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Die Behandlung mit Pirtobrutinib (Jaypirca) führte bei Patienten mit zuvor behandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zur Behandlungswahl des Prüfarztes, wie aus Daten aus der Phase-3-Studie BRUIN CLL-321 (NCT04666038) hervorgeht, die auf der ASH-Jahrestagung 2024 vorgestellt wurde.

In der Studie erhielten Patienten mit CLL/SLL nach dem Zufallsprinzip eine Pirtobrutinib-Monotherapie (n = 119) oder Idelalisib (Zydelig) plus Rituximab (Rituxan) oder Bendamustin plus Rituximab (n = 119; IdelaR/BR). Der primäre Endpunkt war das PFS und wurde bei der primären Analyse der Studie im August 2023 erreicht. Der sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) mit abschließender Analyse im August 2024.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten hatten die Patienten im Pirtobrutinib-Arm ein medianes PFS von 14,0 Monaten (95 % KI, 11,2-16,6). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,7 Monaten hatten die Patienten im idelaR/BR-Arm ein medianes PFS von 8,7 Monaten (95% CI, 8,1-10,4). Das unabhängige Überprüfungskomitee (IRC) berichtete, dass Pirtobrutinib das Risiko einer Progression oder des Todes um 46 % reduzierte (HR, 0,54; 95 % KI, 0,39-0,75; P = 0,0002).

Das vom Prüfarzt beurteilte PFS zeigte, dass das mediane PFS bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten 15,3 Monate im Behandlungsarm (95 % KI, 12,8-19,9) und bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten 9,2 Monate (95 % KI, 7,3-10,6) im Kontrollarm betrug. Pirtobrutinib reduzierte das Risiko einer Progression oder eines Todes in der Beurteilung durch den Prüfarzt um 52 % (HR, 0,48; 95 % KI, 0,34-0,67; P < .0001).

"Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt stimmte mit der des unabhängigen Überprüfungsausschusses überein", sagte Jeff P. Sharman, MD, Forschungsdirektor am Williamette Valley Cancer Institute und medizinischer Direktor für Hämatologieforschung am US Oncology Network in Eugene, Oregon, während einer Präsentation der Daten auf der ASH-Jahrestagung 2024.

Pirtobrutinib wurde auch beim ereignisfreien Überleben (EFS) bevorzugt. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten hatte der experimentelle Arm eine mediane EFS von 14,1 Monaten (95 % KI, 11,4-17,0) gegenüber 7,6 Monaten (95 % KI, 4,8-8,8) im Kontrollarm bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,7 Monaten. Pirtobrutinib reduzierte das Risiko eines Ereignisses um 61 % (HR, 0,39; 95 % KI, 0,28-0,53; P < .0001).

"Der EFS-Endpunkt erfasst nicht nur Progression und Tod, sondern auch Abbrüche wegen Toxizität und damit die integrierte Wirksamkeit und Sicherheit der Intervention besser", sagte Sharman.

Die Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) oder zum Tod wurde ebenfalls bewertet. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,0 Monaten zeigte der experimentelle Arm eine mediane TTNT von 24,0 Monaten (95 % KI, 17,8-29,7) gegenüber 10,9 Monaten (95 % KI, 8,7-12,5) im Kontrollarm bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,2 Monaten. Pirtobrutinib reduzierte das Risiko für den Beginn der nächsten Behandlung oder den Tod um 63 % bei einer medianen TTNT von etwa 24 Monaten (HR, 0,37; 95 % KI, 0,25-0,52; P < .0001). "Dies erfasst die Gesamtwirksamkeit der Behandlung, da Patienten mit IRC-bestimmten asymptomatischen Röntgenverläufen, die von der Therapie profitieren, nicht verpflichtet wurden, die Behandlung abzubrechen", sagte Sharman.

