An Alle,
Anreicherung von BTK-Leu528Trp-Mutationen bei Patienten mit CLL unter Zanubrutinib: Potenzial für Pirtobrutinib-Kreuzresistenz. ( L528W)


Patienten mit CLL, die unter Zanubrutinib fortschreiten, haben eine Anreicherung des BTK Leu528Trp im Vergleich zu Patienten, die unter Ibrutinib fortschreiten.
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Kreuzresistenzen können bei Patienten beobachtet werden, die während der Behandlung mit Zanubrutinib mit BTK-Leu528Trp-Mutationen und anschließendem Pirtobrutinib fortschreiten.
In jüngerer Zeit wurde die BTK-Leu528Trp-Mutation auch bei mehreren Patienten mit Krankheitsprogression während der Behandlung mit Pirtobrutinib beobachtet. Angesichts des Potenzials für Kreuzresistenzen zwischen Zanubrutinib und Pirtobrutinib haben wir versucht, die Landschaft der BTK-Resistenzmutationen bei Patienten mit Krankheit, die während der Behandlung mit Zanubrutinib fortschreitet, im Zusammenhang mit einer anschließenden nichtkovalenten BTK-Inhibitor-Therapie weiter zu charakterisieren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir in unserer Kohorte von Patienten mit CLL, die während der Behandlung mit Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib fortschreitete, eine Anreicherung der Kinase-toten BTK-Leu528Trp-Mutation beobachtet haben, was potenzielle Auswirkungen auf die Wahl von BTKi und nachfolgende Therapien hat, bei denen der Verdacht besteht, dass diese Mutation eine Resistenz verleiht, wie z. B. Pirtobrutinib. Weitere Befragungen größerer Kohorten sind erforderlich, um die Möglichkeit von Kreuzresistenzen und die Auswirkungen auf die Sequenzierung von BTKis zu klären. Detaillierte Studien darüber, ob Leu528Trp und andere Kinase-tote BTK-Mutationen bevorzugt für Patienten ausgewählt werden, die andere hochselektive BTKis erhalten, sind gerechtfertigt.

Gruß Alan

Hallo Georgine,
Pirtobrutinib war ein großer Hoffnungsträger, Analysen haben jedoch eine Reihe von Mutationen entdeckt, wodurch es zu einer Resistenz gegen Pirtobrutinib kommt.
Die häufigsten Mutationen T 474 I wird von Ibrutinib neutralisiert, und L 528W von Acalabrutinib . Weitere 3 Mutationen treten seltener auf, erworben unter Pirtobrutinib
und alle 5 können sowohl gegen nicht kovalent ncBTK und bestimmte kovalent cBTK zu einer Resistenz führen.

Zanu-, Acala- und Ibrutinib binden alle an der gleichen Stelle C481 und man hat sich Sorgen gemacht, dass es dort zu einer Resistenz kommt , in mehr als 80 % aller Fälle und später eine nachgeschaltete Funktionsmutation stromabwärts in mehr als 5 %.
Heute weiß man, dass nicht jeder Rückfall auf eine C 481 Mutation zurück zu führen ist.
Das Aufdecken genetischer Mutationen die bei Pirtobrutinib zu Resistenzen führen , hat erst die Erkenntnis erbracht , dass diese Mutation wenn auch selten bei nBTK
auftreten. Nach ca. 1 Jahr nach Zulassung von Zanubrutinib geht man davon aus, dass ein verlängertes progressionsfreies Überleben gegenüber Ibrutinib auch im realen Leben sich bestätigt hat.
Es kam nicht bei allen 54 % der Pat vor , die mit Zanubrutinib behandelt wurden zu einer L 528 W Mutation sondern nur bei 54 % von denen wenigen Pat, die frühzeitig von einem Rückfall betroffen waren. dies wurde auch bei Blutproben im Labor und in Studien nachgewiesen.
Das Verständnis aller Mechanismen der Resistenz bei BTK ist auch bei Forschern noch unvollständig. Ich gehe davon aus, dass wenn es nach mehrjähriger Therapie mit Zanubrutinib zu einem Rückfall kommt, die C 481 Mutation am häufigsten verantwortlich ist.
Bei einer L528 W Mutation bei Zanubrutinib wäre meiner Meinung nach ein Umstellen auf Acalabrutinib wirksam. Ein solcher Versuch ist mir noch nicht bekannt.
Ich wünsche dir und allen anderen ein frohes Weihnachtsfest.
Gruß Alan
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Hallo Alan,
Wieder mal vielen Dank für deine Informationen.

Ich versuche den Text bezüglich der neu entdeckten L528W Mutation mal für mich zu übersetzen.
Es bedeutet also, dass bei Zanubrutinib Patienten bei in etwa 54 % der Behandelten diese Mutation aufgetaucht ist und das bereits nach manchmal einem Jahr. Und dass dann diese Patienten nicht mehr auf Pirtobrutinib ansprechen, was bis jetzt ein Inhibitor war, der nach Therapieversagen von Ibrutinib, Acalabrutinib und Venetoclax noch Hoffnung machte. Ich bin auf dem Stand, wenn ein BTKi versagt wegen Mutationsresistenz bei C481, dann helfen auch die anderen nicht mehr, außer ein Nichtkovalenter. Trifft das auch bei L528W zu, dass die kovalenten dann alle nicht mehr helfen? Weil, wäre das so, dann sollte ein Therapiestart mit BTKi doch eigentlich nicht mehr mit Zanu laufen oder ? Es wird dann doch in diesem Fall der Hoffnungsträger Pirtobrutinib hinfällig? Bzw. Anders gesagt, es ist gut Ibrutinib oder Acalabrutinib zu nehmen, wenn es einigermaßen vertragen wird ?

Lieber Alan und liebe Forumgsmitglieder, ich wünsche euch erholsame, sorgenfreie Feiertage, soweit irgendwie möglich.

Gruß Georgine

Zur Info !
Resistenzen bei BTK - Inhibitoren sind häufig auf Veränderungen an der BTK - Bindungsstelle C- 481 zurück zu führen, an der sich der Inhibitor anlagert, um den Signalweg zu blockieren. Dadurch wird die Bindung aller kovalent bindenden BTK i , Ibrutinib , Acalabrutinib und Zanubrutinib verhindert. Die andere Möglichkeit wie CLL der Kontrolle entgeht, ist eine nachgeschaltete Aktivierung des Signalwegs durch eine Funktionsgewinnmutation ( Gain off ) wodurch die Signalübertragung wieder eingeschaltet wird, was selten vorkommt.
Es wurden jedoch neue Nicht- C- 481 BTK - Mutationen entdeckt, darunter BTK - L528 W , häufig bei Pirtobrutinib, 1 - 4 % bei Ibrutinib , nicht bei Acalabrutinib , aber bis zu 54 % bei Zanubrutinib bei ersten wenigen Rückfällen nach ca 1 Jahr Therapie mit Zanubrutinib .
Pirtobrutinib nicht kovalent überwindet die BTK - C- 481 Mutation.
Bei einem Rückfall unter Zanubrutinib bei einem Pat. der auf Pirtobrutinib umgestellt wurde, blieb die CLL etwa 4 - 5 Monate stabil bis sie dann fortschritt.
Nachgewiesen wurde bei dem Pat. die Resistenzmutation L 528 W was erklärt, dass die Therapieumstellung auf Pirtobrutinib zu keinem Erfolg führte.
Gruß Alan