Hat eine FDA-Zulassung, von der man ja immer wieder im Zusammenhang mit CLL-Therapien liest, eigentlich hierzulande irgendeine Bedeutung?

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Teil II
Wie wirksam ist Pirtobrutinib nach einer vorherigen kovalenten BTK-Hemmung?
Die mittlere Antwortdauer (DOR) betrug 18,4 Monate (95 % KI, 14,8–20,3) und die 36-Monats-DOR-Rate lag bei 28,0 % (95 % KI, 21,6 %–34,7 %). Bei einer medianen Nachbeobachtung von 49,9 Monaten betrug der mediane TTNT 23,2 Monate (95 % KI, 20,3–29,4). Die 12-, 24-, 36-, 48- und 60-Monats-TTNT-Raten lagen bei 74,7 %, 49,9 %, 34,1 %, 23,3 % und 21,5 %.

Median PFS betrug 18,7 Monate (95 % KI, 16,6–21,8) bei einer mittleren Nachbeobachtung von 44,2 Monaten. Die 12-, 24-, 36-, 48- und 60-Monats-PFS-Raten lagen bei 67,1 %, 38,1 %, 25,0 %, 21,6 % und 17,6 %. PFS wurde auch in Patienten unterteilt, die BCL2-naiv und exponiert waren. Der mittlere PFS betrug 15,9 Monate (95 % KI, 13,6–17,5) in der exponierten Population und 22,3 Monate (95 % KI, 19,3–27,6) in der naiven Population. Die 12-, 24-, 36-, 48- und 60-monatigen PFS-Raten in der exponierten Kohorte lagen bei 60,8 %, 25,0 %, 14,0 %, 14,0 % und 14,0 %. Die 12-, 24-, 36-, 48- und 60-monatigen PFS-Raten in der naiven Kohorte lagen bei 72,1 %, 47,9 %, 32,9 %, 27,7 % und 21,7 %.

Bei allen Patienten, die kovalente BTK-Hemmung erhielten, war der mediane OS-Wert bei einer medianen Nachbeobachtung von 46,5 Monaten nicht schätzbar (95 % KI, 47,8 Monate-NE). Die 12-, 24-, 36-, 48- und 60-Monats-OS-Raten lagen bei 85,5 %, 72,2 %, 62,0 %, 56,0 % und 54,2 %.

Was sagt das Sicherheitsprofil über die Verträglichkeit von Pirtobrutinib?
Die mittlere Behandlungsdauer betrug 20,0 Monate (IQR, 9,6–37,7). TRAEs, die zur Dosisreduktion und -absetzung führten, traten bei 11 (3,9 %) bzw. 9 (3,2 %) Patienten auf.

Alle Nebenwirkungen (AEs), die bei mindestens 20 % der Patienten auftraten, umfassten Müdigkeit (jeder Grad, 38,7 %; Grad ≥3, 1,8 %), Neutropenie (35,8 %; 29,8 %), Durchfall (30,5 %; 0,4 %), Husten (29,8 %; 0 %), Prellungen (27,7 %; 0 %), COVID-19 (28,4 %; 6,0 %), Aspnoe (23,4 %; 2,5 %), Übelkeit (23,4 %; 0 %) und Bauchschmerzen (21,6 %; 2,1 %). Zu den interessanten AEs gehörten Infektionen (76,2 %; 36,5 %), Blutergüsse (31,2 %; 0 %), Hautausschlag (25,2 %; 1,1 %), Arthralgie (23,0 %; 1,4 %), Blutblutung (25,2 %; 3,2 %), Bluthochdruck (16,0 %; 5,3 %) sowie Vorhofflimmern/Flattern (5,0 %; 2,1 %).

