Hallo Klaus,
Die FDA hat BGB-16673 für erwachsene Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL), die zuvor 2 oder mehr vorherige Therapielinien, einschließlich eines BTK-Inhibitors und eines BCL-2-Inhibitors, erhalten haben, den Fast-Track-Status erteilt.1

Die Einstufung basiert auf Daten aus der Phase-1/2-Studie CaDAnCe-101 (BGB-16673-101; NCT05006716) bei Patienten mit stark vorbehandelter, rezidivierter/refraktärer CLL/SLL. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,6 Monaten (Bereich 0,3-19,8) betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 72 % (n = 31/43) bei auswertbaren Patienten.2 Die Krankheitskontrollrate (DCR) und die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrugen 88 % bzw. 2,8 Monate (Bereich 2,6-6,2).

"Wenn die Erkrankung bei Patienten mit BTK-Inhibitoren fortschreitet, besteht angesichts der zentralen Bedeutung dieses Signalwegs bei CLL/SLL ein Bedarf an BTK-Targeting-Wirkstoffen mit einem anderen Wirkmechanismus. Der BTK-Proteinabbau mit unserer chimären BTK-abbauaktivierenden Verbindung [(CDAC) BGB-16673] kann diesen ungedeckten Bedarf decken", sagte Mehrdad Mobasher, MD, MPH, Chief Medical Officer of Hematology bei BeiGene, in einer Pressemitteilung.1

BGB-16673 ist ein bivalentes Molekül, das eine BTK-bindende Einheit, einen Linker und einen E3-Ligase-Binder enthält, der zu einem BTK-Abbau durch Polyubiquitinierung führt4. Präklinisch hat BGB-16673 einen Wildtyp- und mutierten BTK-Abbau gezeigt, einschließlich in Formen von BTK, die üblicherweise eine Resistenz gegen kovalente und nicht-kovalente BTK-Inhibitoren verleihen. In der First-in-Human-Studie wurde eine signifikante Verringerung der BTK-Proteinspiegel sowohl im peripheren Blut als auch im Tumorgewebe beobachtet.

In der laufenden offenen Dosis-Eskalations- und -Expansionsstudie mit CaDAnCe-101 wird der Wirkstoff bei Patienten mit rezidivierten/refraktären B-Zell-Malignomen untersucht. Die Daten aus der CLL/SLL-Kohorte der Studie wurden auf dem EHA-Kongress 2024 vorgestellt.2 Frühere Ergebnisse aus anderen Kohorten der Studie wurden auf der ASH-Jahrestagung und -ausstellung 2023 vorgestellt.3

Um für die Aufnahme in diese Kohorte in Frage zu kommen, mussten die Patienten die CLL-Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe 2018 für die Behandlung erfüllen, mindestens 2 vorherige Therapielinien einschließlich eines kovalenten BTK-Inhibitors erhalten haben, falls zugelassen, einen ECOG-Leistungsstatus zwischen 0 und 2 haben und eine angemessene Endorganfunktion aufweisen.2 Über alle Kohorten hinweg wurde BGB-16673 in 28-Tage-Zyklen einmal täglich oral verabreicht.

Der primäre Endpunkt für Teil 1 war die Bestimmung der Sicherheit, der Verträglichkeit, der maximal verträglichen Dosis (MTD) und der empfohlenen Phase-2-Dosis für BGB-16673. Zu den sekundären Endpunkten gehörten neben der Antitumoraktivität auch die Bewertung der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften.

Bis zum 14. Februar 2024 wurden 49 Patienten mit CLL/SLL in die Dosis-Eskalations- und Sicherheitsexpansionsphase aufgenommen, nachdem sie 50 mg (n = 1), 100 mg (n = 5), 200 mg (n = 16), 350 mg (n = 15) und 500 mg (n = 12) erhalten hatten. Die meisten Patienten blieben in Behandlung (n = 40; 82%). Gründe für den Abbruch waren das Fortschreiten der Erkrankung (n = 4), die Nebenwirkung (AE; n = 4) und die Entscheidung des Prüfarztes (n = 1).

Die Ausgangsmerkmale deuteten darauf hin, dass die Patienten stark vorbehandelt waren, nachdem sie im Median 4 (Bereich 2-10) vorherige Therapielinien erhalten hatten. Hochrisikomerkmale waren auch in dieser Population vorhanden, darunter unmutiertes IGHV (82 %), Deletion 17p [del(17p)] oder TP53-Mutation (60 %) und komplexer Karyotyp (47 %).

Zusätzliche Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass die ORRs in den Dosierungen von 50 mg, 100 mg, 200 mg, 350 mg und 500 mg 100 %, 80 %, 88 %, 57 % bzw. 57 % betrugen. Die jeweiligen DCRs betrugen 100 %, 100 %, 94 %, 71 % und 100 %. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 2,9 Monate (Bereich 2,9-2,9), 4,2 Monate (Bereich 2,8-6,2), 2,8 Monate (Bereich 2,6-4,1), 2,8 Monate (Bereich 2,6-5,6) bzw. 2,8 Monate (Bereich 2,6-2,8). Nur 2 Patienten in der gesamten Kohorte, die mit 200 mg BGB-16673 behandelt wurden, erreichten ein vollständiges Ansprechen.