Bei der Stratifizierung der TTNT durch vorherige Exposition gegenüber Venetoclax (Venclexta) hatten Patienten, die Pirtobrutinib erhielten, aber nicht auf den BCL2-Inhibitor reagierten (n = 59/Arm), eine mediane TTNT von 29,5 Monaten gegenüber 12,5 Monaten bei denen, die IdelaR/BR erhielten (hr, 0,36; 95% CI, 0,21-0,61; P = 0,0001). Bei Patienten, die zuvor mit Venetoclax behandelt wurden (n = 60/Arm), betrug die mediane TTNT 20,0 Monate im Behandlungsarm gegenüber 8,7 Monaten im Kontrollarm (HR, 0,37; 95% CI, 0,23-0,60; P < 0,0001).

"Pirtobrutinib war in der Lage, die nachfolgende Behandlung oder den Tod bei Patienten, die gegenüber Venetoclax naiv waren, um 2,5 Jahre zu verzögern, was zeigt, dass eine fortgesetzte BTK-Hemmung nach dem Versagen von BTK-Wirkstoffen der ersten oder zweiten Generation eine wirksame Strategie sein kann", sagte Sharman.

Obwohl das OS evaluiert wurde, war die Studie nicht in der Lage, den Unterschied zwischen den beiden Armen zu erkennen, bemerkte Sharman. Darüber hinaus war die Analyse verwirrend, da 76 % der Patienten nach der Progression den Wechsel durchführen durften.

Das PFS in den klinischen Untergruppen zeigte ebenfalls einen konsistenten Nutzen zugunsten von Pirtobrutinib, und dies wurde bei allen molekularen Merkmalen beobachtet, einschließlich des TP53-Status, des komplexen Karyotyps und des IGHV-Status.

Das Sicherheitsprofil für Pirtobrutinib entsprach dem früherer Phase-1- und Phase-2-Studien. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse führten bei 5,2 % der Patienten, die Pirtobrutinib erhielten, zum Abbruch der Behandlung, verglichen mit 21,1 % der Patienten, die eine Behandlung mit IdelaR/BR erhielten. Adjustiert um die Exposition war die Inzidenzrate von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen unter Pirtobrutinib niedriger als unter IdelaR/BR.

Die Prüfärzte untersuchten auch unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (AESI), die bei BTK-Inhibitoren üblich sind. Bei 6,9 % der Patienten wurde über Hypertonie jeden Grades berichtet und bei 2,6 % der Patienten über Grad 3 oder höher. "Obwohl Patienten mit atrialen Arrhythmien nicht von der Studie ausgeschlossen wurden, waren die kumulativen Ereignisraten niedrig", sagte Sharman. "Darüber hinaus hatten 2 der 3 Probanden mit behandlungsbedingtem Vorhofflimmern eine Vorgeschichte", fuhr er fort.

"Pirtobrutinib ist ein wirksames, gut verträgliches Mittel bei Patienten mit schwer zu behandelnden Erkrankungen und bietet eine klinisch bedeutsame Möglichkeit, die BTK-Hemmung aufrechtzuerhalten", schloss Sharman.

Gruß Alan

An Alle,

Genomische Evolution von CLL während der Pirtobrutinib-Therapie

Die Mehrzahl der CLL-Patienten, die zuvor unter kovalenten BTK-Inhibitoren einen Rückfall erlitten hatten, reagierten gut auf die Pirtobrutinib- Therapie. Als die Krankheit fortschritt, hatten die meisten Patienten eine oder mehrere Mutationen erworben, darunter auch neue BTK-Mutationen.

Wer hat die Forschung durchgeführt und wo wurde sie präsentiert:

Dr. Jennifer Brown vom Dana Farber Cancer Institute und Kollegen präsentierten die Ergebnisse auf der Jahrestagung 2023 der American Society for Hematology (ASH).

Hintergrund:

Bruton-Tyrosinkinaseinhibitoren (BTKi) sind sehr wirksam bei der Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)/kleinem lymphatischen Lymphom (SLL). Eine der größten Herausforderungen bei ihrem Einsatz ist jedoch die Entwicklung von Resistenzmutationen im Laufe der Zeit. Die meisten der derzeit verwendeten BTKi (Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib) sind kovalente BTKi, das heißt, sie binden irreversibel an eine bestimmte Stelle der BTK und inaktivieren diese. Allerdings können CLL-Zellen im Laufe der Zeit Mutationen an dieser Bindungsstelle (am häufigsten die C481S-Stelle) entwickeln, sodass kovalente BTKi nicht effektiv binden können. Pirtobrutinib ist ein nichtkovalentes BTKi, das reversibel an verschiedene Stellen des BTK bindet, sodass Patienten mit der C481S-Mutation weiterhin von der Pirtobrutinib-Therapie profitieren können. Allerdings ist CLL intelligent und Patienten können immer noch eine Resistenz gegen Pirtobrutinib entwickeln. Für diese Studie wollten die Forscher mehr darüber erfahren, wie eine Resistenz gegen Pirtobrutinib entsteht.