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TRAEs), die bei mindestens 20 % der Patienten auftraten, umfassten Müdigkeit (jeder Grad, 3,9 %; Grad ≥3, 0 %), Neutropenie (20,6 %; 16,3 %), Durchfall (8,9 %; 0 %), Husten (2,1 %; 0 %), Prellungen (18,8 %; 0 %), COVID-19 (0,7 %; 0 %), Asparnot (0,7 %; 0,4 %), Übelkeit (3,9 %; 0 %) und Bauchschmerzen (2,1 %; 0,4 %). Zu den interessanten AEs gehörten Infektionen (14,9 %; 5,7 %), Blutergüsse (20,2 %; 0 %), Hautausschlag (5,7 %; 0,4 %), Arthralgie (4,6 %; 0 %), Blutblutung (8,2 %; 1,4 %), Bluthochdruck (3,9 %; 0,7 %) sowie Vorhofflimmern/-flattern (1,4 %; 0,7 %).

"Pirtobrutinib wird weiterhin gut vertragen, mit niedrigen Dosenreduktionen oder -absetzungen aufgrund von TRAEs sowie niedrigen Raten von Hypertonie Grad 3 oder höher, Blutungen/Hämatom sowie Vorhofflimmern/Vorhofflatter, die Risiken bei der Behandlung eines kovalenten BTK-Inhibitors sind", schlossen die Autoren.

Gruß Alan

Zur Info !

Am 3. Dezember 2025 erteilte die FDA die vollständige Zulassung für Pirtobrutinib zur Anwendung bei chronischer lymphozytärer Leukämie (CLL) nach Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor. Zuvor hatte die beschleunigte Zulassung im Jahr 2023 vorgeschrieben, dass es nur nach zwei vorherigen Therapien, darunter einen BTK-Inhibitor und einen BCL-2-Inhibitor, verwendet werden durfte, was jedoch nie die beste Anwendung zu sein scheint.

Die vollständige "traditionelle" Zulassung ist eine gute Nachricht, da es oft sinnvoll ist, weiterhin erfolgreich den B-Zell-Rezeptor (BCR) über den BTK-Weg zu blockieren, anstatt auf eine Therapie mit einem anderen Wirkmechanismus umzusteigen.

Pirtobrutinib erreichte eine objektive Ansprechrate von 81,6 % bei CLL/SLL-Patienten, die zuvor mit kovalenten BTK-Inhibitoren behandelt wurden.
Die höchsten Ansprechraten traten bei Patienten mit Deletion 11q, komplexem Karyotyp und 17p-Deletion/TP53-Mutation auf.
Die mittlere Antwortdauer betrug 18,4 Monate, mit einer 36-monatigen Antwortrate von 28,0 %.
Pirtobrutinib wurde gut vertragen, mit niedrigen Raten behandlungsbedingter Nebenwirkungen und minimalen Dosisreduktionen oder -abbrüchen.

Die Behandlung mit dem nichtkovalenten BTK-Inhibitor Pirtobrutinib (Jaypirca) führte zu einer objektiven Antwasrate (ORR) von 81,6 % (95 % KI, 76,5 %–85,9 %) bei Patienten mit chronischer lymphozytärer Leukämie (CLL)/kleinem lymphozytären Lymphom (SLL), die zuvor mit einem kovalenten BTK-Inhibitor behandelt wurden, laut den Ergebnissen der Endanalyse der Phase-1/2-BRUIN-Studie (NCT03740529), die bei der Jahrestagung der ASH 2025.1

Die besten Antworten umfassten vollständige Antwort (CR; n = 11; 3,9 %), CR bei unvollständiger Blutzahlwiederherstellung (n = 1; 0,4 %), nicht-partielle Antwort (PR; n = 3; 1,1 %), PR (n = 189; 67,0 %) und PR bei Lymphozytose (n = 26; 9,2 %). In der Subgruppenanalyse wurden die höchsten ORRs bei Patienten mit Deletion 11q (n = 47; ORR, 91,5 %; 95 % KI, 79,6 %–97,6 %), komplexer Karyotyp (n = 33; ORR, 90,9 %; 95%-KI, 75,7%-98,1%) sowie 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation (n = 104; ORR, 87,5 %; 95 % KI, 79,6 %–93,2 %). Die Populationen, die den geringsten Nutzen zu erzielen schienen, waren Patienten mit mutiertem PLCg2 (n = 18; ORR, 55,6 %; 95%-KI, 30,8%-78,5 %), unmutiertes BTK C481 (n = 97; ORR, 74,2 %; 95 % KI, 64,3 %–82,6 %) und mutiertes IGHV (n = 32; ORR, 75,0 %; 95 % KI, 56,6 %–88,5 %).

