von Alan » 20.01.2024, 17:41
Hallo Joanna,
Zur Info
(übersetzt von englisch in deutsch )
Im Mai 2023 wurde der Proteasehemmer Nirmatrelvir-Ritonavir (N-R) als erstes orales COVID-19-Medikament vollständig von der FDA zugelassen. Eine große randomisierte klinische Phase-3-Studie (2) und Beobachtungsstudien (3) zeigten den klinischen und virologischen Nutzen von N-R bei minimalen Nebenwirkungen. Viele Berichte deuten jedoch darauf hin, dass N-R bei breiterer Anwendung noch häufiger zu einem Wiederaufflammen der Infektion führt, als ursprünglich berichtet wurde (4).
In ihrem Artikel liefern Edelstein und Kollegen (5) die Ergebnisse einer Beobachtungsstudie mit 127 Teilnehmern, von denen 72 eine 5-tägige N-R-Kur erhielten. Die Studie umfasste Polymerase-Kettenreaktionstests und Viruskulturen von selbst gesammelten Nasenproben. Fünfzehn (20,8 %) derjenigen, die N-R erhielten, hatten einen viralen Rebound, von denen alle bis auf 2 symptomatisch waren. Im Gegensatz dazu wurde nur bei 1 (1,8 %) der unbehandelten Teilnehmer ein Rebound festgestellt. Der Rebound trat am häufigsten bei älteren und immunsupprimierten Patienten auf und paradoxerweise auch bei denen, die mehr Impfdosen erhalten hatten (d. h. die Impfung an sich verhinderte den Rebound nicht zuverlässig). Ein faszinierendes Ergebnis – auf das später noch eingegangen wird – ist, dass der Rebound bei einer früheren Behandlung häufiger auftrat als bei einer verzögerten Behandlung.
Die Haupteinschränkungen der Studie sind, wie von den Autoren eingeräumt, die geringe Stichprobengröße und die unvermeidliche Verzerrung, die der Entscheidung, N-R anzubieten, zugeschrieben wird. Die unbehandelte Gruppe (die keine Intervention benötigte) hatte ein geringeres Risiko für das Fortschreiten der Infektion und möglicherweise auch ein geringeres inhärentes Risiko für einen Rebound. Patienten, die in dieser Studie N-R erhielten, hatten wahrscheinlich einen klinischen Nutzen (2, 3), und es ist wichtig zu beachten, dass bei den meisten behandelten Teilnehmern kein Rebound beobachtet wurde. Auf der anderen Seite schien N-R die Patienten einem höheren Risiko für einen Rebound auszusetzen, was durch eine längere Dauer der Ausscheidung von replikationsfähigem SARS-CoV-2, wiederkehrende Symptome und eine längere Ansteckungsdauer gekennzeichnet war. Diese Bedenken deuten darauf hin, dass die Entscheidung für den Einsatz von N-R nicht einfach ist und die Erforschung verbesserter Strategien für das COVID-19-Behandlungsmanagement und/oder alternativer oraler Therapien erfordert.
Es ist wichtig, die Grundlagen des COVID-19-Rebounds mit N-R zu verstehen. Die Studie von Edelstein und Kollegen und vielen anderen hat keine Beweise dafür gefunden, dass der COVID-19-Rebound die Entwicklung einer Virusresistenz während der Behandlung darstellt. Alternativ wurde vorgeschlagen, dass eine frühe N-R-Behandlung die Immunantwort einschränken könnte, so dass der Patient anfällig für wiederkehrende Erkrankungen wird. Eine frühere kleine, aber detaillierte Studie mit Patienten, die mit N-R behandelt wurden und einen Symptom-Rebound aufwiesen (6), ergab jedoch bei diesen Patienten hohe Spiegel von SARS-CoV-2-Antispike-IgG und erhöhte Spiegel von Antinukleokapsid-IgG und Omikron-spezifischen neutralisierenden Antikörpern. Die SARS-CoV-2-spezifischen T-Zellantworten waren bei Patienten mit COVID-19-Rebound größer als bei unbehandelten Kontrollteilnehmern mit frühem COVID-19.
Die überzeugendste Erklärung für den Zusammenhang zwischen der N-R-Behandlung und dem COVID-19-Rebound ist, dass eine 5-tägige Behandlung in der aktuellen Dosierung unzureichend ist (4, 7). Die Wahl der Dauer der N-R-Behandlung scheint zumindest teilweise auf einer pharmakologischen Dosis-Eskalations-Studie, begleitenden Modellierungsschätzungen und der Berücksichtigung von Ergebnissen früherer Studien mit monoklonalen Antikörpern beruht zu haben (8). Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die Ergebnisse von monoklonalen Antikörperstudien eine angemessene Schätzung der N-R-Behandlungsdauer ermöglichen.
Perelson und Kollegen (9) entwickelten ein mathematisches Modell, das darauf hindeutet, dass eine frühe Behandlung mit N-R zu viele Zielzellen anfällig für Infektionen lässt. Es ist zu erwarten, dass eine unvollständige Unterdrückung von replikationsfähigem SARS-CoV-2 durch N-R zu einem Rebound führt. Der Bericht von Edelstein und Kollegen stellte fest, dass eine frühere Behandlung mit einem höheren Risiko für einen Rebound verbunden war (5).
