Hallo!
bekomme seit September 2014 auch Ibrutinib in der Uni Köln und mir geht es gut keine Nebenwirkungen gehe normal Arbeiten

Hallo,

auch hier noch mal der Vollständigkeit halber ein Beitrag zum Thema "Verbesserte Lebensqualität für CLL-Patienten" aus dem Newsletter der "CLL Global Research Foundation", März 2015.

Grüße, Stintino

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RESEARCH UPDATE

Increasing Quality of Life For CLL Patients

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) has a profound effect on patients' quality of life because of a number of disease-related symptoms among which fatigue is perhaps the best recognized. Currently available symptomatic treatments are only partially effective. Therefore, for patients in whom CLL-related symptoms are uncontrollable, anti-leukemic therapy is often administered.

Realizing that most disease related symptoms are caused by hormone-like substances, termed cytokines, produced at high levels by CLL cells, Dr. Estrov, a Professor of Leukemia at MD Anderson Cancer Center and a CLL Global Alliance funded researcher, was looking for a drug that would efficiently reduce the levels of those cytokines.

Most CLL cells reside in the bone marrow and lymph nodes where local factors stimulate the proliferation and increase the life span of CLL cells. While investigating these mechanisms in his laboratory, Dr. Estrov and his team discovered that stimulation of CLL cells results in activation of a factor termed Janus kinase (JAK)-2 and the drug ruxolitinib (Jakafi) inhibits this effect. The JAK2 inhibitor ruxolitinib has been used successfully in myelofibrosis, a disease in which JAK2 is activated and induces the production of several cytokines, a significant number of which are produced by CLL cells.

To test whether ruxolitinib would alleviate the symptoms of patients with CLL that otherwise do not require anti-leukemia therapy, Dr. Estrov initiated a small clinical trial. With the support of Incyte Corporation, the drug's manufacturer, ruxolitinib has been administered to CLL patients. In the vast majority of the 30 patients that were enrolled onto the study thus far, ruxolitinib significantly reduced CLL-related symptoms and improved the patients' quality of life.

Below are comments of some of Dr. Estrov's patients or their close family members:
"I just want to thank you for giving me my life back. This medicine is incredible!!!! Thank you, thank you for getting me in this trial. I just can't tell you enough how GREAT I feel! My Crohn's is even better."
"He is feeling VERY well, I am happy to report. He walked with me at the mall twice this week--he has not had the energy to do that since early July!"
"I feel better than I have in years. As of last week I have been able to add walking back to my daily routine. I have started walking 4-5 miles per day."
"I don't feel as good as I did before I had CLL, but I do feel much better than I used to."

....hatte gestern eine Veranstaltung unserer örtlichen Selbsthilfegruppe mit meinem Hämatologen, auf der er u.a. über seine Erfahrungen mit Ibrutinib (Handelsname Imbruvica). Er hat bisher 6 Patienten damit behandelt. Drei waren auch mit auf der Veranstaltung. Bei zwei wirkt es sehr gut, kaum Nebenwirkungen beide berichteten über zeitweise Krämpfe im Bereich der Brustmuskeln, bei einem dritten Patienten gingen die Thrombos und HB runter, jetzt wird mal die Dosis reduziert, evtl. muss man ganz aussteigen. Was mit den anderen 3 Patienten ist weiß ich nicht, weiß nur dass von den 6 Patienten drei gut und drei nicht so gut ansprachen...

Soweit mal eine erste "Wasserstandsmeldung" . Nächste Woche ist ja der große Hämatologenkongress. Ich werde Ende Dezember meinen Hämatologen löchern was er dort neues erfahren hat.

Gruß
Thomas

Hallo zusammen,

hier ein ganz interessanter Artikel aus der Hematology Times vom 24.09.2014 über eine Studie, in der ABT - 199 und Ibrutinib miteinander kombiniert wurden.

Grüße, Stintino

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Drugs demonstrate inconsistent synergy in CLL, MCL

Published: 09/24/14

PHILADELPHIA—The Bcl-2 inhibitor ABT-199 and the Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib can have a synergistic effect against mantle cell lymphoma (MCL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL), preclinical data suggest.
In one set of experiments with MCL and CLL samples, the drugs induced apoptosis at a much higher rate when used together than when used alone.

