Danke erneut für Deine Info.
Gestern hatte ich auch u.a. die Info von BeiGene, München/Wien v. 17.11.22 über die Behandlung von CLL mit Zanubrutinib gelesen sowie den Bericht von NLM vom 9.8.22 "Auswahl der optimalen BTK-Inhibitor-Therapie bei CLL: Gründe und praktische Überlegungen".
Da Zanubrutinib erst 2019 zugelassen wurde, die vorgenannten Infos schon wieder 2 Jahre alt sind und die "Rote Hand Brief"-Warnung bei Ibrutinib (zusätzlich zu den etlichen bereits bei der Zulassung aufgeführten möglichen Nebenwirkungen) erst etwa 10 Jahre nach dessen Zulassung erfolgte, wollte ich von Dir und nach Möglichkeit auch von anderen Foren-Teilnehmern, die eine ähnliche Erfahrung wie ich jetzt mit Venetoclax haben/hatten (wobei jeder Körper anders reagieren kann), evtl. zusätzliche aktuelle Infos erhalten, um bei meinem Gespräch mit der Hämatologin am 14.11. bestmöglich vorbereitet zu sein.

Vielleicht melden sich ja noch ähnliche "Leidensgenossen" hierzu.

Hallo Hubertus5,
In deinem Beitrag , Umstellung Zweitlinie – Venetoclax – Therapie habe ich dir am 18.09. 2022 folgendes mitgeteilt : Die gute Nachricht ist, das Ibrutinib abgesetzt wurde, wegen Intoleranz und nicht wegen Rezidiv. Dies bedeutet, dass bei einem Rezidiv bei Venetoclax , dir weiterhin die Therapie mit einem BTKi Inhibitor entweder Acalabrutinib oder Zanubrutinib zur Verfügung steht.
Bei Zanubrutinib wird eine etwas höhere Wirksamkeit als bei Acalabrutinib angenommen, Vorhofflimmern ist äußerst selten, aber Neutropenie und Blutungen ( Hämatome ) können häufiger auftreten als bei Acalabrutinib.
Beide Meds gehören zur gleichen Medikamentenklasse wie Ibrutinib , haben die gleiche Bindestelle und gelten als mildere Medikamente als Ibrutinib.
Dies gilt jedoch für Gruppen, ob es auch für den einzelnen gilt, ist nicht in jedem Fall zutreffend. Eine Entscheidung ob Acala- oder Zanubrutinib sollte gemeinsam mit der Hämatologin getroffen werden.
Ein deutlicher Vorteil für Zanubrutinib ist, dass es 4 Tabletten pro Tag gibt, anstatt 2 bei Acala- wodurch die Dosis -Reduzierung bei einer möglichen Nebenwirkung/ Zanubrutinib besser zu handhaben ist.
Sollte der Hb – Wert noch in der unteren Norm liegen, wäre eine jetzige oder frühzeitige Umstellung der Therapie von Venetoclax auf Zanubrutinib Pulver zu verschießen .
Ich schließe jedoch nicht aus, dass es in der Mainzer Uniklinik ein Hintergrundwissen gibt, deine jetzige Therapie in deinem Fall frühzeitig umzustellen. Halte uns auf dem Laufenden. Teile bitte das Ergebnis von deinem nächsten Termin im Forum mit. Vergesse nie den Hb -Wert in Zukunft anzugeben.

Gruß Alan

Hallo Alan u. andere CLL-Betroffene, habe seit mehren Jahren alle CLL-Infos/-Antworten gelesen und selbst am 15.9.22 Frage gestellt: "CLL-Umstellung Zweitlinien-Therapie?" und hierzu am 19.9.22 Antwort von Alan erhalten (dessen CLL bisher ähnlichen Verlauf hatte, jedoch über mehr als 25 Jahre). - Bei mir: CLL-Feststellung Apr. 2015, Wait & Watch: Nov. 2015:
fast Verdreifachung der Leukos, Chemoimuntherapie Apr.-Okt. 2016, Rezidiv: Sommer 2018; Ibrutinib: Feb. 2020, im Aug. anhaltender erhöhter Puls [erst 2 Jahre danach: "Rote Hand Brief-Warnung" zu kardiologischen Probleme bei Ibrutinib bis zu Herztod] und Ablösung durch Venetoclax: nach einigen Monaten Kontrollumstellung von 1 auf 3 Monate. Bei Kontrolle am 11.10.24 u.a. folgende kritische Abweichungen (Vergleichswerte v. 26.7.24 in Klammern): Leukos 12,1 (9,1), Thrombozyten 146 (152), Segmentkernige Granulozyten 23 (46), Lymphozyten 71 (23), Lymphozyten abs. 8,6 (2,10).
Meine Hämatologin (Uniklinik Mainz) hat bisherige 3-Monats-Kontrollen auf den nächsten Monat, 14.7.24, geändert, um dann evtl. Medikamenten-Umstellung vorzunehmen: es gäbe "mildere" Mittel als Ibrutinb.
Erbitte von Alan und anderen CLL-Betroffenen, welches Medikament aufgrund eigener Erfahrungen oder Kenntnis in meinem Fall am geeignetsten wäre. Danke Hubertus 5

Zur Info.