Ein weiterer oraler Protease-Inhibitor, Ensitrelvir (ClinicalTrials.gov: NCT05305547), der sich bei der FDA in der "Fast Track"-Entwicklung befindet, scheint eine lange Halbwertszeit (48 Stunden) zu haben. Tsuge und Kollegen (10) berichteten kürzlich über keinen Anstieg des viralen oder klinischen Rebounds nach der Behandlung mit Ensitrelvir im Vergleich zu Placebo.
Nirmatrelvir-Ritonavir und andere orale Wirkstoffe sind wichtige Behandlungsoptionen für leichte und mittelschwere COVID-19-Erkrankungen, daher sind Strategien zur Eliminierung eines Rebounds sowohl für die persönliche als auch für die öffentliche Gesundheit wichtig. Perelson und Kollegen schlugen vor, dass eine Verzögerung (aber nicht eine Verlängerung) der N-R-Behandlung den Rebound verringern würde (9). Pfizer untersucht den Nutzen einer zweiten N-R-Behandlung für Patienten mit Rebound (ClinicalTrials.gov: NCT05567952). Die französische Forschungsagentur ANRS | Emerging Infectious Diseases vergleicht 5 mit 10 Tagen N-R bei immungeschwächten Patienten (ClinicalTrials.gov: NCT05587894). Bis vor kurzem stellte die US-Regierung N-R kostenlos zur Verfügung. Mit der vollständigen FDA-Zulassung des Medikaments wurde jedoch ein Preis von etwa 1390 US-Dollar für einen 5-tägigen Kurs festgelegt. Daher wären zusätzliche Behandlungstage sehr teuer, wenn der Standardbehandlungsplan nicht geändert würde.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der detaillierte Bericht von Edelstein und Kollegen (5) und frühere Ergebnisse (7) zu zeigen scheinen, dass ein COVID-19-Rebound bei Patienten, die N-R erhalten, mit einer erhöhten, aber unvorhersehbaren Rate beobachtet wird. Weitere Überlegungen zur Dosierung, zum Zeitpunkt und zur Dauer der Behandlung mit N-R sind unerlässlich, um eine optimale Verwendung dieses Arzneimittels zu gewährleisten.iederanstieg von COVID-19 mit antiviraler Nirmatrelvir-Ritonavir-Therapie
Gruß Alan
Hallo Joanna,
Zur Info
(übersetzt von englisch in deutsch )
Im Mai 2023 wurde der Proteasehemmer Nirmatrelvir-Ritonavir (N-R) als erstes orales COVID-19-Medikament vollständig von der FDA zugelassen. Eine große randomisierte klinische Phase-3-Studie (2) und Beobachtungsstudien (3) zeigten den klinischen und virologischen Nutzen von N-R bei minimalen Nebenwirkungen. Viele Berichte deuten jedoch darauf hin, dass N-R bei breiterer Anwendung noch häufiger zu einem Wiederaufflammen der Infektion führt, als ursprünglich berichtet wurde (4).
In ihrem Artikel liefern Edelstein und Kollegen (5) die Ergebnisse einer Beobachtungsstudie mit 127 Teilnehmern, von denen 72 eine 5-tägige N-R-Kur erhielten. Die Studie umfasste Polymerase-Kettenreaktionstests und Viruskulturen von selbst gesammelten Nasenproben. Fünfzehn (20,8 %) derjenigen, die N-R erhielten, hatten einen viralen Rebound, von denen alle bis auf 2 symptomatisch waren. Im Gegensatz dazu wurde nur bei 1 (1,8 %) der unbehandelten Teilnehmer ein Rebound festgestellt. Der Rebound trat am häufigsten bei älteren und immunsupprimierten Patienten auf und paradoxerweise auch bei denen, die mehr Impfdosen erhalten hatten (d. h. die Impfung an sich verhinderte den Rebound nicht zuverlässig). Ein faszinierendes Ergebnis – auf das später noch eingegangen wird – ist, dass der Rebound bei einer früheren Behandlung häufiger auftrat als bei einer verzögerten Behandlung.
Die Haupteinschränkungen der Studie sind, wie von den Autoren eingeräumt, die geringe Stichprobengröße und die unvermeidliche Verzerrung, die der Entscheidung, N-R anzubieten, zugeschrieben wird. Die unbehandelte Gruppe (die keine Intervention benötigte) hatte ein geringeres Risiko für das Fortschreiten der Infektion und möglicherweise auch ein geringeres inhärentes Risiko für einen Rebound. Patienten, die in dieser Studie N-R erhielten, hatten wahrscheinlich einen klinischen Nutzen (2, 3), und es ist wichtig zu beachten, dass bei den meisten behandelten Teilnehmern kein Rebound beobachtet wurde. Auf der anderen Seite schien N-R die Patienten einem höheren Risiko für einen Rebound auszusetzen, was durch eine längere Dauer der Ausscheidung von replikationsfähigem SARS-CoV-2, wiederkehrende Symptome und eine längere Ansteckungsdauer gekennzeichnet war. Diese Bedenken deuten darauf hin, dass die Entscheidung für den Einsatz von N-R nicht einfach ist und die Erforschung verbesserter Strategien für das COVID-19-Behandlungsmanagement und/oder alternativer oraler Therapien erfordert.
