von Alan » 27.07.2021, 17:37
zunächst einmal, hat eine Kopf - an Kopf Studie zwischen Acalabrutinib und Ibrutinib ergeben, dass beide BTK- Inhibitoren in der Wirkung gleichwertig sind, wobei Nebenwirkungen bei Acalabrutinib weniger häufig waren , jedoch mit Kopfschmerzen in den ersten Wochen verbunden. Zudem wird von TG - Therapeutics der BTK- Inhibitor TG 1701 seit 2018 in Studien bewertet, auch in Kombi mit Umbralisib und Ublituximab . Abschlussdatum der Studie 2023 . TG 1701 hat jedoch die gleiche Bindungsstelle wie Acala- und Ibrutinib . Es ist festzuhalten, dass es bei der Alpin - Studie um vorbehandelte CLL - Pat. geht. Zanubrutinib erreichte in Erstlinie eine Ansprechrate von 92,7 % und bei vorbehandelten Pat. 78,3 % ( klonale Evolution ).
Auf dem kürzlich abgeschlossenen virtuellen Kongress der European Hematology Association (EHA) 2021 hielt Dr. Peter Hillmen, MB ChB, Ph.D. , einen mündlichen Vortrag während des Presidential Symposiums mit dem Titel: First Interim Analysis of ALPINE Study: Results of a Phase 3 Randomized Studie zu Zanubrutinib vs. Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischen Lymphom.
Professor Hillmen ist beratender Hämatologe ( CLL-Spezialist ) am Saint James University Hospital (National Health Service) und Professor für Medizin an der University of Leeds im Vereinigten Königreich. Professor Hillmen ist ein weltweit anerkannter Forscher und Kliniker für lymphoproliferative Erkrankungen, einschließlich CLL. Er hat über 80 von Experten begutachtete Artikel in Zeitschriften wie The Lancet, New England Journal of Medicine, Blood und Journal of Clinical Oncology veröffentlicht, zahlreiche Buchkapitel verfasst und war Mitherausgeber des Haematological Journal.
Die Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)/kleinem lymphatischen Lymphom (SLL) hat sich mit dem Aufkommen wirksamer Inhibitoren der B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalgebung verändert. Die BCR-Signalgebung spielt eine bedeutende Rolle bei der B-Zell-Proliferation (schnelles Wachstum), der Migration (Bewegung vom Knochenmark zu Lymphknoten und Blut) und der Adhäsion (Zusammenkleben der Zellen). Es gibt zwei Klassen von Medikamenten, die den BCR-Weg hemmen. Die erste Klasse sind die Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren von Bruton, zu denen Ibrutinib (Imbruvica®) und Acalabrutinib (Calquence®) gehören, die derzeit von der FDA zur Behandlung von CLL zugelassen sind. Zanubrutinib(Brukinsa™) ist für Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen und wartet auf die Zulassung für CLL. Ein weiterer vielversprechender BTK-Hemmer ist Pirtobrutinib, früher bekannt als LOXO-305.
Die ALPINE-Studie ist die erste klinische Studie, die Zanubrutinib mit Ibrutinib in einem direkten Vergleich vergleicht.
Ibrutinib war die erste zielgerichtete Therapie für CLL, die 2014 von der FDA für rezidivierte oder refraktäre CLL zugelassen wurde. Ibrutinib, ein einmal täglich oral einzunehmender BTK-Inhibitor, ist die einzige zielgerichtete Therapie, die in mehreren randomisierten Phase-III-Studien sowohl bei therapienaiven (TN) als auch bei rezidivierten Patienten einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) nachgewiesen hat oder refraktäre (R/R) CLL/SLL. Ibrutinib ist bei der Kontrolle der CLL-Progression allein oder in Kombination bei etwa 80 Prozent der Patienten wirksam. Nebenwirkungen wie Vorhofflimmern und Blutdruckanstieg haben jedoch dazu geführt, dass einige Patienten die Einnahme des Medikaments abbrachen. Ibrutinib, der BTK-Inhibitor der ersten Generation, ist eine Standardtherapie bei CLL/SLL.