Als Bibliothek ermöglicht die NLM den Zugang zu wissenschaftlicher Literatur. Die Aufnahme in eine NLM-Datenbank bedeutet nicht, dass sie die Inhalte von NLM oder den National Institutes of Health.

Aus biologischer und klinischer Sicht weist die CLL ein hohes Maß an Heterogenität auf, das von Patienten mit einer stabilen Erkrankung mit nahezu normaler Lebenserwartung bis hin zu Patienten mit einer aggressiven Erkrankung mit häufigen Rückfällen oder der Umwandlung in ein aggressives Lymphom, wie z. B. dem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) (Richter-Transformation), reicht. Patienten, die von CLL betroffen sind, haben eine zunehmende Lymphozytose, Adenopathie, Hepatosplenomegalie und Knochenmarkinfiltration, was zu Knochenmarkversagen mit Anämie und Thrombozytopenie führt [2].
Der Grund für diese klinische Heterogenität ist nicht vollständig geklärt; Sie wird hauptsächlich durch genetische Faktoren und die komplexe Beziehung bestimmt, die leukämische Zellen mit der umgebenden Mikroumgebung haben. Die CLL ist gekennzeichnet durch einen ausgeprägten Immunphänotyp mit der Koexpression von CD19, CD5 und CD23 und niedrigen Spiegeln von Oberflächenimmunglobulinen. Studien am B-Zell-Rezeptor (BCR) haben zur Identifizierung von zwei molekularen Untergruppen geführt: solche, die nicht mutierte Immunglobulin-IGHV-Gene (Heavy-Chain Variable Region) (U-CLL, ≥98% Identität mit der Keimbahn) besitzen, und solche mit mutierten IGHV-Genen (M-CLL). U-CLL stammt von B-Zellen, die die Keimzentrumsreaktionen nicht erfahren haben, während M-CLL aus B-Zellen des nachkeimenden Zentrums stammt [3].
Nicht mutierte IGHV-Gene sagen eine schlechtere Prognose voraus, und dies ist möglicherweise auf die Anreicherung einiger genetischer Läsionen zurückzuführen, die eine hohe Aggressivität verleihen (wie z. B. Mutationen von NOTCH1) und auch auf die Veranlagung von U-CLL, eine klonale Evolution zu durchlaufen [2]. Darüber hinaus weisen U-CLL-Zellen eine höhere Rate an spontaner Apoptose in vitro auf und sind im Vergleich zu CLL-Zellen, die von M-CLL-Patienten isoliert wurden, stärker von der Umgebung abhängig [4]. Bemerkenswert ist, dass die BCR von fast 30 % der CLL-Patienten eine nahezu identische oder hochgradig homologe Komplementarität bestimmende Region 3 (CDR3) aufweist, die auch als "stereotype" BCR bezeichnet wird, was auf einen antigengesteuerten Weg zur CLL-Entwicklung hindeutet. Bemerkenswert ist, dass dieses Merkmal der Stereotypie gemeinsame somatische Mutationen, ein ähnliches genetisches Profil des leukämischen Klons sowie ähnliche Antigenbindungseigenschaften und funktionelle Reaktionen durch die BCR und ähnliche klinische Ergebnisse impliziert [5].

In der Vergangenheit wurde CLL als eine akkumulative Erkrankung von B-Lymphozyten mit Defekten in der Apoptose angesehen, die morphologisch kleinen ruhenden B-Zellen im Blut mit eingeschränkter Fähigkeit zur Proliferation ähneln [3,6]. Heutzutage wurde die dynamische Natur von CLL-Klonen definiert, indem die zelluläre Proliferation von leukämischen Klonen in Strukturen gezeigt wird, die als Proliferationszentren oder Pseudofollikel bezeichnet werden und häufig in den Lymphknoten und im Knochenmark von CLL-Patienten vorkommen [7,8]. In Pseudofollikeln sind neben den Endothelzellen und B-Prolymphozyten/Paraimmunblasten auch spezifische zelluläre Populationen vorhanden, darunter T-Zellen, Stromazellen und Makrophagen. In diesen Strukturen wird das Überleben und die Proliferation der CLL-Zellen durch die Aktivierung des BCR-Signalwegs erhalten [9].

1.1. Die Rolle der Mikroumgebung bei der CLL
Im Jahr 1889 stellte Stephen Paget fest, dass "wenn eine Pflanze zur Aussaat geht, ihre Samen in alle Richtungen getragen werden; aber sie können nur leben und wachsen, wenn sie auf einen kongenialen Boden fallen", und schlägt vor, dass die Mikroumgebung einen fruchtbaren "Boden" für Tumorzellen ("Samen") bietet, der zu ihrem Wachstum führt [10].

