca 8 Wochen wuchs mir am linken Schulterblatt ein Handball großer "Buckel" der nicht diagnostiziert werden konnte, auch nicht im MRT, Punktion o.B., keine Schmerzen, dazu noch eine Einblutung in der Hüfte die immer größer wurde, ebenfalls ohne Schmerzen, nicht erklärbar, (es war kein Hämatom) alle in Deutschland mit dem Medikament befassten Institutionen hatten keine Erklärung, Ende vom Lied: absetzen. Nach mehreren Monaten ging beides langsam zurück, meine Leukos waren stark reduziert, fühle mich gut. Nun warte ich auf ein erneutes Ansteigen und der Wiederaufnahme der gleiche Therapie. Mein Onkologe meinte, es muss nicht sein das die gleichen Nebenwirkungen wieder auftreten, also, abwarten und sehen was dann passiert.

Habe übrigens CLL seit nun fast 24 Jahren, bis dato ohne Therapie!!!!

Alles Gute für dich un d alle anderen Betroffenen.

Wolla

Fisch hat geschrieben:Hallo!
bekomme seit September 2014 auch Ibrutinib in der Uni Köln und mir geht es gut keine Nebenwirkungen gehe normal Arbeiten

Hallo Fisch,

Ich nehme seit Dienstag (1.12.2015) Ibrutinib.
Soweit ich das Forum überblicke, bist du hier derjenige mit der längsten "Erfahrung" und so interssiert es mich,
a) ob du weiterhin beschwerdefrei bist (ich habe z.B. leichte Schmerzen an beiden Handgelenken)
und
b) in welcher Dosierung du Ibrutinib nimmst. Bei mir sind es die empfohlenen 420er.
Im Forum ist aber auch zu lesen, dass ein Leidensgenosse von sich aus reduziert hat.
Das würde ich allerdings auch nur nach Rücksprache mit meiner Onkologin machen, steht ohnehin
derzeit nicht an.


Viele Grüße
Gerd

Hallo zusammen,

hier zwei Beiträge aus der Hematology Times zu Ibrutinib bzw. den Kinase-Inhibitoren aus Sicht der Mayo-Klinik.

Grüße, Stintino
___________________________

Median DOR, PFS not yet reached for ibrutinib in CLL

NEW YORK—Long-term follow-up of single-agent ibrutinib at the approved dose of 420 mg daily confirms that the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor produces rapid and durable responses in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL), according to an update presented at Lymphoma & Myeloma 2015.

At up to 44 months of follow-up, the median duration of response (DOR) and progression-free survival (PFS) have not yet been reached.

At 30 months, the PFS rate was 96% for treatment-naïve patients and 76% for relapsed or refractory patients. Patients with del 17p had a median PFS of 32.4 months.

“Virtually all the patients do respond to treatment,” said Steven Coutre, MD, of Stanford University School of Medicine in California. “Only a handful of patients achieve less than CR [complete response] or PR [partial response],” he said during his presentation at the meeting.

Phase 1/2b and extension studies

Ninety-four patients enrolled in the phase 1/2b (PCYC-1102) and extension (PCYC-1103) studies received 420 mg of ibrutinib once daily.
“We initially enrolled patients with relapsed/refractory CLL,” Dr Coutre clarified. “Then, because of the significant efficacy and safety that was observed, we added a second cohort of treatment-naïve patients age 65 and older.”

The treatment-naïve (TN) cohort consisted of 27 CLL patients. The relapsed or refractory (R/R) cohort consisted of 67 patients with CLL or small lymphocytic lymphoma, including patients with high-risk disease, which was defined as disease progression less than 24 months after the start of a chemoimmunotherapy regimen or refractory to the most recent regimen.

The median time on study was 32 months (range, 0–44).

In the TN cohort, the median age was 71, 78% were ECOG performance status 0, and most had advanced disease as indicated by Rai stage.
In the R/R cohort, the median age was 66, 40% were ECOG performance status 0, 57% were ECOG performance status 1, and 52% had bulky nodes greater than 5 cm.

“We had a significant representation of high-risk cytogenetic abnormalities,” Dr Coutre noted. In the R/R group, 34% of patients had del 17p, and 33% had del 11q. In the TN cohort, 7% of patients had del 17p, and none had del 11q.