Zanubrutinib ist wie Acalabrutinib ein BTK-Hemmer der zweiten Generation. Zanubrutinib (BGB-3111) ist ein in der Prüfung befindlicher BTK-Inhibitor der zweiten Generation, der entwickelt wurde, um die BTK-Belegung zu maximieren und die Off-Target-Hemmung von Kinasen der TEC- und EGFR-Familie zu minimieren. Eine erhöhte Spezifität kann die für Ibrutinib berichteten Toxizitäten minimieren, die möglicherweise auf eine Off-Target-Hemmung zurückzuführen sind, wie Durchfall, Thrombozytopenie, Blutungen, Vorhofflimmern, Hautausschlag und Müdigkeit.
Die ALPINE-Studie ist eine globale, randomisierte klinische Phase-3-Studie zum Vergleich von Zanubrutinib mit Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL/kleiner lymphatischer Leukämie (SLL). Der Datenschnitt erfolgte 12 Monate nach der Randomisierung der ersten 415 Patienten in dieser vorgeplanten Zwischenanalyse.
In der ALPINE-Studie wurden Patienten mit R/R-CLL oder SLL im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zum Fortschreiten der Erkrankung zweimal täglich 160 mg Zanabrutinib oder einmal täglich 420 mg Ibrutinib. Die Forscher stratifizierten die Daten nach Alter (<65 Jahre vs. >65 Jahre), geografischer Region, Refraktärstatus und Deletion (17p)/TP53-Mutationsstatus.
Der primäre Endpunkt (Ziel) der ALPINE-Studie war die Bewertung der Gesamtansprechrate (ORR), definiert als partielles Ansprechen (PR) plus vollständiges Ansprechen (CR), wie von den Prüfärzten anhand der Richtlinien des International Workshop on CLL (iwCLL) (2008) bestimmt. für CLL oder die Lugano-Kriterien für SLL. Die Studienleiter haben die Studie entworfen, um zu zeigen, dass Zanabrutinib in Bezug auf die Wirksamkeit Ibrutinib nicht unterlegen ist. Nichtunterlegenheitsstudien können zeigen, dass eine neue Behandlung in Situationen, in denen die Durchführung einer Placebo-Kontrollstudie unethisch ist (alle Krebsstudien), besser ist als ein angenommenes Placebo. Sie können auch verwendet werden, wenn die neue Behandlung wesentliche Vorteile gegenüber derzeit verfügbaren Standardbehandlungen hinsichtlich verbesserter Sicherheit, Bequemlichkeit, besserer Compliance oder Kosten bieten kann.
Sekundäre Endpunkte waren die Bestimmung der Vorhofflimmerraten, der Ansprechdauer, des progressionsfreien Überlebens (PFS), des Gesamtüberlebens (OS), der Zeit bis zum Therapieversagen, der PR mit Lymphozytose oder höher, der vom Patienten berichteten Ergebnisse und der Sicherheit.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten betrug die ORR für Zanubrutinib 78,3 % gegenüber 62,5 % für Ibrutinib in dieser rezidivierten refraktären Population, die im Allgemeinen weniger ansprach als therapienaive Patienten.
Nach 18 Monaten wiesen 20 Patienten unter Zanubrutinib eine progressive Erkrankung auf, verglichen mit 42 Patienten unter Ibrutinib. Das OS war nicht signifikant unterschiedlich: 97,0 % für Zanubrutinib vs. 92,07 % für Ibrutinib.
Die Mehrheit der Patienten der ALPINE-Studie hatte mindestens ein unerwünschtes Ereignis (UE), aber Zanubrutinib hatte weniger UE, die zum Abbruch führten (7,8% vs. 13,0%) und weniger Todesfälle aufgrund von UE (3,9% vs. 5,8%). Zanubrutinib hatte eine etwas höhere Neutropenierate (28,4 % vs. 21,7 %), aber Infektionen vom Grad ≥ 3 waren niedriger (12,7 % vs. 17,9 %).