Der Nachweis einer Abhängigkeit von der Mikroumgebung hängt mit dem Wissen zusammen, dass CLL-Zellen aus peripherem Blut trotz eines scheinbar langen Lebens in vivo spontan und schnell absterben, wenn sie unter in vitro-Bedingungen mit Medien kultiviert werden, die entweder mit autologem oder fötalem Rinderserum supplementiert sind [11]. Dies deutet darauf hin, dass extrinsische Signale von Mikroumgebungselementen, die leukämische Zellen in vivo umgeben, essentiell sind, um ein verlängertes Überleben der CLL-Zellen zu unterstützen. Im Knochenmark und im sekundären lymphatischen Gewebe interagieren CLL-Zellen mit den umgebenden akzessorischen Zellen, die zusammen als "Mikroumgebung" bezeichnet werden [12]. Der Vergleich zwischen verschiedenen anatomischen Kompartimenten der Krankheit, wie peripherem Blut, Knochenmark und Lymphknoten, hat die Bedeutung des Crosstalks zwischen leukämischen Zellen und umstehenden nicht-malignen Zellen in lymphatischen Organen zur Unterstützung der CLL-Aufrechterhaltung unterstrichen [13].
Bemerkenswert ist, dass Lymphozyten kontinuierlich vom Blut in das Gewebe und wieder zurück in den Blutkreislauf zirkulieren. Der Transport wird durch vorübergehende Wechselwirkungen mit dem Endothel durch Adhäsionsmoleküle und Chemokine vermittelt, die die Integrinaktivierung auslösen und so eine feste Adhäsion und transendotheliale Migration in Gewebe induzieren, in denen Stromazellen das Homing und die Retention von Lymphozyten steuern [14]. Bei der CLL sind Trafficking und Homing in die Lymphknoten und das Knochenmark ein wesentlicher Bestandteil der Pathogenese und des Fortschreitens der Erkrankung. In Gewebenischen stellen CLL-Zellen eine enge und enge Interaktion mit vielen Zelltypen wie extrazellulärer Matrix, Fibroblasten, Zellen der angeborenen und adaptiven Immunantwort und vaskulären Endothelzellen (ECs) her. Dieses bidirektionale Netzwerk wird durch Zell-zu-Zell-Kontakt, Adhäsionsmoleküle, Zelloberflächenliganden, Chemokine, Zytokine und die entsprechenden Rezeptoren gewährleistet [15]. CLL-Zellen sind keine unschuldigen Zuschauer, sondern modellieren und manipulieren aktiv die umgebende Mikroumgebung zu ihrem eigenen Vorteil. Aus diesem Grund wird angenommen, dass die CLL-Mikroumgebung durch eine dynamische, interaktive Koevolution zwischen leukämischen und normalen akzessorischen Zellen geformt und aufrechterhalten wird [12]. Die Hauptakteure in Gewebemikroumgebungen sind mesenchymale Stromazellen, Leukämie-bezogene Makrophagen, T-Zellen, NK-Zellen und Endothelzellen. Dieser komplexe Crosstalk ist entscheidend für das Überleben und die Proliferationssignale von CLL-Zellen und leistet einen entscheidenden Beitrag zum Fortschreiten der Krankheit und zur Arzneimittelresistenz oder zum Krankheitsrückfall [16,17,18,19,20,21].

Verschiedene Studien haben das Augenmerk auf den Einfluss von Stromazellen des Knochenmarks auf die Verhinderung der Apoptose von CLL-Zellen gerichtet. Die adhäsive Interaktion zwischen ihnen ist in der Lage, Signale zu liefern, die die Überlebenswege in CLL-Zellen regulieren, einen Schutz vor spontaner Apoptose induzieren und die Anfälligkeit für therapeutische Wirkstoffe verringern [22,23]. Unter den zahlreichen Faktoren, die an diesem Crosstalk beteiligt sind, spielt das VLA-4-Integrin (CD49d) auf CLL-Zellen eine entscheidende Rolle durch die Bindung an VCAM-1 (CD106) auf der Oberfläche der Stromazelle. VLA-4 wird von CLL-Patienten variabel exprimiert und sagt das Fortschreiten der Erkrankung voraus; in der Tat sind hohe VLA-4-Spiegel mit einem stärkeren Fortschreiten der Erkrankung verbunden [24,25]. Die Bindung von VCAM-1 an VLA-4 ist in der Lage, CLL-Zellen vor Apoptose und Arzneimittelresistenz zu schützen [26]. Auch hier wird CD40 auf CLL-Zellen exprimiert und ist in der Lage, seinen Liganden CD40L zu binden, der auf aktivierten T-Lymphozyten zu finden ist. Bei CLL induziert die Auslösung von CD40 das Überleben und die Proliferation von leukämischen Zellen und wirkt den therapeutischen Wirkungen apoptogener Arzneimittel entgegen [27,28,29].