Methoden und Teilnehmer:

Diese Studie umfasste Patienten aus der BRUIN-Studie (eine Phase-1/2-Studie mit Pirtobrutinib bei bösartigen B-Zell-Erkrankungen), die die folgenden Kriterien erfüllten:

Hatte eine CLL, die zuvor mit einem kovalenten BTKi behandelt wurde
Ihre Krankheit schritt unter der Therapie mit Pirtobrutinib fort
Es waren Next-Generation-Sequenzierungsdaten vom Ausgangswert und vom Krankheitsverlauf unter Pirtobrutinib verfügbar
Ergebnisse:

Für diese Analyse wurden 86 Patienten eingeschlossen, und 86 % hatten ihre vorherige BTKi aufgrund des Fortschreitens der Krankheit abgesetzt.
Die Patienten waren zuvor mit Ibrutinib (90 %), Acalabrutinib (17 %) und Zanubrutinib (2 %) behandelt worden.
Die Mehrheit der Patienten (83 %) sprach auf Pirtobrutinib an.
Zu Studienbeginn hatten 53 % der Patienten eine BTK-Mutation, und die häufigste BTK-Mutation war C481S, die Mutation, die die Bindung kovalenter BTKi verhindert.
Von den 42 Patienten mit C481S-Mutation eliminierten mehr als die Hälfte (55 %) diese BTK-Variante während der Behandlung mit Pirtobrutinib vollständig.
Zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression hatten 69 % der Patienten eine oder mehrere Mutationen erworben.
Die meisten Patienten (56 %) erwarben eine Nicht-BTK-Mutation und 44 % erwarben eine BTK-Mutation (am häufigsten T474I oder L528W).
Schlussfolgerungen:

Die Mehrzahl der CLL-Patienten, die zuvor unter kovalenten BTK-Inhibitoren einen Rückfall erlitten hatten, reagierten gut auf die Pirtobrutinib-Therapie, was mit den Ergebnissen der vollständigen BRUIN-Studie übereinstimmt . Als die Krankheit fortschritt, hatten die meisten Patienten eine oder mehrere Mutationen erworben, darunter auch neue BTK-Mutationen. Aus anderen Studien geht hervor, dass einige dieser neuen Mutationen die CLL-Zellen auch gegen einige der kovalent bindenden BTKi resistent machen könnten, aber das muss noch bewiesen werden. Interessant ist, dass mehr als die Hälfte der Patienten, die Pirtobrutinib erhielten, die ursprüngliche C481-Resistenzmutation beseitigten, was zumindest theoretisch darauf hindeutet, dass diese Patienten möglicherweise von einer erneuten Belastung mit einem kovalenten BTKi profitieren könnten. Diese Strategie wird bereits bei einigen Patienten ausprobiert. Wie wir diese Therapien in Zukunft am besten abfolgen, wird davon abhängen, was uns die laufende Forschung lehrt, aber es ist gut, alle diese Optionen zu haben.

Gruß Alan

Zur Info!

Die FDA hat Pirtobrutinib eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischem Lymphom erteilt, die mindestens zwei frühere Therapielinien, einschließlich eines BTK-Inhibitors und eines BCL2-Inhibitors, erhalten haben.

"Sobald Patienten mit CLL oder SLL unter kovalenten BTK- und BCL2-Inhibitor-Therapien Fortschritte gemacht haben, sind die Behandlungen begrenzt und die Ergebnisse können schlecht sein, was die Zulassung von [Pirtobrutinib] zu einem Fortschritt und einer dringend benötigten neuen Behandlungsoption für diese Patienten macht.

Gruß Alan