Die Zwischenanalyse bewertete auch Vorhofflimmern/-flattern, das ein vorab festgelegter Sicherheitsendpunkt war. Die Rate war bei Zanubrutinib (2,5 %) signifikant niedriger als bei Ibrutinib (10,1 %). Die Rate schwerer Blutungen (2,9 % vs. 3,9 %), unerwünschter Ereignisse, die zum Abbruch führten (7,8 % vs. 13 %) oder Todesfälle (3,9 % vs. 5,8 %) begünstigten alle Zanabrutinib.
Derzeit bleiben 87,4 % der Patienten im Zanubrutinib-Arm in Behandlung, verglichen mit 75,5 % der Ibrutinib-Kohorte.
Die Ermittler haben dieses ALPINE-Studien-Abstract als „late-breaking abstract“ eingereicht, die Daten werden also noch analysiert. „Wir müssen mehr Reife in dieser Studie sehen, um vollständig vergleichen zu können“, sagte Hillmen.
Ibrutinib hat jetzt Daten für Patienten, die bereits sieben Jahre nach Eintritt in die Resonate-2-Studie vorliegen. Diese Langzeitdaten zeigten, dass bei weniger als 50 % der Patienten eine Krankheitsprogression auftrat und eine signifikante Anzahl weiterhin mit Ibrutinib behandelt wurde. Diese längerfristigen Daten könnten die frühzeitige Einführung von Zanabrutinib als Ersatz für den BTK-Inhibitor der ersten Generation einschränken. Wenn die klinischen Daten ausgereift sind, können Ärzte entscheiden, Zanabrutinib in größerem Umfang anzuwenden; Bis dahin kann Brukinsa bei Patienten nützlich sein, bei denen das Risiko kardialer Nebenwirkungen besteht oder die Ibrutinib nicht vertragen.
Gruß Alan
zunächst einmal, hat eine Kopf - an Kopf Studie zwischen Acalabrutinib und Ibrutinib ergeben, dass beide BTK- Inhibitoren in der Wirkung gleichwertig sind, wobei Nebenwirkungen bei Acalabrutinib weniger häufig waren , jedoch mit Kopfschmerzen in den ersten Wochen verbunden. Zudem wird von TG - Therapeutics der BTK- Inhibitor TG 1701 seit 2018 in Studien bewertet, auch in Kombi mit Umbralisib und Ublituximab . Abschlussdatum der Studie 2023 . TG 1701 hat jedoch die gleiche Bindungsstelle wie Acala- und Ibrutinib . Es ist festzuhalten, dass es bei der Alpin - Studie um vorbehandelte CLL - Pat. geht. Zanubrutinib erreichte in Erstlinie eine Ansprechrate von 92,7 % und bei vorbehandelten Pat. 78,3 % ( klonale Evolution ).
Auf dem kürzlich abgeschlossenen virtuellen Kongress der European Hematology Association (EHA) 2021 hielt Dr. Peter Hillmen, MB ChB, Ph.D. , einen mündlichen Vortrag während des Presidential Symposiums mit dem Titel: First Interim Analysis of ALPINE Study: Results of a Phase 3 Randomized Studie zu Zanubrutinib vs. Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischen Lymphom.
Professor Hillmen ist beratender Hämatologe ( CLL-Spezialist ) am Saint James University Hospital (National Health Service) und Professor für Medizin an der University of Leeds im Vereinigten Königreich. Professor Hillmen ist ein weltweit anerkannter Forscher und Kliniker für lymphoproliferative Erkrankungen, einschließlich CLL. Er hat über 80 von Experten begutachtete Artikel in Zeitschriften wie The Lancet, New England Journal of Medicine, Blood und Journal of Clinical Oncology veröffentlicht, zahlreiche Buchkapitel verfasst und war Mitherausgeber des Haematological Journal.