Extrazelluläre Vesikel, die aus Leukämiezellen gewonnen werden, stellen eine weitere Möglichkeit der Kommunikation mit der umgebenden Mikroumgebung dar. Exosomen enthalten funktionell aktive biologische Moleküle wie Proteine, Lipide, mRNA und microRNA. Diese molekularen Strukturen transportieren ihren Inhalt über den Blutkreislauf und die Lymphgefäße und geben ihn an die Zielzellen ab, wodurch deren zelluläre Funktionen beeinflusst werden. Bei CLL wurde gezeigt, dass Exosomen in der Lage sind, CLL-Zellen vor spontaner und medikamenteninduzierter Apoptose zu retten, ihre Migrationsfähigkeit zu verbessern und die Proliferation von Leukämiezellen zu unterstützen [30,31].

Die BCR-Aktivierung ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der CLL, da ihr Signaltransduktionsweg für das Überleben, die Proliferation und den Transport von CLL-Zellen unerlässlich ist. Die Antigenbindung an den BCR aktiviert proximale Kinasen wie SYK und LYN zusammen mit der Phosphorylierung des Immunrezeptors Tyrosin-basierter Motivrezeptoren von Igα/Igβ. Dies aktiviert SYK, BTK, PI3Ks, Kalziummobilisierung, MAP/Kinasen, Phospholipase-C-γ und NF-κB [32,33]. Insbesondere ist BTK ein Mitglied der Tyrosinproteinkinase (Tec) und spielt eine entscheidende Rolle bei der Amplifikation des BCR-Signals. Die Aktivierung von BTK ist am PI3K/Akt-Signalweg und auch an der Aktivierung der Iκb-Kinase beteiligt, die den NF-κB-Inhibitor I-κBα-Kinase phosphoryliert, wodurch NF-κB in den Zellkern translozieren kann [34,35]. Die Interaktion von CLL-Zellen mit der Tumormikroumgebung wird durch den BCR-Signalweg gesteuert und ist am Überleben und der Proliferation von leukämischen Zellen beteiligt [36].

Wie bereits erwähnt, sind CLL-Zellen keine passiven Keime, sondern in der Lage, unterstützende Bedingungen zu schaffen, die die Funktion von Immuneffektorzellen abartig orchestrieren und der Immunüberwachung entgehen. In der Tat sind CLL-Zellen direkt an der Immunmodulation beteiligt, die ein immunsuppressives Milieu unterstützt. Die Bildung eines CLL-induzierten immunsuppressiven Milieus umfasst molekulare Mechanismen, Umwelteinflüsse und Immunevasion [37]. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung, dass CLL durch mehrere klinische Komplikationen im Zusammenhang mit Veränderungen des Immunsystems gekennzeichnet ist, einschließlich Hypogammaglobulinämie, Veranlagung für Infektionen und die erhöhte Inzidenz von Autoimmunerkrankungen und sekundären primären Malignomen [38].
1.2. Krankenpflegeähnliche Zellen
In den Gewebenischen spielt die Monozyten-/Makrophagenpopulation eine entscheidende Rolle bei der Erhaltung und Progression von CLL-Zellen. CLL-Patienten haben eine hohe Anzahl zirkulierender Monozyten mit einer signifikanten Verschiebung hin zu einer nicht-klassischen Population mit niedrigem CD14-Spiegel zusammen mit hohem CD16-Spiegel [39]. Nicht-klassische Monozyten zeigen in vivo ein Patrouillenverhalten, sind schwache Fresszellen und produzieren keine Zytokine als Reaktion auf Toll-like-Rezeptoren auf der Zelloberfläche [40]. Die veränderte Zusammensetzung und Funktion von Blutmonozyten bei CLL-Patienten könnte auf eine spezifische CLL-vermittelte Bildung von Immunzellen zurückzuführen sein, einschließlich einer Etablierung eines verzerrten Phänotyps in der Monozyten/Makrophagen-Population. In Geweben, die von CLL-Zellen infiltriert wurden, wurde eine spezifische Population von Leukämie-assoziierten Makrophagen identifiziert, die als Nurse-like-Zellen (NLC) bezeichnet werden. NLC haben ihren Namen, da sie wichtige Ähnlichkeiten mit den thymusischen Ammenzellen (TNC) aufweisen, die sich im thymusischen Kortex befinden. TNC ist eine große Epithelzelle, die viele lebensfähige lymphoide Zellen in ihren intrazellulären Vesikeln enthält und eine Mikroumgebung bietet, die für die Proliferation und Differenzierung von Lymphozyten notwendig ist. Im TNC sind die Lymphozyten morphologisch intakt, und viele von ihnen durchlaufen eine Mitose ohne Anzeichen einer phagozytären Degradation. Lymphozyten rollen unter diesen Zellen, ohne nach einem Prozess, der als Emperipolese bekannt ist, internalisiert zu werden [41,42].