However, in other experiments with CLL samples, ABT-199 and ibrutinib did not consistently display synergistic cytoxicity.
The researchers said this indicates substantial patient heterogeneity in response to the combination that may be due to variations in the genetic landscape.

Michael J. Weber, PhD, of the University of Virginia School of Medicine in Charlottesville, and his colleagues presented this research at the AACR conference Hematologic Malignancies: Translating Discoveries to Novel Therapies.

“We took an empirical but systematic approach to identify combinations of drugs that might improve the ability of ibrutinib to kill cancer cells,” Dr Weber said. “The combination of ibrutinib and ABT-199 was, by far, the most effective in our assays, and we are in the very earliest stages of planning a clinical trial to test this combination in the clinic.”

In previous studies, Dr Weber and his colleagues found that ibrutinib synergized with both ABT-199 and the proteasome inhibitor carfilzomib to kill MCL cell lines. In this study, the team assessed the effects of exposure to these 2 combinations on samples from patients with MCL or CLL.

The researchers found that apoptosis occurred in 23% of cells exposed to ABT-199 and ibrutinib in combination, compared to 3.8% of cells exposed to ibrutinib and 3% exposed to ABT-199.

The combination of ibrutinib and carfilzomib also increased apoptosis in MCL and CLL cells compared to either agent alone, though to a lesser degree than the ABT-199 combination. Apoptosis occurred in 5.5% of cells exposed to ibrutinib and carfilzomib, 3.8% exposed to ibrutinib, and 1.7% exposed to carfilzomib.

The researchers observed minimal apoptosis in normal T cells, both with the single agents and the combinations.

Further analysis showed that ibrutinib and ABT-199 worked synergistically to cause apoptosis in leukemic cells from 5 of 9 patients with CLL.

According to Dr Weber, the variable response to this combination points to the importance of understanding how these combinations work, so we can match the treatments with the most appropriate patients.
“Ibrutinib and ABT-199 target different pathways involved in promoting cancer cell survival and growth,” Dr Weber said.

“This is very intriguing because, in most instances where cancer cells are resistant to a particular molecularly targeted drug, we find that cancer cells adapt and find new ways to reactivate the pathway being targeted by the drug and that combinations of drugs targeting this pathway in different ways can improve outcomes. Here, we found that targeting a pathway outside the primary pathway was effective.”

This study was funded by the University of Virginia Cancer Center. Dr Weber declared no conflicts of interest.

Danke für den Hinweis, Anton!
Ich kopiere den Artikel einfach mal hier rein..

Grüße, Stintino

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Ibrutinib – „Diese Studie wird das Management der CLL verändern“
Sabine Wimmer-Kleikamp | 23. Juli 2014


Mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Ibrutinib leben schwer zu behandelnde Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) signifikant länger progressionsfrei. Die ist das Ergebnis einer Phase-3-Studie, die aktuell im New England Journal of Medicine publiziert ist [1]. Das neue vielversprechende Krebsmedikament (Imbruvica®) erzielte hohe Remissionsraten bei sehr guter Verträglichkeit im Vergleich zur Standardtherapie mit Ofatumumab (Arzerra®). Das berichten die Wissenschaftler um Dr. John Byrd vom Wexner Medical Center der Ohio State University in Columbus/Ohio.

„Diese Studie wird das Management der CLL verändern“, kommentiert Prof. Dr. Justus Duyster, Ärztlicher Direktor der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Stammmzellttransplantation am Universitätsklinikum Freiburg. „Ibrutinib ist ein enorm wichtiges Medikament, auch wirksam bei bestimmten Risikokonstellationen, wie z.B. der p53-Deletion, bei denen andere Medikamente nichts mehr ausrichten können“, erklärt der Experte für Leukämie gegenüber Medscape Deutschland. „Ibrutinib ist eine erweiterte Option für unsere Patienten, mit Ansprechraten von etwa 70 Prozent und guter Verträglichkeit“, so Duyster. Auch sei die orale Einnahme des B-Zell-Rezeptor-Antagonisten von Vorteil.