Die Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)/kleinem lymphatischen Lymphom (SLL) hat sich mit dem Aufkommen wirksamer Inhibitoren der B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalgebung verändert. Die BCR-Signalgebung spielt eine bedeutende Rolle bei der B-Zell-Proliferation (schnelles Wachstum), der Migration (Bewegung vom Knochenmark zu Lymphknoten und Blut) und der Adhäsion (Zusammenkleben der Zellen). Es gibt zwei Klassen von Medikamenten, die den BCR-Weg hemmen. Die erste Klasse sind die Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren von Bruton, zu denen Ibrutinib (Imbruvica®) und Acalabrutinib (Calquence®) gehören, die derzeit von der FDA zur Behandlung von CLL zugelassen sind. Zanubrutinib(Brukinsa™) ist für Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen und wartet auf die Zulassung für CLL. Ein weiterer vielversprechender BTK-Hemmer ist Pirtobrutinib, früher bekannt als LOXO-305.
Die ALPINE-Studie ist die erste klinische Studie, die Zanubrutinib mit Ibrutinib in einem direkten Vergleich vergleicht.
Ibrutinib war die erste zielgerichtete Therapie für CLL, die 2014 von der FDA für rezidivierte oder refraktäre CLL zugelassen wurde. Ibrutinib, ein einmal täglich oral einzunehmender BTK-Inhibitor, ist die einzige zielgerichtete Therapie, die in mehreren randomisierten Phase-III-Studien sowohl bei therapienaiven (TN) als auch bei rezidivierten Patienten einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) nachgewiesen hat oder refraktäre (R/R) CLL/SLL. Ibrutinib ist bei der Kontrolle der CLL-Progression allein oder in Kombination bei etwa 80 Prozent der Patienten wirksam. Nebenwirkungen wie Vorhofflimmern und Blutdruckanstieg haben jedoch dazu geführt, dass einige Patienten die Einnahme des Medikaments abbrachen. Ibrutinib, der BTK-Inhibitor der ersten Generation, ist eine Standardtherapie bei CLL/SLL.
Zanubrutinib ist wie Acalabrutinib ein BTK-Hemmer der zweiten Generation. Zanubrutinib (BGB-3111) ist ein in der Prüfung befindlicher BTK-Inhibitor der zweiten Generation, der entwickelt wurde, um die BTK-Belegung zu maximieren und die Off-Target-Hemmung von Kinasen der TEC- und EGFR-Familie zu minimieren. Eine erhöhte Spezifität kann die für Ibrutinib berichteten Toxizitäten minimieren, die möglicherweise auf eine Off-Target-Hemmung zurückzuführen sind, wie Durchfall, Thrombozytopenie, Blutungen, Vorhofflimmern, Hautausschlag und Müdigkeit.
Die ALPINE-Studie ist eine globale, randomisierte klinische Phase-3-Studie zum Vergleich von Zanubrutinib mit Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL/kleiner lymphatischer Leukämie (SLL). Der Datenschnitt erfolgte 12 Monate nach der Randomisierung der ersten 415 Patienten in dieser vorgeplanten Zwischenanalyse.
In der ALPINE-Studie wurden Patienten mit R/R-CLL oder SLL im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zum Fortschreiten der Erkrankung zweimal täglich 160 mg Zanabrutinib oder einmal täglich 420 mg Ibrutinib. Die Forscher stratifizierten die Daten nach Alter (<65 Jahre vs. >65 Jahre), geografischer Region, Refraktärstatus und Deletion (17p)/TP53-Mutationsstatus.