Die erste Beobachtung zur Bildung von NLC bei CLL ist den Arbeiten von Burger et al. zu verdanken [43]. Die Isolierung und Kultivierung von peripheren mononukleären Zellen (PBMC) in vollständigem Medium für mindestens 14 Tage führt zur Bildung eigenartiger adhärenter Zellen, die heute als NLC bekannt sind. (Abbildung 1) Die Bildung von NLC steht in engem Zusammenhang mit PBMC, die aus CLL-Patienten isoliert wurde, und die Kultur von PBMC von gesunden Spendern führt nicht zur Bildung von NLC, es sei denn, es wird eine Co-Kultur von CD14-Zellen gesunder Spender mit CLL-B-Zellen etabliert. Dies deutet stark auf den Einfluss leukämischer Zellen bei der Bildung von NLC hin. NLC bilden eine Monoschicht aus großen, runden und manchmal zweikernigen Zellen, an denen CLL-Zellen fest befestigt sind [43]. NLC haben einen Immunphänotyp, der sie von blutzirkulierenden Monozyten, von Monozyten abgeleiteten dendritischen Zellen oder Makrophagen unterscheidet. Sie exprimieren CD14, CD45, HLA-DR, CD33 und CD68 und exprimieren CD106 nicht, was normalerweise auf follikulären, dendritischen Zellen und Stromazellen beobachtet wird.
Der Nachweis der Existenz von NLC in vivo stammt aus der Kultur von CLL-Splenozyten, die das Wachstum von Zellen ermöglichen, die NLC sehr ähnlich sind, was darauf hindeutet, dass Zellen mit charakteristischen NLC-Eigenschaften in den sekundären lymphatischen Geweben von CLL-Patienten vorhanden sind [18]. In der Mikroumgebung können CLL-Zellen die Induktion der NLC-Differenzierung durch mehrere Faktoren steuern. Das Enzym Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase (NAMPT) wird von CLL-Zellen in hohen Konzentrationen exprimiert, was auch durch die Messung der extrazellulären NAMPT in erhöhten Mengen im Plasma von CLL-Patienten bestätigt wird. Extrazelluläre NAMPT, die von CLL-Zellen produziert werden, spielt eine zentrale Rolle bei der Polarisierung zirkulierender Monozyten in Makrophagen, und die Blockierung von NAMPT führt zu einer Beeinträchtigung der NLC-Differenzierung und des Phänotyps [44]. Darüber hinaus ist das Protein der hochmobilen Gruppe B1 (HMGB1) ein nukleäres Protein, das normalerweise von geschädigten Zellen oder toten Zellen oder von Immunzellen und Krebszellen freigesetzt wird [45].
Es wurde gezeigt, dass CLL-Zellen in der Lage sind, HMGB1 freizusetzen und die NLC-Differenzierung über den TLR-9/RAGE-Signalweg zu regulieren [46]. Der koloniestimulierende Faktor-1 ist für die normale Homöostase und das Überleben von Makrophagen erforderlich. Mäuse, denen funktioneller CSF-1 fehlt oder die nullizygot für den CSF-1-Rezeptor sind, weisen eine Abnahme der geweberesidenten Makrophagen auf [47]. NLC exprimieren den CSF-1-Rezeptor, der für ihre Entstehung und ihr Überleben wichtig ist [48].+
1.3. Pflegende Eigenschaften von NLC
Die erhöhte Anzahl von NLC in der CLL-Mikroumgebung wurde mit dem Fortschreiten der Erkrankung und einem kürzeren Gesamtüberleben in Verbindung gebracht [46,49]. Das komplexe Zusammenspiel zwischen CLL-Zellen und NLC in Gewebenischen führt zum Schutz der CLL-Zellen und fördert deren Rekrutierung, Überleben und Proliferation. NLC exprimiert hohe Spiegel des stromalen abgeleiteten Faktors 1-α (SDF-1α), einem Chemokin, das ein starker Chemolockstoff für CLL-Zellen ist, die an der Migration und Emperipolese von Leukämiezellen beteiligt sind [50]. SDF-1α, das von NLC sezerniert wird, treibt CLL-Zellen durch die Aktivierung des entsprechenden CXCR4-Rezeptors, der auf der Oberfläche von CLL-Zellen exprimiert wird, in die schützenden Gewebenischen. Sobald leukämische Zellen an NLC gebunden sind, werden sie durch einen festen Zell-zu-Zell-Kontakt vor Apoptose geschützt [51].
Die Aktivierung von CXCR4 in CLL-Zellen durch SDF-1α induziert die Aktivierung von nachgeschalteten Signalwegen wie MAP-Kinase und AKT, die für die Aufrechterhaltung des Überlebens der CLL-Zellen entscheidend sind [43,52]. Darüber hinaus exprimieren NLC den B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF) und einen proliferationsinduzierenden Liganden (APRIL), die beide Mitglieder der TNF-Familie sind und eine entscheidende Rolle für das Überleben, die Reifung und die Differenzierung der peripheren B-Zellen spielen. BAFF bindet an drei separate Rezeptoren, die von CLL-Zellen exprimiert werden, den BAFF-Rezeptor (BAFF-R), die Transmembrane Activation and Calcium Modulation Ligand Interaction (TACI) und das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA). APRIL bindet nur TACI und BCMA [53]. Die Stimulation dieser Rezeptoren induziert die Aktivierung des NF-κB-Signalwegs und die Expression von Bcl-2, wodurch das Überleben der CLL-Zellen erhalten bleibt [54].
In der gleichen Linie aktiviert der von NLC sezernierte brain-derived neurotrophic factor (BDNF) den komplexen NTSR2-TrkB, der an der Oberfläche der CLL-Zellen exprimiert wird, und induziert das Src-Pro-Überlebenssignal und die Expression von Bcl-2 [55]. Auch hier setzt NLC Galectin 1 (Gal1) an die Umgebung frei. Gal1 kommt an den Entzündungsherden und beim Tumorwachstum vor und hat eine überlebensfördernde Wirkung auf bösartige Zellen. Gal1 beeinflusst das CLL-Verhalten durch die Modulation des BCR-Signalwegs, wodurch die Schwelle seiner Aktivierung gesenkt wird, oder durch die Kontrolle der BAFF- und/oder APRIL-Sekretion, die günstige Mikroumgebungsbedingungen für die leukämische Progression bestimmt [56].
Als Reaktion auf Antigene, die durch NLC präsentiert werden, löst die BCR-Aktivierung eine erhöhte Sekretion der Chemokine CCL3 und CCL4 durch CLL aus [57]. Diese Chemokine mobilisieren akzessorische Zellen wie T-Zellen und Monozyten in Gewebenischen und ermöglichen so die Bildung eines nährenden Milieus für CLL-Zellen [58]. Zur Bestätigung haben Genexpressionsprofilanalysen, die an peripheren Blut-, Knochenmark- und Lymphknotenproben durchgeführt wurden, einen induzierbaren, wahrscheinlich antigengesteuerten BCR-Signalweg in CLL-Zellen im Lymphknoten gezeigt, der zu einer Syk- und NF-κB-Aktivierung und der Induktion einer charakteristischen Genexpressionssignatur geführt hat [13]. In der CLL-Mikroumgebung sind sezernierende und stimulierende Faktoren nur teilweise für die Aufrechterhaltung des Überlebens der leukämischen Zellen verantwortlich. Es ist zu berücksichtigen, dass CLL-Zellen eng an NLC haften und einen festen physischen Kontakt herstellen. Der Kontakt von CLL-Zellen mit NLC erhält die Lebensfähigkeit von Leukämiezellen durch die Interaktion von LFA-3 (Lymphozytenfunktions-assoziiertes Antigen 3), das in leukämischen Zellen, die CD2 an NLC binden, weit verbreitet exprimiert wird. Die LFA-3/CD2-Achse übt einen überlebensfördernden Effekt auf CLL-Klone aus, und bemerkenswert ist, dass die LFA-3-Expression mit einem erhöhten Gesamtüberleben nach einer Erstlinien-Rituximab-basierten Immunchemotherapie korreliert [59].
1.4. Immunsuppressive Eigenschaften von NLC
Zellen der Monozyten-Makrophagen-Linie zeichnen sich durch Diversität und Plastizität aus. Als Reaktion auf unterschiedliche Signale können Makrophagen in Richtung einer klassischen M1-Aktivierung oder einer alternativen M2-Aktivierung verzerrt sein. Insbesondere ist die M1-Polarisation durch die Expression hoher Konzentrationen von proinflammatorischen Zytokinen, die Produktion von reaktiven Stickstoff- und Sauerstoffzwischenprodukten, die Förderung der Th1-Reaktion und eine starke mikrobielle Aktivität gekennzeichnet. M2-polarisierte Makrophagen fördern den Gewebeumbau und die Tumorprogression und haben immunregulatorische Funktionen [60]. CLL-Patienten zeichnen sich durch eine hohe Anzahl zirkulierender Tie-2-exprimierender Monozyten (TEMs) aus. TEMs sind eine hochgradig proangiogene Untergruppe myeloischer Zellen in Tumoren und zeigen eine immunsuppressive Aktivität [61].
Darüber hinaus werden Tie2 NLC in CLL-infiltrierten Lymphknoten nachgewiesen, hauptsächlich in einer perivaskulären Verteilung, was darauf hindeutet, dass leukämische Zellen, die Ang2 in infiltriertem Gewebe sezernieren, sie in Gewebe aus der TEM-Subpopulation rekrutieren [39,62].+
NLC wurden als CLL-spezifische tumorassoziierte Makrophagen betrachtet, was die Modulation von Genen zeigt, die an der Regulation sowohl der angeborenen als auch der erworbenen Immunität beteiligt sind, mit einer Beeinträchtigung der phagozytischen Fähigkeit [63]. Dementsprechend wird CD163, ein Marker für Makrophagen mit M2-Polarisation, in NLC weit verbreitet exprimiert. Seine Funktion wird durch das Abfangen des Haptoglobin-Hämoglobin-Komplexes und die Produktion von entzündungshemmenden Metaboliten erfüllt [64]. Es wurde festgestellt, dass die Expression von CD163 durch NLC mit der CLL-Proliferation in Lymphknoten korreliert und das lösliche Gegenstück von CD163 mit den schlechtesten prognostischen Faktoren, wie z.B. TP53-Mutationen, dem komplexen Karyotyp, verknüpft. und nicht mutiertes IGHV. Darüber hinaus sind hohe CD163-Spiegel mit einem kürzeren Gesamtüberleben und einem therapiefreien Überleben verbunden [49]. Das Genexpressionsprofiling von NLC zeigt eine Dysregulation von Genen, die an der Immunkompetenz beteiligt sind, mit einer hohen Expression von CD11b, CD68, CD206, IL-10, CCL-18 und IDO. NLC- und CLL-Monozyten hemmen die T-Zell-Proliferation durch TGFβ, IL-10 und IDO; Darüber hinaus treiben lösliche Faktoren, die von NLC produziert werden, die Expansion von T-regulatorischen Zellen voran, was einen Zusammenhang zwischen der Beeinträchtigung der Immunantwort und der CLL-Progression verstärkt [44,65,66].