"Pirtobrutinib zeigt weiterhin eine positive Wirksamkeit und vielversprechende Gesamtüberlebensfähigkeit [OS]", schrieben William G. Wierda, MD, PhD, leitender Studienautor und Endowed Distinguished Professor Jane and John Justin Distinguished Chair in Leukämieforschung im Department of Leukemia, Division of Cancer Medicine am University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston, und Co-Autoren schrieben im Poster.

Welche Herausforderungen führen zum Bedarf an einem nichtkovalenten BTK-Inhibitor wie Pirtobrutinib?
Intoleranz oder Behandlungsresistenz bleibt bei kovalenten BTK-Inhibitoren ein Problem, trotz ihrer wertvollen Integration in das CLL/SLL-Armamentarium. Pirtobrutinib ist ein selektiver, nicht-kovalenter BTK-Inhibitor, der entwickelt wurde, um gegen gängige Mechanismen zu wirken, die mit der Resistenz gegen kovalente Inhibitoren verbunden sind.

Frühere Ergebnisse der BRUIN-Studie zeigten die Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffs bei Patienten mit rückfälligen/refraktären Erkrankungen, einschließlich solcher mit vorheriger Exposition gegenüber kovalenter Hemmung. Daten aus der Studie führten zu die beschleunigte Zulassung des Wirkstoffs durch die FDA im Dezember 2023, was war auf volle Genehmigung umgewandelt am 3. Dezember 2025.2,3

Der Phase-1-Teil der Dosissteigerung und -Erweiterung der Studie modellierte ein 3+3-Design, das eine intrapatientische Dosiserhöhung, eine Kohortenerweiterung bei als sicher eingestuften Dosen und eine Behandlung mit 25 bis 300 mg einmal täglich Pirtobrutinib in 28-Tage-Zyklen ermöglichte.1 In Phase 2 erhielten die Patienten 200 mg einmal täglich Pirtobrutinib.

Insgesamt wurden 778 Patienten aufgenommen: 166 mit Mantelzelllymphom, 317 mit CLL/SLL und 295 mit anderen Malignitäten. Von den 317 Patienten mit CLL/SLL waren 35 BTK-naiv, und 282 waren einer kovalenten BTK-Hemmung ausgesetzt. Von letzterer Gruppe waren 154 Patienten BCL2-naiv, und 128 hatten eine BCL2-Hemmung erhalten.

Berechtigte Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und hatten zuvor behandelt, eine aktive Erkrankung, die eine Behandlung erforderte, und einen ECOG-Leistungsstatus zwischen 0 und 2.

Wichtige Endpunkte waren Sicherheit/Verträglichkeit, Bestimmung der maximal tolerierten Dosis/empfohlenen Phase-2-Dosis, Pharmakokinetik, ORR, progressionsfreies Überleben (PFS), Zeit zur nächsten Behandlung (TTNT) und OS.

Basismerkmale von Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber kovalenter BTK-Hemmung, BCL2-Hemmung und denjenigen, die der BCL2-Hemmung nachgewachsen waren, zeigten, dass die meisten männlich waren; hatte zuvor BTK-Hemmung, Anti-CD20-Therapie und Chemotherapie erhalten; die Behandlung wegen fortschreitender Krankheit abgebrochen; und hatte unmutierte IGHV.

Teil I
Gruß Alan