Die Forscher stellten fest, dass die ORRs vergleichbar waren zwischen Patienten, die zuvor kovalente BTK-Inhibitoren und BCL-2-Inhibitoren (70 %), Patienten mit del(17p)- oder TP53-Mutation (68 %) und Patienten mit komplexem Karyotyp (67 %) erhalten hatten. Sie fügten hinzu, dass das Ansprechen sowohl bei Patienten mit C481S-, T474l- und/oder L528S-BTK-Mutationen als auch bei Patienten mit PLCG2-Mutationen auftrat.

In Bezug auf die Sicherheit trat 1 dosislimitierende Toxizität – makulopapulöser Hautausschlag Grad 3 – bei der Dosis von 200 mg auf. Keines der 3 behandlungsbedingten UEs wurde als behandlungsbedingt bestimmt. Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grades; bzw. Grad 3 oder höher waren Müdigkeit (33 %; 2 %), Prellungen (29 %; 0 %), Anämie (22 %; 2 %), Durchfall (22 %; 0 %), Neutropenie (22 %; 20 %), Lungenentzündung (16 %; 12 %), COVID-19 (14 %; 0 %), Husten (14 %; 0 %), Dyspnoe (14 %; 0 %), Amylase-Anstieg (12 %; 0 %), Lipase-Anstieg (12 %; 2 %), Pyrexie (12 %; 0 %), Thrombozytopenie (12 %; 0 %), Arthralgie (10 %; 0 %), verminderter Appetit (10%; 0%) und Übelkeit (10%; 0%).

Bemerkenswert ist, dass es keine Hinweise auf Vorhofflimmern oder Hypertonie Grad 3 oder höher gab. Auch die MTD wurde nicht erreicht.

Zum Zeitpunkt der Präsentation stellten die Studienautoren fest, dass die Phase-2-Kohorte von Patienten mit CLL/SLL, die zuvor sowohl kovalenten BTK- als auch BCL-2-Inhibitoren ausgesetzt waren, in die Studie aufgenommen werden würde.

"Der Fast-Track-Status der FDA unterstützt unser Ziel, BGB-16673, das erste Prüfpräparat unserer CDAC-Plattform, effizient für diese Patienten zu entwickeln. Wir glauben, dass BGB-16673 unsere Führungsposition in der Hämatologie stärkt und Zanubrutinib [Brukinsa], das Rückgrat unserer Hämatologie-Pipeline, ergänzt. BGB-16673 ist der am weitesten fortgeschrittene BTK-Degrader in der Klinik und eignet sich gut, um eine wichtige Therapie für Patienten zu werden, die nach einer BTK-Hemmung fortschreiten und nur begrenzte Möglichkeiten haben", so Mobasher abschließend.1

Gruß Alan

Hallo Klaus,

Die Blockierung des BTK-Signalwegs hat die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie verändert, es kann jedoch zu einer Resistenzbildung kommen. Anstatt BTK zu hemmen, zerstört der BTK-Degrader BGB-16673 es, woraufhin 67 % der Patienten ansprechen.

Wer hat die Forschung durchgeführt und wo wurde sie präsentiert:

Dr. Ricardo Parrondo leitete eine internationale Forschergruppe. Er präsentierte die mündliche Zusammenfassung dieser ermutigenden ersten Ergebnisse am letzten Tag der Jahrestagung 2024 der European Hematology Association (EHA) in Madrid.

Hintergrund:

Die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie und des kleinzelligen lymphatischen Lymphoms (CLL/SLL) wurde revolutioniert, als man erkannte, dass das Überleben und die Vermehrung der Krebszellen von der Signalübertragung über den B-Zell-Rezeptor (BCR) abhängen. Es wurden verschiedene Medikamente entwickelt, um diesen Signalweg zu blockieren, aber die wirkungsvollsten waren die BTK-Hemmer, angefangen mit Ibrutinib , gefolgt von Acalabrutinib , Zanubrutinib und Pirtobrutinib . Diese oralen Medikamente haben sich als allen bisherigen Chemo-Immuntherapien (CIT) überlegen erwiesen und sind zu einer der tragenden Säulen der Behandlung geworden. Sie verlängern das Leben und geben Patienten, die zuvor keine anderen Optionen mehr hatten, neue Hoffnung. CLL-/SLL-Zellen können jedoch mit der Zeit Mutationen entwickeln, die dazu führen, dass diese Medikamente nicht mehr wirken. Neue Wege zur Blockierung von BTK zu finden, wenn sich eine Resistenz entwickelt, würde den Patienten zugutekommen.

