Teil II

Ergebnisse und Herausforderungen in der Therapie mit kovalentem und nicht-kovalentem BTKi bei CLL. Es wird erwartet, dass Patienten mit CLL zum Zeitpunkt der Diagnose eineBTK-WT-Krankheit haben. Bei der Behandlung mit kovalentem BTKi werden 3 verschiedene Endpunkte beobachtet [1], [2] und [3]. [1] Die Mehrzahl der Patienten hat ein klinisches Ansprechen, es wird davon ausgegangen, dass ihrBTK-WT-Status erhalten bleibt, und sie erhalten weiterhin kovalentes BTKi bis zum Absetzen oder Fortschreiten der Erkrankung (DP). [2] Etwa 15-20% der Patienten haben eine Intoleranz gegenüber kovalentem BTKi und brechen die Therapie ab. IhrBTK-WT-Status bleibt erhalten, aber sie müssen mit anderen Wirkstoffen behandelt werden. Wenn sie nicht-kovalentes BTKi erhalten, sprechen sie entweder auf nicht-kovalentes BTKi an und setzen die Therapie fort oder entwickeln neue Nicht-C481-BTK-Mutationen oder vermutlich Nicht-BTK-Mutationen und benötigen neue Therapeutika. [3] Etwa 10-15 % der Patienten haben DP aufgrund einer BCR-Signalwegmutation, wobei der Ersatz des Cysteinrests in C481 (wie C481S und C481R) die häufigste Substitution ist. Wenn sie nicht-kovalentes BTKi erhalten, reagieren sie und erfahren manchmal sogar eine Auflösung des ursprünglichen C481 (C481S) mutierten Klons. Einige dieser Patienten haben jedoch DP aufgrund der Entwicklung eines Second-Site-Mutantenklons (nicht-C481) und klonaler Expansion. Diese neuen Klone sprechen nicht auf die Behandlung mit kovalentem oder nicht-kovalentem BTKi an, und es sind neue Ansätze für sie erforderlich.
( DP = fortschreitende CLL )

Gruß Alan

An alle,


Dies ist ein Kommentar zu: Pirtobrutinib zielt auf BTK C481S in BTKi -resistenter CLL ab, aber BTK-Mutationen am zweiten Standort führen zu Resistenz.

Gleichzeitig mit dem Fortschreiten der Erkrankung (DP) sind jedoch Nicht-C481-Varianten von BTK mit oder ohne Gatekeeper-T474-Mutanten aufgetaucht, wodurch Pirtobrutinib bei der Abschwächung der B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalkaskade unwirksam ist.
Der BCR-Signalweg ist ein wesentlicher Bestandteil des Überlebens, der Aktivierung, der Proliferation und der Mobilisierung sowohl normaler als auch maligner B-Zellen. Ein apikaler und zentraler Knoten des BCR-Signalwegs ist BTK, der durch die Behandlung mit Ibrutinib, einem oralen Wirkstoff, der klinische Wirksamkeit für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit CLL gezeigt hat, erfolgreich blockiert wird. Wichtig ist, dass auch Patienten, die zu einer Gruppe mit bisher schlechter Prognose gehörten, von diesem Molekül mit begrenzter unerwünschter Toxizität profitierten. Das Targeting von BTK ist ein bemerkenswerter und revolutionärer Schritt in der Behandlung von CLL. Der Erfolg von Ibrutinib, der Wunsch, seine unerwünschten Wirkungen zu reduzieren und seine Bioverfügbarkeit zu erhöhen, hat die Synthese und Erprobung von selektiveren BTK-Inhibitoren der zweiten Generation (BTKi) unterstützt: Acalabrutinib und Zanubrutinib.

Eine Gemeinsamkeit dieser BTKi ist ihre kovalente und damit irreversible Bindung an einen Cysteinrest (C481). Diese exklusive Bindung an C481 ist auch der Schuldige für die Entwicklung des häufigsten Behandlungsresistenzmechanismus (Ersatz von Cystein durch eine S- oder R-Aminosäure). Obwohl Forscher andere Substitutionen der C-Stelle, Gatekeeper-Mutationen von T474 in BTK oder die Resistenzvariante PLCG2 im BCR-Signalweg, identifiziert haben, ist erworbenes C481S die am weitesten verbreitete und katalytisch aktive Mutation. Diese Mutation arbeitet mit T474-Varianten zusammen, um einen superresistenten Phänotyp zu erzeugen. 4 Das unerbittliche Vorhandensein von CLL-Zellen bei Patienten während einer chronischen cBTKi-basierten Therapie wirkt als weiterer Katalysator für die Entwicklung mutierter Varianten.
Diese Beobachtungen und die Entwicklung einer aggressiven Erkrankung aufgrund pathologischer C481-Mutationen waren entscheidend für das Design von nicht-kovalentem BTKi. Obwohl viele Biosimilars entwickelt wurden und in die klinische Anwendung eingetreten sind, ist Pirtobrutinib das am weitesten fortgeschrittene ncBTKi. In der BRUIN-Studie wurden mehr als 130 Patienten mit CLL5 mit Pirtobrutinib behandelt. Diese Patienten waren zuvor mit cBTKi behandelt worden und hatten entweder eine Unverträglichkeit oder eine DP. ( fortschreitende CLL )
Der klinische Erfolg und das Scheitern der Behandlung mit cBTKi, gefolgt von ncBTKi, haben eine neue Ära für die CLL-Therapie eröffnet . Die Behandlung mit diesen reversiblen und irreversiblen BTKi geht einher mit der Entwicklung neuartiger Klone, klonaler Expansion und DP, was innovative therapeutische Strategien erfordert, die neue Klone bekämpfen können.

Teil I.

Gruß Alan