Der primäre Endpunkt (Ziel) der ALPINE-Studie war die Bewertung der Gesamtansprechrate (ORR), definiert als partielles Ansprechen (PR) plus vollständiges Ansprechen (CR), wie von den Prüfärzten anhand der Richtlinien des International Workshop on CLL (iwCLL) (2008) bestimmt. für CLL oder die Lugano-Kriterien für SLL. Die Studienleiter haben die Studie entworfen, um zu zeigen, dass Zanabrutinib in Bezug auf die Wirksamkeit Ibrutinib nicht unterlegen ist. Nichtunterlegenheitsstudien können zeigen, dass eine neue Behandlung in Situationen, in denen die Durchführung einer Placebo-Kontrollstudie unethisch ist (alle Krebsstudien), besser ist als ein angenommenes Placebo. Sie können auch verwendet werden, wenn die neue Behandlung wesentliche Vorteile gegenüber derzeit verfügbaren Standardbehandlungen hinsichtlich verbesserter Sicherheit, Bequemlichkeit, besserer Compliance oder Kosten bieten kann.
Sekundäre Endpunkte waren die Bestimmung der Vorhofflimmerraten, der Ansprechdauer, des progressionsfreien Überlebens (PFS), des Gesamtüberlebens (OS), der Zeit bis zum Therapieversagen, der PR mit Lymphozytose oder höher, der vom Patienten berichteten Ergebnisse und der Sicherheit.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten betrug die ORR für Zanubrutinib 78,3 % gegenüber 62,5 % für Ibrutinib in dieser rezidivierten refraktären Population, die im Allgemeinen weniger ansprach als therapienaive Patienten.
Nach 18 Monaten wiesen 20 Patienten unter Zanubrutinib eine progressive Erkrankung auf, verglichen mit 42 Patienten unter Ibrutinib. Das OS war nicht signifikant unterschiedlich: 97,0 % für Zanubrutinib vs. 92,07 % für Ibrutinib.
Die Mehrheit der Patienten der ALPINE-Studie hatte mindestens ein unerwünschtes Ereignis (UE), aber Zanubrutinib hatte weniger UE, die zum Abbruch führten (7,8% vs. 13,0%) und weniger Todesfälle aufgrund von UE (3,9% vs. 5,8%). Zanubrutinib hatte eine etwas höhere Neutropenierate (28,4 % vs. 21,7 %), aber Infektionen vom Grad ≥ 3 waren niedriger (12,7 % vs. 17,9 %).
Die Zwischenanalyse bewertete auch Vorhofflimmern/-flattern, das ein vorab festgelegter Sicherheitsendpunkt war. Die Rate war bei Zanubrutinib (2,5 %) signifikant niedriger als bei Ibrutinib (10,1 %). Die Rate schwerer Blutungen (2,9 % vs. 3,9 %), unerwünschter Ereignisse, die zum Abbruch führten (7,8 % vs. 13 %) oder Todesfälle (3,9 % vs. 5,8 %) begünstigten alle Zanabrutinib.
Derzeit bleiben 87,4 % der Patienten im Zanubrutinib-Arm in Behandlung, verglichen mit 75,5 % der Ibrutinib-Kohorte.
Die Ermittler haben dieses ALPINE-Studien-Abstract als „late-breaking abstract“ eingereicht, die Daten werden also noch analysiert. „Wir müssen mehr Reife in dieser Studie sehen, um vollständig vergleichen zu können“, sagte Hillmen.
Ibrutinib hat jetzt Daten für Patienten, die bereits sieben Jahre nach Eintritt in die Resonate-2-Studie vorliegen. Diese Langzeitdaten zeigten, dass bei weniger als 50 % der Patienten eine Krankheitsprogression auftrat und eine signifikante Anzahl weiterhin mit Ibrutinib behandelt wurde. Diese längerfristigen Daten könnten die frühzeitige Einführung von Zanabrutinib als Ersatz für den BTK-Inhibitor der ersten Generation einschränken. Wenn die klinischen Daten ausgereift sind, können Ärzte entscheiden, Zanabrutinib in größerem Umfang anzuwenden; Bis dahin kann Brukinsa bei Patienten nützlich sein, bei denen das Risiko kardialer Nebenwirkungen besteht oder die Ibrutinib nicht vertragen.
Gruß Alan