1.5. NLC als therapeutisches Ziel
In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass NLC nicht nur pflegen, sondern aktiv daran teilnehmen, umweltvermittelte Arzneimittelresistenz und Immunsuppression zu bekämpfen. Aus diesem Grund haben verschiedene Studien die Gründe für die Ausrichtung auf NLC untersucht, um ihr Fürsorge- und Schutzverhalten zu modifizieren, mit dem Ziel, eine immunologische Umerziehung einzuleiten (Abbildung 2). Liposomales Clodronat wird häufig für die In-vivo-Depletion von Makrophagen verwendet; Studien, die an CLL-Mäusen durchgeführt wurden, haben eine Beeinträchtigung der CLL-Entwicklung, die Auflösung der Immundysfunktion und eine teilweise Auflösung der systemischen Entzündung gezeigt [67].
Angesichts der Bedeutung von Liquor-1-Rezeptoren für das Überleben von Makrophagen führt die Hemmung des CSF1-R-Signalwegs bei CLL-Mäusen zu einer Depletion der Makrophagen, was ihre Verringerung im Knochenmark und im peripheren Blut bestimmt. Makrophagen, die über den CSF-1-Rezeptor anvisiert werden, verschieben den Phänotyp der CLL-Mikroumgebung in eine eher tumorfeindliche Richtung und verhindern die Bildung neuer Makrophagen, indem sie Apoptose induzieren oder die Makrophagendifferenzierung von Monozytenvorläufern beeinflussen und die leukämische Zelllast reduzieren [68,69].

