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Wie man alle verfügbaren Medikamente am besten sequenziert, bleibt ein wenig rätselhaft. Pirtobrutinib scheint einige Resistenzmechanismen zu verstärken, andere aber zu beseitigen. Außerdem beeinflussen vorherige Behandlungslinien und deren Dauer wahrscheinlich die Wirksamkeit von Pirtobrutinib. Die laufenden Studien mit Pirtobrutinib in der Frontlinie werden hoffentlich einige der offenen Fragen beantworten und CLL-Spezialisten auf einen besser verstandenen Sequenzierungsweg hinweisen. Es könnte sogar einen Weg geben, bei dem kovalente und nicht-kovalente BTKis hin und her sequenziert werden können, um die langfristige Krankheitskontrolle zu optimieren. Mein Hut ab vor allen Teilnehmern klinischer Studien, in denen diese wichtigen Daten gesammelt werden

Wichtige Punkte:

Die häufigsten erworbenen BTK-Mutationen, die während der Behandlung mit Pirtobrutinib bei Progressive Disease entdeckt wurden, waren T474X und L528W.

Ein Drittel der Patienten entwickelte zum Zeitpunkt der Progressiven Erkrankung keine Mutationen, was die Komplexität erworbener Resistenz mit Pirtobrutinib verdeutlicht.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit Pirtobrutinib bei cBTKi-vorbehandelten Patienten zur Beseitigung bereits bestehender C481x-Mutationen und zum Auswachsen der Gatekeeper-T474x-Mutation oder der Kinase-toten L528W-Mutation bei etwa der Hälfte der Patienten führt – was Fragen zur Optimierung der Sequenz kovalenter und nicht-kovalenter BTKi, zur Wirkung von Venetoclax auf die klonale Evolution und zur potenziellen Aktivität neuer experimenteller BTK-Abbauer aufwirft.

BTKi-Resistenz ist bei weitem nicht so einfach wie die Entwicklung von Resistenz an der Bindungsstelle für kovalente BTKis (C481s) oder bei T474x für Pirtobrutinib. Diese Studie ergab, dass Patienten, die mit Pirtobrutinib begannen, oft bereits mehrere Mutationen in ihren Klonen und Subklonen hatten, die wahrscheinlich zum Krankheitsverlauf auf Pirtobrutinib beitragen. Alle vorherigen Therapien (CIT, BTKi, Venetoclax usw.) tragen zu diesen Mutationen bei, wobei viele davon nur in sehr niedrigen Konzentrationen mit spezialisierten Tests nachweisbar sind. Durch die Untersuchung von Pirtobrutinib an vorderster Front können sie besser verstehen, für welche Mutationen Pirtobrutinib nur verantwortlich sein könnte, und mit diesem Wissen können sie die Medikamente besser sequenzieren, um deren Wirksamkeit zu verlängern.

Wie ich im Beitrag erwähnt habe, beseitigt Pirtobrutinib einige der Mutationen, die von Ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib entstanden sind, und jedes dieser Medikamente hat sein eigenes einzigartiges Mutationsprofil. Pirtobrutinib erweitert auch einige Mutationen. Wenn sie also herausfinden können, welche Medikamente die Mutationen antreiben oder freimachen, UND sie diese während der Behandlung testen können, können sie theoretisch die Medikamente so sequenzieren, dass wir viel länger auf das gesamte BTKi/BCL2-Medikamentenportfolio reagieren.

Zum Beispiel beginnen wir statt Acala bis zur Progression zu nehmen, vielleicht mit Acala für 2 Jahre, dann 2 Jahre Pirto (beseitigt einige Acala-Mutationen), dann Zanu für 2 Jahre, dann wieder Pirto (beseitigt einige Zanu-Mutationen), dann vielleicht Ven + Obin, dann zurück zu Acala, usw. Die Entwicklung von Resistenzen so lange wie möglich verzögern. Ein bisschen wie die Art, wie Landwirte Feldfrüchte wechseln, um den Ertrag zu steigern.

Zumindest ist das eine Laienmeinung. Das ist alles sehr komplex und leider heterogen..... Wie alles mit dieser Krankheit.

Frühere und aktuelle Studien haben gezeigt, dass auch nicht-C481-Mutationen, insbesondere Mutationen in L528 w und T474x, unter der cBTKi-Behandlung auftreten können. Wichtig ist, dass die Autoren mit einem sensibleren Sequenzierungstest vorherige Proben von 79 Patienten bewerteten, um festzustellen, ob die unter Pirtobrutinib als neu erworbenen Mutationen bereits bei sehr niedrigen Variantenallelfrequenzen (VAF) vor Pirtobrutinib vorhanden waren. Interessant ist, dass 37 % der BTK-Mutationen, die bei PD mit Pirtobrutinib-Behandlung beobachtet wurden, in der Ausgangsprobe mit niedrigem VAF identifiziert wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine klonale Diversifizierung von BTK während der Erstlinienbehandlung von BTKi auftreten und selektioniert werden kann, abhängig von der Art der anschließenden BTKi-Behandlung....

Und

Konzeptionell deuten die sich verändernde klonale Architektur und das Auftreten von Resistenzen zwischen verschiedenen BTKi-Klassen darauf hin, dass die kontinuierliche BTK-Hemmung mit einem einzelnen Wirkstoff inhärente Einschränkungen haben könnte, während eine zeitlich begrenzte oder MRD-geführte Kombinationsbehandlung wichtig sein könnte, um die Tumorentwicklung unter Kontrolle zu halten.
Dieses Gespräch war erst vor zwei Tagen mit einem Spezialisten. Ich habe es im Artikel nicht gesehen, aber sie erwähnte die vorherige Chemotherapie als ebenfalls einen Resistenzmutationsfaktor statt nur cBTKis (der Artikel listet die vorherigen Mediantherapien mit 4 auf, daher ist die Chemotherapie wahrscheinlich dabei). Sie räumte jedoch ein, dass sie Pirtobrutinib-Monotherapie vor einer cBTKi nicht anwenden würde, es sei denn, es gäbe zukünftige Daten, die dafür sprechen, dass sie länger andauern könnte als die kombinierte aktuelle Sequenzierung von cBTKi + ncBTKi. Das stimmt mit dem überein, was Dr. Brown in einem zuvor veröffentlichten Video gesagt hat.

Gruß Alan