ASH 2015 Vortrag 3:

4039 Ponatinib for Chronic Phase (CP) CML Failing Two or More Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI) or Harboring a T315I Mutation in the Real Life: Pearl Observational Study

https://ash.confex.com/ash/2015/webprog ... 82162.html[tag]link to abstact[/tag]

Conclusion

In the French compassionate use program in CP-CML patients resistant or intolerant to previous TKIs, ponatinib displayed strong efficacy, as previously described. In this unselected population of patients, ATEs were confirmed to represent the main tolerance concern in the real life setting.

Schätze, das war mit 45mg ohne Dosisreduktion

ASH 2015 Abstact 2:

480 The Impact of Ponatinib Versus Allogeneic Stem Cell Transplant (SCT) on Outcomes in Patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) or Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Ph+ ALL) with the T315I Mutation

https://ash.confex.com/ash/2015/webprog ... 84244.html

Conclusion:
Allogeneic SCT remains a potential curative therapy for patients with BP-CML. However, ponatinib was associated with significantly longer OS than allogeneic SCT in patients with CP-CML that harbor the T315I mutation and could represent a promising therapeutic alternative in this setting, although follow-up remains short to date.
OS was similar between intervention groups in AP-CML
and longer for allogeneic SCT patients in BP-CML and Ph+ ALL.

Abstrakt zur ASH 2015 und Ponatinib
4025 Efficacy and Safety of Ponatinib in CP-CML Patients By Number of Prior Tyrosine Kinase Inhibitors: 4-Year Follow-up of the Phase 2 PACE Trial

https://ash.confex.com/ash/2015/webprog ... 78767.html

Conclusions:
With 4 years of follow-up, ponatinib continues to provide benefit to ongoing CP-CML patients in the PACE trial. Analysis by treatment history indicates that patients who had received fewer TKIs prior to study entry appear to exhibit better efficacy and safety profiles.
However, treatment decisions should be primarily guided by individual patient and disease factors, including mutation status, and physicians should weigh both the benefits and risks of prescribing ponatinib.

Neue Artikel zur Kosten/Nutzenrechnung von CML-Behandlungen, jedoch in englischer Sprache und gegen Geld.

Cost-Effectiveness of Ponatinib Followed By Stem Cell Transplant Versus Best Supportive Care For Uk Patients With Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukaemia After Failure of Dasatinib


Cost-Effectiveness Analysis of Ponatinib In The Treatment of Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (Cp-Cml) In Sweden

http://www.valueinhealthjournal.com/art ... 4513-1/pdf

Das Endergebnis, d.h. die Inhalte kenne ich nicht.

TKI Ponatinib Plus Chemotherapy Effective in Ph-Positive ALL

http://www.cancernetwork.com/leukemia-l ... sitive-all

Wer mag kann den Artikel ja in einem passenden ALL-Forum posten.

Neuer Artikel zu den Herzkreislaufnebenwirkungen von TKI´s:
CML arterial adverse events rate dependent on TKI choice

https://www.medwirenews.com/oncology/cm ... ice/834678

Da wurden bislang viele "Äpfel und Birnen" verglichen.
Pona zeigt viel Wirkung und Nebenwirkung, speziell bei Überdosierung, zudem, wenn es bei vorgeschädigten Patienten und Risikopatienten eingesetzt wird.
Wenn viel untersucht wird, dann fällt auch was auf. Die Herzkreislaufrisiken bei der TKI Behandlung der älteren Mittel waren da sicher nicht so im Fokus, wie dies nun bei Ponatinib der Fall ist.
Die Welt ist mitunter kompliziert. Da muss man halt dauernd genau hinsehen und differenzieren.

Ich denke:
Hohe Dosierung Ponatinib = Hohe Wirkung und hohe Nebenwirkung.
Mittlere oder geringe Dosierung = mehr Chance als Risiko. Die Studien werden es zeigen.

Artikel aus Italien zu den Studienergebnissen von Ponatinib:
http://www.pharmastar.it/?cat=22&id=19657
Google Translator, daher etwas hakelig:

Chronisch-myeloischen Leukämie kann die Toxizität der Verwendung von Ponatinib Frontlinie zu begrenzen

Die meisten Patienten, chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase neu diagnostizierten eine komplette zytogenetische Remission, nachdem er an der Spitze mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Ponatinib behandelt zu erreichen; Jedoch kann das Risiko für thrombotische vaskuläre Ereignisse die Verwendung des Medikaments in dieser Einstellung zu begrenzen. Zu behaupten, das ist eine Phase-II-einarmige am MD Anderson Cancer Center in Houston durchgeführt und veröffentlicht im letzten Monat in The Lancet Oncology.