“There were also a significant number of cytopenias,” Dr Coutre said, “as one might expect in a heavily pretreated patient population.”

The number of prior therapies was also “quite significant,” he said, with 55% having a median of 4 or more therapies (range, 1–12). “It really stretches the imagination to figure out what those 12 different regimens were,” he commented.

All R/R patients had prior chemotherapy, 94% a nucleoside analog, 90% an alkylator (including bendamustine), 99% anti-CD20-based therapy, 97% anti-CD20-based chemoimmunotherapy, 24% alemtuzumab, and 6% idelalisib.

The median time on treatment was 30.4 months (range, 1.3–44.2) for TN patients and 21.9 months (range, 0.3–44.6) for R/R patients. The majority of patients in both groups remain on ibrutinib—81% of the TN patients and 60% of R/R patients.

Safety

“Only 1 patient in the treatment-naïve cohort has progressed,” Dr Coutre noted. “That was a patient with deletion 17p [who progressed in about 8 months].”

The primary reasons for discontinuing therapy were progressive disease (1 TN, 11 R/R), adverse events (AEs; 3 TN, 9 R/R), consent withdrawal (1 TN, 2 R/R), investigators’ decision (0 TN, 4 R/R), and other reasons (0 TN, 1 R/R).
“Discontinuations due to AEs occurred predominantly early,” Dr Coutre observed. “So of the 12 patients [who discontinued due to AEs], 7 discontinued in the first year, 3 in the second year, and only 2 beyond year 3.”

Grade 3 or higher AEs occurred in 55 R/R patients (82%) and 17 TN patients (63%). Infection occurred in 48% of R/R patients and 11% of TN patients. Dr Coutre pointed out that most of these AEs were not related to ibrutinib.
Grade 3 or higher ibrutinib-related AEs occurred in 6 TN patients (22%) and 25 R/R patients (37%). One TN patient and 8 R/R patients experienced grade 3 or higher serious ibrutinib-related AEs.
One TN patient and 7 R/R patients required a dose reduction due to an AE. However, the dose reductions occurred predominantly during the first year, Dr Coutre noted.

Regarding time to onset of grade 3 or higher AEs, Dr Coutre said most of the events occurred early and decreased with time. Pneumonia and atrial fibrillation followed this pattern, as did neutropenia and thrombocytopenia. Hypertension was the exception, occurring during all years.

Nonhematologic AEs of grade 3 or higher that occurred in at least 5% of patients were pneumonia, hypertension, diarrhea, hyponatremia, and atrial fibrillation in TN patients, and sepsis, cellulitis, dehydration, and fatigue in R/R patients.
Hematologic AEs of grade 3 or higher in each cohort included neutropenia, thrombocytopenia, and anemia.

“The drug doesn’t seem to be myelosuppressive,” Dr Coutre noted. “We don’t have prolonged cytopenias as patients stay on treatment.”
One TN patient and 7 R/R patients died during the study.

Response and survival

The response rate (as assessed by the investigators) was 85% for TN patients. Twenty-six percent of patients achieved a complete response, 52% a partial response (PR), and 7% a PR with lymphocytosis.

The response rate for R/R patients was 94%. Nine percent achieved a complete response, 82% a PR, and 3% a PR with lymphocytosis.
The median time to the best response was 7.4 months for both cohorts.

The median DOR has not been reached in either cohort, but the 30-month DOR was 95.2% for TN patients and 79.1% for R/R patients.
The 30-month PFS was 95.8% for TN patients and 75.9% for R/R patients.
At 30 months, the PFS rate was 59.6% for patients with del 17p and 82.4% for patients with del 11q. The median PFS for patients with del 17p was 32.4 months, and it was not reached for patients with del 11q. For patients with neither of these abnormalities, the median PFS has not been reached.

“Overall survival was equally impressive,” Dr Coutre said.

The median overall survival has not been reached for any group, and 30-month overall survival is 81.3% for del 17p patients, 88.2% for patients with del 11q, and 90.3% for patients with neither abnormality.

“brutinib induces rapid and durable responses that continue to improve over time . . . ,” Dr Coutre said.
He added that the drug is well-tolerated, “allowing us to continue patients on treatment, which, I think, is particularly important for these types of drugs because we clearly see that patients have significant clinical benefit, despite the fact that they still often have easily detectable disease, particularly in the bone marrow.”