Zulassung von Ibrutinib im November erwartet

Ibrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase, die bei der Vermittlung des B-Zell-Rezeptor-Signals ins Zellinnere eine wichtige Rolle spielt. Der klinische Einsatzbereich ist daher die Behandlung maligner B-Zell-Erkrankungen. Ibrutinib wurde zuerst Ende 2013 in den USA von der FDA für die Behandlung des seltenen Mantelzelllymphoms zugelassen. In Europa ist das Zulassungsverfahren noch nicht abgeschlossen.

In Deutschland werde die Zulassung für vorbehandelte CLL-Patienten wahrscheinlich im November kommen, so die Einschätzung von Duyster. „Wir warten schon darauf. Für einige unserer Patienten gibt es sonst keine andere Therapieoption mehr“, betont der Hämatologe. „Wir haben daher schon Patienten mit Ibrutinib hier am Uniklinikum Freiburg behandelt – im Rahmen eines „expanded access“ Programms in Zusammenarbeit mit dem Hersteller“, berichtet Duyster.

Insgesamt nahmen 391 Patienten mit CLL oder der Unterform SLL (small lymphocytic lymphoma) zwischen Juni 2012 und April 2013 an der randomisierten Phase-3-Studie mit der Bezeichnung RESONATE teil. Die Studienteilnehmer wurden an 67 verschiedenen Studienorten in den Vereinigten Staates, Australien und 7 europäischen Ländern behandelt. Sie bekamen entweder eine Monotherapie mit täglicher Verabreichung von Ibrutinib (oral) oder die Standardtherapie mit dem Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab (intravenös).

Alle Patienten hatten zuvor mehrere erfolglose Therapien erhalten. Primärer Endpunkt war die progressionsfreie Überlebenszeit. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtüberlebenszeit und das Ansprechen auf die Behandlung.

Ibrutinib verlängerte die progressionsfreie und die Gesamtüberlebenszeit signifikant im Vergleich zur Standardtherapie. Nach 12 Monaten lebten noch 90% der Patienten, die Ibrutinib erhielten, verglichen mit 81% der Ofatumumab-Gruppe. 9,4 Monate nach Studienbeginn hatte der Kinasehemmer Ibrutinib das Progressions- und Sterberisiko im Vergleich zu Ofatumumab um 78% reduziert. Zu diesem Zeitpunkt war allerdings der Median in der Ibrutinib-Gruppe bezüglich dieser Endpunkte noch nicht erreicht.

88% der Ibrutininb-Patienten überlebten 6 Monate ohne Tumorprogression, verglichen mit 65% in der Ofatumumab-Gruppe. Der Therapievorteil des neuen Wirkstoffes war bei Patienten mit einer 17p-Deletion, welche als ungünstiger prognostischer Marker gilt, noch verstärkt: Nur 49% überlebten mit Standardtherapie, verglichen mit 83% unter Ibrutinib. Bei Patienten, die Ofatumumab erhielten, kam es durchschnittlich bereits nach 8,1 Monaten zur erneuten Tumorprogression.

Hohe Ansprechraten und gute Verträglichkeit

Die Rate kompletter Remissionen unter Ibrutinib war mit etwa 43% wesentlich höher als bei den Studienteilnehmern unter Ofatumumab, bei denen sie bei nur bei 4% lag. Weitere 20% der mit Ibrutinib behandelten Patienten hatten eine partielle Response mit Lymphozytose. Somit betrug die Gesamtansprechrate (partielle und/oder komplette Remission) 63%. Sogar bei Patienten mit einer 17p-Deletion, einer besonders schlechten Prognose also, schlug die Behandlung ähnlich gut an.

Das Toxizitätsprofil war wie bereits in der Vorläuferstudie der Phase 2 [2] recht günstig und wurde als „kontrollierbar“ bezeichnet. Die häufigsten Nebenwirkungen von Ibrutinib waren Diarrhö, Müdigkeit, Pyrexie und Nausea. Außerdem war die Rate der Anämien und Thrombozytopenien erhöht. Bei Ofatumumab waren die häufigsten Nebenwirkungen Müdigkeit, Husten und durch die Infusion verursachte Reaktionen. Insgesamt klagten 57% der Patienten in der Ibrutinib-Gruppe über Nebenwirkungen der Stufe 3 oder höher, in der Ofatumumab Gruppe waren es 47%.