In dieser Studie, in der Tat, war die komplette zytogenetische Remission (CCyR) bei auswertbaren Patienten 90% nach 3 Monaten und 94% nach 6 Monaten, aber quest'efficacia wurde auf Kosten der signifikanten unerwünschten Ereignisse, die notwendigen Schnitte erreicht Dosierung, Aussetzung der Behandlung und, zuletzt, die vorzeitige Schließung der Studie aus Gründen der Sicherheit, von der Food and Drug Administration (FDA) empfohlen.

"Unsere Studie zeigt, dass Ponatinib TKI ist ein sehr leistungsfähiges, hoch in der ersten Line-Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase aktiv. Doch an den derzeit in andere Einstellungen verwendet, Dosen, sein Sicherheitsprofil möglicherweise nicht für angebracht, die Behandlung dieser Patientenpopulation, die keine anderen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, um hochwirksame haben ", schreiben die Autoren, von Jorge E. Cortes und Preetesh Jain geführt.

Ponatinib, der dritten Generation TKI ist hoch aktiv bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie resistent oder intolerant gegen anderen ersten oder zweiten Generation TKI wie Imatinib, Dasatinib und Nilotinib, oder Träger einer Genmutation T315I bewährt.

Sowohl die USA als auch in Europa Ponatinib ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit myeloischer Leukämie in der chronischen Phase angezeigt wird, beschleunigt oder Explosion resistent oder intolerant gegen Dasatinib oder Nilotinib und für die nachfolgende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht angebracht oder bei Patienten T315I Mutationsträgern; ist auch für Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph +) resistent oder intolerant gegen Dasatinib und für die nachfolgende Behandlung mit Imatinib angegeben klinisch nicht angebracht oder Träger der Mutation T315I.

In den Vereinigten Staaten, die Details des Produkts enthält eine "boxed warning" im Hinblick auf die Erhöhung der Gefahr von Gefäßverschlüssen, Herzversagen und Lebertoxizität mit dem Medikament verbunden. Die Warnung zeigt Thrombose und Venenverschlüsse trat bei mindestens 27% der Patienten, die das Medikament erhalten.

In Europa dagegen, nach Durchführung einer Bewertung des Nutzen-Risiko-Profil des Medikaments, die Ema hat verfügt, dass die Vorteile auch weiterhin die Risiken überwiegen und beschlossen, es auf dem Markt zu halten, aber durch die Aktualisierung und technischen Merkblatt mit Warnungen verstärkt insbesondere für das Risiko einer Thrombusbildung und venösen Verschlüssen.

In der neuen Studie in The Lancet Oncology, Cortes und seine Kollegen haben versucht, die Sicherheit und die Wirksamkeit des Inhibitors in einer neuen Einstellung zu bewerten: als Initialtherapie bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase.

Vom 3. Mai 2012 bis 24 September 2013, das Forschungsteam dann eingeschrieben 51 Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase, neu diagnostizierten und behandelten sie mit Ponatinib oral einmal täglich. Patienten eingeschrieben, bevor 25. Juli 2013 (43) wurden zunächst mit einer anfänglichen Tagesdosis von 45 mg behandelt. Diese Dosis wurde auf 30 mg pro Tag für Verträglichkeitsprobleme verringert, und alle Patienten eingeschrieben, nachdem 25. Juli wurden sofort mit der niedrigeren Dosis behandelt.

Nach einer Warnung von der FDA am 6. Oktober 2013 ausgestellt, über die möglichen Komplikationen mit Gefäß Ponatinib assoziierten Forscher haben damit begonnen, alle Patienten mit Aspirin-Behandlung 81 mg / Tag und reduziert die Dosis des Inhibitors bei 30 mg oder 15 mg / Tag ..

Das Follow-up betrug 20,9 Monate (Bereich 14,9 bis 25,2).

Molekulares Ansprechen in 50 Patienten, bei denen es möglich ist, diese sekundären Endpunkt zu bewerten war, war 80%, während die tiefen molekularen Reaktion war 55%

Die häufigsten Toxizitäten waren diejenigen Haut (mit einer Inzidenz von 69%) und eine erhöhte Lipase (63%). Unerwünschte kardiovaskuläre, insbesondere Bluthochdruck, trat bei 49% der Patienten. Zusätzlich zeigten 29% der Probe Grad 3-4 Myelosuppression und 10% entwickelten zerebrovaskulären Krankheit oder gefßverschließenden.

Insgesamt 85% der Patienten hatten irgendwann Stopp Behandlung und 88% erforderlich, um die Dosis zu reduzieren.

Am 18. Juni 2014 schließlich die FDA, besorgt über die erhöhte thromboembolische Risiko mit pontine beobachtet, empfohlen, die Studie etwas über einem Jahr nach der Immatrikulation beenden.