“So one of the challenges is going to be [to determine] how to use these drugs on a long-term basis and [see if we can] use them in a more time-limited fashion.”

Ibrutinib is approved by the US Food and Drug Administration for 4 indications: patients with CLL who have received at least 1 prior therapy, CLL patients with del 17p, patients with mantle cell lymphoma, and patients with Waldenström’s macroglobulinemia.

The search continues for additional targets in CLL

NEW YORK—Despite enormous advances in therapies for chronic lymphocytic leukemia (CLL) that target the B-cell receptor (BCR) signaling pathway, there is still room for improvement, according to investigators at the Mayo Clinic.

Bruton’s tyrosine kinase (BTK) and phosphoinositide-3 kinase delta (PI3Kδ) inhibitors are major players in mediating BCR signaling, yet both have off-target effects.

“These agents are not curative, and resistance develops,” explained Neil Kay, MD, of the Mayo Clinic in Rochester, Minnesota.
He described the Axl receptor tyrosine kinase and its inhibitor, TP-0903, at Lymphoma & Myeloma 2015, and discussed how it may be another promising target for CLL therapy.

Pros and cons of current therapies

Ibrutinib, a potent, irreversible, covalent inhibitor of BTK, inhibits interleukin 2 kinase, an essential enzyme in Th2 T cells.

“The potential benefit of this,” Dr Kay said, “is it shifts the balance between Th1 and Th2 T cells and potentially enhances antitumor immune responses.”

However, ibrutinib may cause off-target effects, including defects of platelet function, atrial fibrillation probably related to the inhibition of cardiac PI3K-AKT signaling, and decreased efficacy of anti-CD20 antibodies as mediated by natural killer cells.

In addition, long-term exposure to ibrutinib can induce signal mutations associated with resistance.

Idelalisib, a reversible inhibitor of the delta isoform of PI3K, modulates malignant B-cell signaling and inhibits the chemokines CCL3 and 4. It does not inhibit antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity mediated by anti-CD20 antibodies, and it may stimulate antitumor responses.

However, idelalisib may also increase the incidence of diarrhea and colitis and can cause transaminitis and pneumonitis.

Axl receptor tyrosine kinase

So Dr Kay and fellow researchers explored whether CLL B cells express other active receptor tyrosine kinases (RTKs), and if so, what their functional implication is in CLL B-cell survival.

And what they detected is active Axl RTK and basic fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) RTK in CLL B cells. The human Axl gene, a member of the TAM family of RTKs, is located on chromosome 19q13.2 and encodes a protein weighing 100–140 kD.

When Axl is activated, it initiates various signaling pathways, including cell survival, proliferation, apoptosis inhibition, migration, cell adhesion, and cytokine production. It does this through interactions with a number of signaling molecules, including PI3K and phospholipase C γ2 (PLCγ2), among others.

Most important, Axl is overexpressed in a number of human malignancies,including acute myeloid leukemia, and is associated with poor survivorship.

The research team immunoprecipitated Axl RTK from CLL B-cell lysates and examined them for co-localization by Western blot for the proteins PI3K, c-Src, Syk, PLCγ2, ZAP-70, and Lyn.

“What we think currently is that Axl provides a docking site for these key signaling molecules,” Dr Kay said.

The team found that, by inhibiting Axl with TP-0903, they were able to induce robust apoptosis in CLL B cells, including those from high-risk 17p– and 11q– CLL. They also observed that Axl inhibition resulted in significant reduction of the anti-apoptotic proteins Bcl-2, XIAP, and Mcl-1 and upregulation of the pro-apoptotic protein BIM in CLL B cells.

They then tested the BTK inhibitors ibrutinib and TP-4216 with and without the Axl inhibitor TP-0903 and found that concurrent administration of TP-0903 with the reversible BTK inhibitor TP-4216 had additive effects on apoptosis. This was not the case when it was added to ibrutinib.

“There was much more dramatic upregulation with the reversible BTK inhibitor,” Dr Kay emphasized.

He said Axl inhibition is a therapeutic opportunity in that these inhibitors are orally bioavailable and would be candidates for clinical testing. These inhibitors may minimize drug resistance and prevent the emergence of Richter’s transformation, he added.

Quelle: Hematology Times, 24.11.2015