Es ist wichtig, die Grundlagen des COVID-19-Rebounds mit N-R zu verstehen. Die Studie von Edelstein und Kollegen und vielen anderen hat keine Beweise dafür gefunden, dass der COVID-19-Rebound die Entwicklung einer Virusresistenz während der Behandlung darstellt. Alternativ wurde vorgeschlagen, dass eine frühe N-R-Behandlung die Immunantwort einschränken könnte, so dass der Patient anfällig für wiederkehrende Erkrankungen wird. Eine frühere kleine, aber detaillierte Studie mit Patienten, die mit N-R behandelt wurden und einen Symptom-Rebound aufwiesen (6), ergab jedoch bei diesen Patienten hohe Spiegel von SARS-CoV-2-Antispike-IgG und erhöhte Spiegel von Antinukleokapsid-IgG und Omikron-spezifischen neutralisierenden Antikörpern. Die SARS-CoV-2-spezifischen T-Zellantworten waren bei Patienten mit COVID-19-Rebound größer als bei unbehandelten Kontrollteilnehmern mit frühem COVID-19.
Die überzeugendste Erklärung für den Zusammenhang zwischen der N-R-Behandlung und dem COVID-19-Rebound ist, dass eine 5-tägige Behandlung in der aktuellen Dosierung unzureichend ist (4, 7). Die Wahl der Dauer der N-R-Behandlung scheint zumindest teilweise auf einer pharmakologischen Dosis-Eskalations-Studie, begleitenden Modellierungsschätzungen und der Berücksichtigung von Ergebnissen früherer Studien mit monoklonalen Antikörpern beruht zu haben (8). Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die Ergebnisse von monoklonalen Antikörperstudien eine angemessene Schätzung der N-R-Behandlungsdauer ermöglichen.
Perelson und Kollegen (9) entwickelten ein mathematisches Modell, das darauf hindeutet, dass eine frühe Behandlung mit N-R zu viele Zielzellen anfällig für Infektionen lässt. Es ist zu erwarten, dass eine unvollständige Unterdrückung von replikationsfähigem SARS-CoV-2 durch N-R zu einem Rebound führt. Der Bericht von Edelstein und Kollegen stellte fest, dass eine frühere Behandlung mit einem höheren Risiko für einen Rebound verbunden war (5).
Ein weiterer oraler Protease-Inhibitor, Ensitrelvir (ClinicalTrials.gov: NCT05305547), der sich bei der FDA in der "Fast Track"-Entwicklung befindet, scheint eine lange Halbwertszeit (48 Stunden) zu haben. Tsuge und Kollegen (10) berichteten kürzlich über keinen Anstieg des viralen oder klinischen Rebounds nach der Behandlung mit Ensitrelvir im Vergleich zu Placebo.
Nirmatrelvir-Ritonavir und andere orale Wirkstoffe sind wichtige Behandlungsoptionen für leichte und mittelschwere COVID-19-Erkrankungen, daher sind Strategien zur Eliminierung eines Rebounds sowohl für die persönliche als auch für die öffentliche Gesundheit wichtig. Perelson und Kollegen schlugen vor, dass eine Verzögerung (aber nicht eine Verlängerung) der N-R-Behandlung den Rebound verringern würde (9). Pfizer untersucht den Nutzen einer zweiten N-R-Behandlung für Patienten mit Rebound (ClinicalTrials.gov: NCT05567952). Die französische Forschungsagentur ANRS | Emerging Infectious Diseases vergleicht 5 mit 10 Tagen N-R bei immungeschwächten Patienten (ClinicalTrials.gov: NCT05587894). Bis vor kurzem stellte die US-Regierung N-R kostenlos zur Verfügung. Mit der vollständigen FDA-Zulassung des Medikaments wurde jedoch ein Preis von etwa 1390 US-Dollar für einen 5-tägigen Kurs festgelegt. Daher wären zusätzliche Behandlungstage sehr teuer, wenn der Standardbehandlungsplan nicht geändert würde.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der detaillierte Bericht von Edelstein und Kollegen (5) und frühere Ergebnisse (7) zu zeigen scheinen, dass ein COVID-19-Rebound bei Patienten, die N-R erhalten, mit einer erhöhten, aber unvorhersehbaren Rate beobachtet wird. Weitere Überlegungen zur Dosierung, zum Zeitpunkt und zur Dauer der Behandlung mit N-R sind unerlässlich, um eine optimale Verwendung dieses Arzneimittels zu gewährleisten.iederanstieg von COVID-19 mit antiviraler Nirmatrelvir-Ritonavir-Therapie
Gruß Alan