"Patienten mit neu diagnostizierter chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase reagieren gut auf die Behandlung mit Ponatinib und die meisten erreichten eine komplette zytogenetische Remission" Cortes und Kollegen schreiben in den Schlussfolgerungen. Allerdings fügen sie hinzu, "angesichts der Gefahr von thrombotischen vaskulären Ereignissen, und angesichts der Verfügbarkeit von Alternativen für diese Patienten, in der Einstellung der ersten Zeile sollte man andere Drogen zu betrachten."

Nach den Forschern am MD Anderson daher der Inhibitor zumindest im Moment, sollte es auf die zweite Leitung beschränkt bleiben. "Denn jetzt, Ponatinib sollte nur für Patienten, bei denen andere Behandlungen nicht funktioniert verwendet werden", sagen sie Cortes und seine Gruppe.

In einem Leitartikel Kommentar, Massimo Breccia und Giuliana Alimena, der Abteilung für Zelluläre Biotechnologie und Hämatologie an der Universität La Sapienza in Rom, schrieb, dass eine niedrigere Dosis von TKI wie 30 mg oder 15 mg pro Tag, könnte ausreichen, um ein zu halten 'hohe Aktivität, wodurch jedoch das Risiko von Nebenwirkungen und was auf eine mögliche Verwendung von Ponatinib Frontlinie.

Darüber hinaus deuten die beiden Experten, dass die Mehrheit der Patienten, bei denen kardiovaskuläre Ereignisse stattgefunden haben, in der Tat, die Grundlage des bereits Gegenstand geneigt, diese Komplikationen aufgrund von Alter oder andere Komorbiditäten gerecht gewesen.

Breccia und Alimena streichen daher die Bedeutung auf der einen Seite, um die kardiovaskulären Risikoprofile an der Grundlinie zu bewerten, ohne die Patienten, die einen Herzinfarkt, einen Schlaganfall oder Menschen mit schweren peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, und der andere Monitor gehabt haben streng zu verwalten und während des Follow-up-Bluthochdruck und Stoffwechselstörungen.

Alessandra Terzaghi

P. Jain et al. Ponatinib als First-Line-Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase: eine Phase-2-Studie. Lancet Haematol. 2015; 2 [9]: E376-e383. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3026(15)00127-1.

Hier ein aktueller Artikel zu den Studienergebnissen von Ponatinib aus den Studien mit vorbehandelten Patienten, zur Abwechslung mal in deutscher Sprache:

http://www.journalonko.de/news/anzeigen ... _Remission

Aktuelle Publikation zu Ponatinib bei CML:
Phase II Trial Of Ponatinib In Patients With Chronic Myeloid Leukemia Resistant To One Previous Tyrosine Kinase Inhibitor

http://www.haematologica.org/content/ea ... t.pdf+html
Aus dem PDF- Dokument:
Ich lese den Text so:
Zweitlinien TKI Therapiestudie nach der Vorverhandlung mit nur einem anderen TKI:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT ... nib&rank=1

Vorläufiges Ergebnis, da die Studie noch läuft, jedoch ohne Neuaufnahmen:
Nur 5 Patienten in der Studie, die wurden aber mit Erfolg bislang behandelt. Behandelbare Nebenwirkungen. Alle leben noch.

Die Anfangsdosis wurde auf 30 bzw. 15 mg reduziert.
Einzelheiten bitte selber nachlesen. Das ist dann von der Aussage fehlerfreier.

Was man am Fall Ponatinib über das Verfahren einer "Beschleunigten Zulassung" gelernt hat:
(leider nur in englischer Sprache, aber ganz verständlich geschrieben)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4524765/

Fazit:
Mit den Erkenntnissen von heute würden man die Markteinführung wohl vorsichtiger und mit weniger Euphorie gestalten.
Wo viel Wirkung ist, da ist auch viel Nebenwirkung. Speziell in einem biologischen Organismus mit all seiner komplexen Chemie.
Ist eigentlich eine Binsenweisheit.

Da haben einige Leute viel gelernt, nicht nur der Hersteller Ariad.

Die Dosis-Findung-Studie "OPTIC" ist, wie schon erwähnt, im Juli gestartet.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/stu ... 0#contacts
Die Standorte der Studie in den USA wurden mittlerweile erweitert.
Ob und wann Zentren in Europa hinzukommen entzieht sich meiner Kenntnis.
Geplant war sie, meines Wissens, als weltweite Studie.

Hallo marty44,

ich weiß nicht, wie das Verfahren der Nutzenbewertung, ggf. mit anschließender Preisverhandlung, im Detail funktioniert, aber das wird nur einmal für ganz Deutschland durchgeführt. Für Ponatinib, wie für die 4 anderen bei CML zugelassenen TKI, gilt, dass die Behandlung von der Krankenkasse bezahlt wird.