BTK-Degrader wie das experimentelle BGB-16673 funktionieren anders. Obwohl es sich immer noch um "kleine Moleküle" handelt, die oral eingenommen werden können, haben sie eine komplexere Struktur. Anstatt die Aktivität von BTK, einem Enzym oder einer Kinase, zu blockieren, markieren sie das gesamte Molekül für die Zerstörung oder den Abbau. BTK wird vollständig abgebaut. Im Wesentlichen werden seine Molekülbestandteile recycelt und zum Aufbau neuer Proteine in der Zelle verwendet. Diese Zerstörung führt natürlich zu einem vollständigen Stopp der BCR-Signalisierung, was wiederum zur Kontrolle der CLL/SLL führt. Darüber hinaus sollte zumindest theoretisch eine Resistenz gegen andere BTK-Blocker die Wirksamkeit nicht beeinträchtigen.

Methoden und Teilnehmer:

Dies war eine Phase-1-Studie, um die optimale Dosis zu finden und die Arzneimittelsicherheit zu beurteilen. Die Patienten müssen an einer rezidivierenden/refraktären CLL/SLL mit mindestens 2 vorherigen Therapien leiden. BGB-16673 wurde einmal täglich oral verabreicht.

Ergebnisse:

Eingeschriebene Personen:
42 Patienten mit CLL wurden eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 70 Jahre.39 wurden in den folgenden Dosen behandelt: (50 mg [n=1]; 100 mg [n=5]; 200 mg, [n=15]; 350 mg, [n=14]; 500 mg, [n=4]). Bei den behandelten Patienten betrug die mediane Anzahl der Vortherapien 4 (Bereich 2-8), darunter kovalente oder cBTKis (n = 37; 95 %), BCL2-Inhibitoren wie Venetoclax (n = 34; 87 %) und nicht-kovalente BTK- Inhibitoren wie Pirtobrutinib (ncBTKis; n = 10; 26 %). Insgesamt ist es eine schwer zu behandelnde Gruppe. Von den getesteten Patienten hatten 54 % (20/37) eine del(17p) und/oder TP53-Mutation, 87 % (27/31) hatten eine unmutierte IGHV und 43 % (12/28) einen komplexen Karyotyp, alles schlechte Prognose Marker.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug nur 3,3 Monate, es handelt sich also um sehr frühe Ergebnisse
Unerwünschte Ereignisse und Dosistoleranz:
Die maximal verträgliche Dosis wurde nicht erreicht
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Prellungen (31 %; alle leicht), Müdigkeit (31 %; alle leicht), Durchfall (26 %; alle leicht) und eine niedrige Neutrophilenzahl (23 % insgesamt, davon 18 % schwerer oder Grad 3).
Ein Patient hatte ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis oder TEAE, das aus Grad 3 oder schwerer Hypertonie bestand.
Es wurde kein Vorhofflimmern beobachtet.
Zwei Patienten hatten TEAEs, die tödlich verliefen (septischer Schock und Lungenentzündung); Beide wurden nicht als behandlungspflichtig angesehen.
Zwei weitere Patienten hatten TEAEs, die zum Abbruch der Behandlung führten (Subdural- oder Hirnblutungen und Schilddrüsenkrebs).
Ein Patient hatte eine Dosisreduktion aufgrund von Grad 2 oder mäßiger und nicht gefährlicher Arthralgie oder Gelenkschmerzen.
Antworten :
Fünfunddreißig von 39 Patienten (90 %) bleiben in der Therapie (4 Abbrüche: einer aufgrund fortschreitender Erkrankung und die anderen drei aufgrund unerwünschter Ereignisse).
Die Gesamtansprechrate für die 24 Patienten, deren Ansprechen während eines Datenschnitts für dieses Abstract ermittelt werden konnte, betrug 67 %, alle bis auf einen Patienten noch ansprachen. Das Ansprechen wurde bei der günstigsten Dosis bei Patienten beobachtet, die zuvor mit einem cBTKi (n=16) und einem ncBTKi (n=2) behandelt wurden, sowie bei Patienten mit und ohne BTK-Mutation.
Diskussion und Fazit:

BGB-16673 liefert beeindruckende erste Ergebnisse bei schwer zu behandelnden Patienten, denen die Optionen ausgehen. Es wirkt in niedrigen Dosen und bei Patienten, die gegen irreversible (Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib) und reversible (Pirtobrutinib) BTK-Hemmer resistent waren. Obwohl die Zahlen gering sind, ist das Fehlen von Vorhofflimmern ermutigend, ebenso wie die Tatsache, dass 90 % der Patienten die Therapie erhielten. Die Dauerhaftigkeit der Resonanz muss noch bewertet werden, obwohl die ersten Teilnehmer jetzt mehr als ein Jahr auf dem Weg sind und sich gut schlagen. Degrader sind ein vielversprechender Teil der Zukunft für die CLL / SLL-Behandlung. Es überrascht nicht, dass sich mehrere andere BTK-Degrader in der Entwicklung befinden.