Trabectedin ist ein Antitumormittel marinen Ursprungs, das aus dem Manteltier Ecteinascidia turbinata gewonnen wird. Es fungiert als kleine Rille des DNA-Binders, die den Zellzyklus blockiert, die Gentranskription beeinflusst und den DNA-Reparaturweg verändert. Trabectedin zeigt selektive zytotoxische Wirkungen auf Monozyten und Makrophagen, die die Differenzierung der Monozyten zu Makrophagen beeinflussen [70]. Bei CLL hat sich gezeigt, dass Trabectedin zytotoxische Wirkungen in leukämischen Zellen induziert und gleichzeitig eine immunmodulatorische Aktivität auf mehrere Zelltypen der Mikroumgebung ausübt. Es depletiert myeloische Suppressorzellen und tumorassoziierte Makrophagen und induziert die T-Zell-Antwort [71].

Lurbinectedin, ein Trabectedin-Analogon, ist ein selektiver Inhibitor von proteinkodierenden Genen, der dazu führt, dass die Elongation der RNA-Polymerase II und ihr Abbau durch die Ubiquitin/Proteasom-Maschinerie gestoppt werden. Die Rekrutierung von DNA-Reparaturfaktoren führt zu einer Häufung von Doppelstrangbrüchen mit anschließender Apoptose. Bei CLL hat Lurbinectedin eine direkte Wirkung auf leukämische Zellen und auch auf die Monozyten-/Makrophagenpopulation. Dieses Medikament reduziert indirekt die Anzahl der NLC, die die CLL-Zellen in den Proliferationszentren beeinträchtigen. Darüber hinaus erhöht Lurbinectedin die Produktion von IL-1β durch Monozyten und NLC, was mit guten prognostischen Markern oder einem erhöhten Überleben verbunden ist [72]. Um NLC neu zu programmieren, ist die Verwendung von Interferon γ (IFN-γ) möglich. Interferone gelten als Modulatoren der Plastizität und Aktivierung von Makrophagen, insbesondere ist IFN-γ an der Förderung der Monozytendifferenzierung beteiligt. Die Behandlung von NLC mit IFN-γ moduliert sie in Richtung eines effektorähnlichen Phänotyps, der gleichzeitig das Überleben der CLL-Zellen beeinträchtigt. In Gegenwart von IFN-γ fungieren NLC als Immuneffektoren mit verminderten M2-Merkmalen und erhöhter phagozytärer Fähigkeit [73].