In der vorliegenden Phase-3-Studie wurde die Ibrutinib-Monotherapie gegen eine Kontrollgruppe mit Ofatumumab getestet. Laut Duyster stellt dabei Ofatumumab eine gute Wahl als Standardtherapie dar. „In dieser Situation ist es das am besten verfügbare und am besten wirksame Medikament, so dass ich eine Randomisierung gegenüber Ofatumumab sehr gut finde“, beurteilt Duyster. Der monoklonale Antikörper sei in der gleichen Indikation zugelassen, nämlich für mit Rituximab behandelte refraktäre Patienten und habe in früheren Studien eine Ansprechrate von ca. 50 bis 60% gezeigt.

Neue gezielte Medikamente könnten in Zukunft Chemotherapie ersetzen

Jahrzehntelang war die Chemotherapie die Behandlung der Wahl für Leukämiepatienten. Jetzt gibt es gleich mehrere Fortschritte in der Entwicklung gezielter Therapien, darunter auch Ibrutinib und Ofatumumab. Die neuen Wirkstoffe greifen meist gezielt in die Signalübertragung der B-Zellen ein.
Der monoklonale Antikörper Ofatumumab bindet spezifisch an CD20, ein Glykoprotein auf der Zelloberfläche von B-Lymphozyten. Ofatumumab wirkt zytotoxisch und löst eine Lyse der Zellen aus. Nach dem Versagen der Chemotherapie gehört Ofatumumab heute zu den Standardmedikamenten.

Sowohl Ofatumumab als auch Ibrutinib werden bei Patienten mit CLL oder der Unterform SLL eingesetzt. CLL ist in der westlichen Welt die am häufigsten vorkommende Leukämieform und tritt vor allem bei älteren Menschen auf.

Eine andere neue gezielte Therapie gegen verschiedene Leukämieformen ist Idelalisib, ein Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase Delta. Idelalisib in Kombination mit Rituximab zeigte gute Erfolge bei der CLL-Behandlung und verlängerte signifikant das progressionsfreie Überleben, das Überleben und die Ansprechrate rezidivierter Patienten im Vergleich zu Placebo. Die Phase-3-Studie ist vor kurzem im New England Journal of Medicine veröffentlicht worden [3]. Rituximab ist ein monoklonaler anti-CD20 Antikörper, der ähnlich wie Ofatumumab wirkt.

Ibrutinib – zusammen mit den anderen neuen Medikamenten – eröffne neue Möglichkeiten für die Behandlung von CLL Patienten. Bisher haben noch keine anderen Mittel eine ähnliche Aktivität bei vorbehandelten refraktären CLL Patienten gezeigt, so die Einschätzung von Dr. Robin Foà im Editorial des NEJM [4].

Als nächstes soll der Kinasehemmer nun auch in der Erstlinienbehandlung bei CLL geprüft werden. Derzeit handelt es sich noch um ein Medikament für vorbehandelte refraktäre Patienten, betont Duyster. Im Hinblick auf die Zukunft der CLL Therapie prophezeit der Spezialist für Leukämie: „In einigen Jahren wird man bei der CLL auf Chemotherapeutika vielleicht ganz verzichten können und nur noch die neuen molekularen Medikamente einsetzen. Das ist ein Ausblick, der nicht unrealistisch ist.“

Hallo Thomas,

hab den Artikel über google gefunden. Er ist vom 23.07.14. Die Überschrift des Artikels lautet:

Ibrutinib – „Diese Studie wird das Management der CLL verändern“

Wenn du die Überschrift in die google suche kopierst, kann man direkt auf den Artikel zugreifen ohne sich anzumelden.
Im Artikel geht es um eine Phase 3 Studie, wo Ibrutinib mit Ofatumumab als Monotherapie verglichen wird. Dabei war Ibrutinib überlegen.

