An alle,

Überblick
Hierbei handelt es sich um eine offene, multizentrische klinische Phase-1b-Studie mit oralem Docirbrutinib (AS-1763) bei Patienten mit CLL/SLL oder B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-Zell-NHL), die versagt haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber ≥2 systemischen Therapielinien haben.

Wichtige Zulassungskriterien
Einschlusskriterien
Alter ≥18 Jahre
Histologisch bestätigte B-Zell-Malignität, einschließlich CLL/SLL, WM, MCL, MZL oder FL.
Patienten mit SLL, MCL, MZL und FL: mindestens 1 röntgenologisch messbare Läsion
Versagen oder intolerant gegenüber ≥2 vorangegangenen systemischen Therapielinien
ECOG-Leistungsstatus 0 bis 2
Adäquater hämatologischer Status (d. h. absolute Neutrophilenzahl ≥0,75 × 10 μ�/l, Thrombozytenzahl ≥50 × 10 μ�/l, Hämoglobin ≥8 g/dl), die keine Transfusionsunterstützung oder Wachstumsfaktoren erfordert
Ausreichende Leberfunktion
Ausreichende Nierenfunktion
Patienten mit Dosiserweiterung Kohorte 3: vorherige Behandlung mit Pirtobrutinib (Jaypirca) für eine zugelassene Indikation

Gruß Alan

Zur Info !

Docirbrutinib ist ein hochselektiver, oral bioverfügbarer, nicht-kovalenter pan-Inhibitor von Wildtyp- und mutierten Bruton-Tyrosinkinasen (BTK) zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und anderer B-Zell-Malignome. Kovalente BTK-Inhibitoren, einschließlich Ibrutinib, sind wichtige therapeutische Optionen für Patienten mit B-Zell-Malignomen. Es wird jedoch berichtet, dass Patienten während der Behandlung eine Resistenz entwickeln, da der Cysteinrest an der Position 481 durch Serin (C481S-Mutation) in BTK substituiert wird, was die Wirksamkeit der kovalenten BTK-Inhibitoren verringert. Darüber hinaus wurde über das Auftreten anderer Arten von Resistenzmutationen gegen den nicht-kovalenten BTK-Inhibitor, den kürzlich zugelassenen Pirtobrutinib, berichtet. Docirbrutinib hemmte sowohl den Wildtyp als auch jene mutierten BTKs, was stark darauf hindeutet, dass Docirbrutinib eine neue therapeutische Option für die Behandlung von Patienten mit B-Zell-Malignomen sein wird, die eine Resistenz gegen derzeit zugelassene BTK-Inhibitoren entwickelt haben.

Wirkmechanismus
BTK spielt eine entscheidende Rolle bei der Signalübertragung des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR), der für die B-Zell-Entwicklung unerlässlich ist, und BTK wurde als validiertes therapeutisches Ziel für B-Zell-Malignome, einschließlich chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), anerkannt. Kovalente BTK-Inhibitoren wurden als vielversprechende zielgerichtete Therapie für Patienten mit B-Zell-Malignomen geschätzt. Das Auftreten klinischer Resistenzen gegen diese kovalenten BTK-Inhibitoren wird jedoch zu ernsthaften Bedenken. Die BTK C481S-Mutation verleiht diese Arzneimittelresistenz überwiegend durch die Verhinderung einer kovalenten Bindung der vorhandenen BTK-Inhibitoren. Darüber hinaus wurden Nicht-C481-BTK-Mutationen bei Patienten mit CLL während der Behandlung mit nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren berichtet. Diese Beobachtungen unterstreichen den dringenden Bedarf an einem pan-mutierten BTK-Inhibitor, der sowohl gegen C481-Mutationen als auch gegen Nicht-C481-Mutationen von BTK wirksam ist.
Präklinische Studie
Docirbrutinib ist wirksam gegen neu auftretende resistente Mutationen (C481S, T474x, T316x, L528x) in BTK sowohl gegen kovalente als auch gegen nicht-kovalente Inhibitoren. Docirbrutinib zeigte im Mausmodell des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) eine signifikante Antitumorwirksamkeit und zeigte eine starke Synergie mit dem Bcl-2-Inhibitor.

Klinische Studie
In der Phase-1-Studie mit aufsteigender Einzeldosis an gesunden Probanden wurde Docirbrutinib gut vertragen und zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil nach oralen Einzeldosen von bis zu 600 mg.
Docirbrutinib wird derzeit in einer offenen, multizentrischen Phase-1b-Studie bei Patienten mit CLL/kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) und B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-Zell-NHL) untersucht, bei denen mindestens zwei systemische Therapielinien versagt haben oder diese nicht vertragen. Die Studie besteht aus einem Dosis-Eskalationsteil und einem Dosisexpansionsteil. Das primäre Ziel des Dosis-Eskalationsteils besteht darin, die maximal verträgliche Dosis (MTD) und die dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) von Docirbrutinib zu bestimmen. Das Sicherheitsprofil, die Verträglichkeit, die Pharmakokinetik (PK) und die vorläufige Wirksamkeit werden ebenfalls als sekundäre Ziele bewertet. Im Dosiserweiterungsteil werden außerdem Patienten mit vorbehandelter CLL/SLL oder B-Zell-NHL rekrutiert, um die Sicherheit, Wirksamkeit und PK von Docirbrutinib bei mehreren Dosen zu bewerten, die im Dosiseskalationsteil ausgewählt wurden, und um die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) zu bestimmen.
Im September 2024 wurde der Phase-1b-Dosiserweiterungsteil auf der Grundlage der ermutigenden vorläufigen Daten aus dem laufenden Dosiseskalationsteil eröffnet, einschließlich günstiger Sicherheit, Verträglichkeit und hoher Gesamtansprechrate sowie günstiger Plasmakonzentrationen, die auf eine therapeutische Wirkung hindeuten. Der Dosiserweiterungsteil besteht aus drei Teilen: Kohorte 1 umfasst Patienten mit CLL/SLL, Kohorte 2 Patienten mit B-Zell-NHL und Kohorte 3 umfasst Patienten mit Pirtobrutinib-Vorbehandlung.
Die Rekrutierung von Patienten in den Dosis-Eskalationsteil setzt die Bestimmung der MTD parallel zum Dosiserweiterungsteil der Studie fort.

Gruß Alan