Lenalidomid ist ein immunmodulatorisches Medikament, das bei CLL eingesetzt wird. Es wirkt nicht direkt auf CLL-Zellen, sondern durch Modulation der Tumormikroumgebung. Lenalidomid beeinflusst den durch NLC induzierten Schutz leukämischer Zellen und hemmt die Migration von CLL-Zellen zu SDF-1α [74]. Darüber hinaus wirkt Lenalidomid der Fähigkeit leukämischer Zellen entgegen, NLC zu erzeugen. Stattdessen fördert es die Expansion einer Makrophagenpopulation mit dem M1-Phänotyp, der durch erhöhte phagozytische Aktivitäten gekennzeichnet ist, und unterstützt die T-Zellproliferation, mit weniger Fähigkeit, leukämische Zellen zu nähren. Lenalidomid ist in der Lage, die Expression von CD163 zu verringern und gleichzeitig die Aktivierung von CD11b für eine effektive Phagozytose zu induzieren [75].

Ibrutinib ist ein irreversibler Inhibitor von BTK, der bei CLL-Patienten eine außergewöhnliche Wirksamkeit gezeigt hat [76,77]. Ibrutinib stört die BCR- und NF-κB-Signalwege, was sich auf den CLL-Transport, das Homing und die Lebensfähigkeit auswirkt. Trotz der beeindruckenden Verbesserung der klinischen Ergebnisse zeigen einige Patienten einen begrenzten Nutzen der BTK-Hemmung aufgrund des Abbruchs aufgrund von Nebenwirkungen, die zumindest teilweise mit Off-Target-Effekten im Zusammenhang mit der Tumormikroumgebung zusammenhängen [78]. Ibrutinib ist nicht in der Lage, NLC aus dem Gewebe in den Blutkreislauf zu mobilisieren und unterstützt den Schutz von NLC, um das CLL-Überleben zu fördern [79]. Ibrutinib übt seine immunmodulatorische Wirkung auf NLC durch die Modulation der BTK-Expression in dieser Population aus. BTK in Makrophagen ist an der Regulation der Linienbindung und der Hemmung von BTK in NLC beteiligt, wodurch die M2-verzerrten Merkmale potenziert werden. Ibrutinib induziert die Hemmung der Phagozytose, die Induktion von M2-Markern wie CD163 und CD206, zusammen mit einer negativen Regulation der M1-Polarisation; und moduliert Cluster von Genen, die an der Immunsuppression beteiligt sind [80].

In jüngster Zeit wurden invasive Pilzinfektionen bei Patienten berichtet, die mit Ibrutinib behandelt wurden. In diesem Szenario ist Ibrutinib in der Lage, die Fähigkeit von NLC zu beeinflussen, der Keimung von Aspergillus fumigatus conidia entgegenzuwirken, da die Phagozytose reduziert ist und eine produktive Entzündungsreaktion mit einem verringerten Spiegel von IL-1β und TNF-α beeinträchtigt wird [81,82].

2. Schlussfolgerungen
CLL ist die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen in den westlichen Ländern. Neben einer dynamischen Landschaft genetischer Veränderungen hängt die Krankheitsgeschichte mit dem komplexen intimen Crosstalk zusammen, den leukämische Zellen mit nicht-malignen akzessorischen Zellen in Gewebemikroumgebungen unterhalten. Trotz mehrerer und wichtiger therapeutischer Fortschritte ist CLL heute immer noch eine unheilbare Krankheit, und klinische Resistenzen können sowohl durch die primären biologischen Merkmale von Tumorzellen als auch durch Resistenz auftreten, die durch die Wechselwirkung mit der umgebenden Tumormikroumgebung entsteht. In Gewebenischen stellen ammenähnliche Zellen die Achillesferse bei CLL dar. In diesem Szenario sind NLC nicht nur Betreuer von CLL-Zellen, die sie ernähren und vor Medikamenten schützen, sondern angesichts des komplexen bidirektionalen Crosstalks werden NLC von leukämischen Zellen manipuliert und programmiert, um ein immunsuppressives Milieu zu schaffen, das eine Immunevasion ermöglicht. Therapeutische Strategien, um NLC direkt zu bekämpfen, ihre Bildung zu blockieren oder diese Zellen gegen Leukämie umzuerziehen, müssen ins Auge gefasst werden.

Gruß Alan