Viele Grüße
Jonathan

Gleiche Story, anderes Medium:
"Experts call for equal access to CML therapies in the UK"

http://www.pharmatimes.com/Article/15-0 ... he_UK.aspx
...
“Treatments should be available on an equal basis to all people with chronic phase CML across the UK; the decision should be medical, not geographical,”
...
Gibt es hier auch Unterschiede zwischen den Bundesländern bezüglich Verfügbarkeit und Finanzierung von Medikamenten?

Info zum Thema Zulassung von Ponatinib in GB.

http://www.instituteofcancerpolicy.org/ ... reatments/
http://www.instituteofcancerpolicy.org/who-we-are/

Die Interessen von Patienten und Ärzten auf der einen Seite und den Kostenträgern auf der anderen Seite gehen wohl in GB etwas auseinander.

Erschreckt hat mich diese Passage:
...
Both the All Wales Medicines Strategy Group (AWMSG) and the Scottish Medicines Consortium (SMC) conducted rigorous clinical and economic analyses and deemed ponatinib to be a good use of resources, and was therefore approved for use in line with its full licensed indication.8, 9

However, the CDF uses a different methodology to score therapies; by assessing the Median Total Drug Cost per Patient this effectively penalises therapies that help patients live longer.10

Es macht also definitiv einen Unterschied wo man wohnt.

Ist die PONDEROSA Studie zu Ponatinib hier schon allgemein bekannt?

Observational study on CML patients in any phase treated with ponatinib (Iclusig®) at any dose

http://www.kim2.uniklinikum-jena.de/ukj ... erosa.html
http://www.kim2.uniklinikum-jena.de/KIM ... erosa.html

Hier einige, Links zu vertiefenden Informationen (Poster, Videos etc.) zu CML und insbesondere zu Ponatinib, die sich nur an den englisch sprechenden Fachmann/interessierten Laien wenden!
Wer das nicht ist, der kann das nicht verstehen, also dann bitte nicht lesen. Ich bin nicht der Ersteller dieser Informationen. Die Namen der Ersteller oder die Herkunft erschließen sich aus den Informationen selbst (Ariad, Proffessoren etc.).
Informationen, die man nicht hat, die kann man nicht berücksichtigen, diskutieren oder bewerten.

Vorträge/Poster zur/bei der EHA in Wien im Juni 2015 zu Ponatinib:
http://www.ariadnordics.eu/downloads/

Video Vortrag von Dr. Jeffrey H. Lipton:
How Should Chronic-phase CML Management be Influenced by RT-PCR Results at 3 Months+
https://www.youtube.com/watch?v=Nja0kHGQ6Pg

Video Präsentation von Dr. Javid Moslehi:
Management of Thrombosis Risk with Ponatinib and other TKIs for CML?
https://www.youtube.com/watch?v=wBqhgLiJkbM

Ich nehme aus den Vorträgen für mich mit:
Die Welt der CML-Krankheit ist offensichtlich komplex,
nicht jeder hat alle notwendigen Informationen,
Entscheidungen können immer so oder so getroffen werden
und sich im Nachhinein als richtig oder falsch herausstellen.

Eine optimale Behandlung erfolgt nicht immer, z.B. mit der richtigen Analytik und Begleituntersuchung zwecks Auswahl der optimalen Therapeutika.
Auch werden die Studienergebnisse z.T. verfälscht, weil die Medikamente offensichtlich nicht immer so eingenommen wurden, wie es dem Hämatologen mitgeteilt wurde.
Also leben die Studien auch von der Richtigkeit der aufgenommenen Daten.

Bei der Ursachenforschung zur den thrombotischen Nebenwirkungen der TKI´s tappen die Experten noch etwas im Dunkeln.
Individuelle Risikofaktoren sowie die aufeinanderfolgende Therapieren der TKI´s scheinen da auch einen nicht unerheblichen Einfluss zu haben, insbesondere auf die Pontinib-Patienten in den Studien mit 45mg Dosisstart.
Da ist noch Luft nach oben für die Forschung und die optimale CML-Behandlung.

Ist wohl auch ein Lottospiel, wie die eigene Krankheit sich im Einzelnen darstellt, wann man sie entdeckt, wo man wohnt und welcher Fachmann einen therapiert.
Bei den ganzen Variablen kann man locker mal im "nicht optimalen Ast der Möglichkeiten" landen. Ich hoffe, die Informationen helfen den passenden Ast zu finden und grobe Fehler zu vermeiden. Auch Ärzte sind nur Menschen.
100% gibt es Nirgends.

Wer etwas anderes aus den Informationen für sich mitnimmt, der kann das gerne tun. Vielleicht hilft es.