Gruß Anton

Anton hat geschrieben:Hallo zusammen,

habe neues zum Thema Ibrutinib gefunden. Es soll wohl im November in Deutschland zugelassen werden. Hier der Link:

http://www.medscapemedizin.de/artikel/4902430

Viele Grüße
Anton

Die Seite geht nur mit Registrierung. (Die mache ich nicht so gerne)

Hallo zusammen,

habe neues zum Thema Ibrutinib gefunden. Es soll wohl im November in Deutschland zugelassen werden. Hier der Link:

http://www.medscapemedizin.de/artikel/4902430

Viele Grüße
Anton

Ergänzende Informationen vom 2.6.2014 aus dem Ärzteblatt:

http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/5 ... ueberlegen

Trotz der Gefahr von Resistenzen finde ich den letzten Satz doch recht hoffnungsvoll, wenn man bedenkt, dass die Patienten, an denen Resistenzen festgestellt wurden, massiv vorbehandelt waren. Für diese stehen ja dann vielleicht Idelalisib oder ABT-199 parat.

LG

Nebelzauberer

Aus meiner Sicht sind diese Ergebnisse nicht unbedingt "ernüchternd". Von einer relativ risikoarmen Heilung der Erkrankung ist man wohl immer noch weit entfernt. Dass eine völlige Remission mit den neuen Inhibitoren erreicht wird, ist auch nicht zwingend das Ziel, sondern eine langfristigere Krankheitskontrolle. Hier ist Ibrutinib bei der Mehrheit der Patienten (die im Rahmen der meisten Studien zudem mehrfach vorbehandelt sind und bei denen keine anderen Möglichkeiten mehr bestehen - Zitat: "nach dem Versagen anderer Medikamente") scheinbar halbwegs erfolgreich (laut Artikel bei 15/16 Patienten über 20 Monate). Die angesprochene Studie ist im Übrigen auch nicht die Zulassungsstudie. Allerdings gibt es eine nicht gerade kleine, aber im Vergleich zur Mehrheit geringere Anzahl an Patienten (1/16 Patienten), bei denen sich Resistenzen bilden. Das ist natürlich schrecklich für die Betroffenen, aber ich würde das nicht als "ernüchternd" bezeichnen. Ibrutinib ist zudem das der genannten Medikamente, das im Entwicklungsprozess am weitesten ist - insofern ist die Hoffnung meines Erachtens immer noch berechtigt, dass viele CLL-Patienten (leider nicht alle) davon profitieren könnten, wenngleich es Schwierigkeiten gibt ( nicht alle sprechen an, es gibt vermehrt Resistenzen etc.) und eine vollständige Remission oder gar Heilung dadurch nicht erreicht wird. Interessant wird es daher vor allem in der Erstlinientherapie für zuvor unbehandelte Patienten statt oder kombiniert mit anderen Medikamenten oder auch Chemotherapie. ABT-199 liegt im Entwicklungsprozess noch etwas zurück, ist aber wohl wirklich recht vielversprechend - allerdings sucht man hier noch nach der richtigen Dosierung - mit teils schrecklichen Folgen (Tod zweier Studienteilnehmer). Bei CART19 dauert es vermutlich noch sehr lange, bis es überhaupt einmal in größeren Studien angewandt wird. Von einer Zulassung ist man noch Jahre entfernt - wenn man amerikanischen Experten glauben darf.

Bcl-2
(im Augenblick noch viel ausführlicher als der gleichlautende deutschsprachige Wikipedia-Artikel)

Hallo Thomas,
in dem übersetzten Review steht unter anderem das hier:

(...)Die oben beschriebenen neuen Therapien zielen alle auf relativ spezifische Proteine der CLL-Zellen und ihre Mikroumgebung ab. Deshalb ist ihre Giftigkeit oft moderat und beinhaltet keine Myelosuppression. Darüber hinaus sind vollständige Remissionen mit keinem der neuen Medikamente ausser CART19 häufig erreicht worden. Zusätzlich, anders als bei der Chronisch-Myeloischen Leukämie, die von einem einzigen Onkogen (BCR-ABL) ausgelöst wird, scheint die CLL eine genetisch heterogene Erkrankung zu sein. Es scheint, dass die CLL durch eine komplexe Folge genetischer Vorfälle verursacht wird, und deshalb auch eine biologisch komplexe Erkrankung ist. Schliesslich sind somatische Mutationen der Kinasegenome anders als bei anderen Krebserkrankungen sehr seltene Vorfälle bei der CLL. Aus diesen Gründen ist es sehr wahrscheinlich, dass die derzeit verfügbaren Wirkstoffe kombiniert werden, um optimale Ergebnisse zu erzielen. (...)

In dem Artikel aus dem NEJM, in dem die Resistenzbildung unter Ibrutinib-Behandlung diskutiert wird, http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NE ... tured_home wird unter anderem erwähnt, dass der Mutationsmechanismus ein anderer zu sein scheint, als bei den bekannten BCR-ABL-Inhibitoren wie z.B. bei CML.

Resistance to tyrosine kinase inhibitors through mutations that alter drug binding are seen with other targets and other cancers, including BCR- ABL in chronic myeloid leukemia,11 EGFR 25,26 and ALK 27 in lung cancer, KIT in gastrointestinal stromal tumors, 28 and FLT3 in acute myeloid leukemia.29,30
Unlike the mutations in this group, however, the C481S mutation in BTK is not a second mutation in a previously mutated gene, but rather a primary mutation in a gene that is not recurrently mutated in CLL, and it is mutated at the amino acid required for drug binding. This mutation is not known to cause the X-linked agammaglobulinemia phenotype 31 but instead
results in retained catalytic activity. Our identification of a previously identified activating PL Cγ2 mutation 21 and our functional characterization of the two additional mutations showed that the activation of B-cell–receptor signaling distal to BTK can also confer resistance. This
pattern of a mutation localized to the irreversible binding site of ibrutinib and the immediate downstream kinase is not commonly seen with reversible kinase inhibitors and may be a result of continuous (rather than intermittent) pressure on the drug target. As other potent irreversible
kinase inhibitors are developed for key signaling pathways in cancer, it will be of interest to determine whether this pattern of resistance is generalized. Studies of the stability of the mutated RNA and proteins are ongoing. Although acquired resistance to ibrutinib has developed in only a small proportion of patients, these data suggest that patients with increased genomic instability, including those with del(17p13.1), del(11q22.3), or a complex karyotype, may be at risk for relapse. On the basis of available data, patients with del(17p13.1) or a complex karyotype seem to be the most rational choice for combination therapies designed to
avoid the development of resistance.

Gruss
Niko

...ich hatte vor etwa einem viertel Jahr mit meinem Hämatologen über Halleks Cll-Artikel gesprochen, hier gibts ja die deutsche Übersetzung dazu : http://www.leukaemie-online.de/nachrich ... -erstlinie
auch er meinte das bezüglich der Kinasehemmer bei den Fachleuten etwas "Ernüchterung" eingetreten ist, größer sind momentan die Hoffnungen beim ABT 199 (Bcl2 Antagonist) oder der T-Zell Immuntherapien.

Offensichtlich war die Hoffnung, dass die Cll ähnlich wie die CML beherrscht werden kann bisher zu optimistisch....

Gruß
Thomas

Hallo, cicici,

Stintino hatte im Oktober schon einmal darüber berichtet: leukaemie-online

.... hier der Link zum Ärzteblatt für alle, die sich das schmerzlicher Weise antun wollen: Ärzteblatt

Zweitlinienmedikamente gibt es ja bereits: Idelalisib, Navitoclax, die Studie, an der der Mann von GabyB. teilnimmt sowie weitere, hier in diesem thread aufgeführte Mittel. (Und es machen sich schon seit Längerem Meinungen stark, man müsse - unter anderem - möglicherweise mehrere Mittel kombinieren, um mehrere Signalwege parallel zu blockieren.)

Hallo!
Eine leider etwas ernüchternde Meldung vom Ärzteblatt vom 30. Mai. Erste Resistenzen gegen Ibrutinib. Schade, aber irgendwie auch zu erwarten. Im Gegensatz zur CML, wo es diverse Zweit- und Drittlinienmedikamente gibt, muss bei der CLL noch weiter geforscht werden. Überraschend auch die Aussage, dass es in der Zulassungsstudie für Ibrutinib keine Vergleichsgruppe gab und und demzufolge auch kein wirklicher Beweis für die Wirksamkeit.
Was heißt das jetzt konkret? Wie kann dann eine Zulassung erfolgen?

Gruß, Christina