Hallo an alle,

mein Versuch die Links nach Einleitung eingebettet in [url] ist fehlgeschlagen, die direkte Eingabe der Links hat offenbar funktioniert. Die Anleitung für dieses Forum sollte wohl dringend überarbeitet werden.

Viele Grüße
Peter

Hallo an alle,

ich hoffe auch, dass die Kombination Acalabrutinib/Venetoclax bald zur Verfügung steht.

Hier zwei interessante Links mit Videoberichten und herunterladbaren Folien vom ASH 2021
vom Kompetenznetz maligne Lymphome e.V. und von medmedia aus Österreich.

Da der Beitrag sich hier nicht mit direkter Verlinkung umsetzen lässt, gebe ich die Links hier ohne Direktlink ein, ihr müsstet ihn selbst in den Browser kopieren.

https://emea01.safelinks.protection.out ... reserved=0

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Viele Grüße
Peter

Hallo an alle,

ich hoffe auch, dass die Kombination Acalabrutinib/Venetoclax bald zur Verfügung steht.

Hier zwei interessante Links mit Videoberichten und herunterladbaren Folien vom ASH 2021
vom Kompetenznetz maligne Lymphome e.V. und von medmedia aus Österreich:

[https://emea01.safelinks.protection.ou ... reserved=0

Viele Grüße
Peter

Vielen Dank Alan,

Ich würde mir die Kombination Acalabrutinib und Venetoclax wünschen. Leider ist davon nie die Rede. So dass diese Zulassung außerhalb von Studien , und nicht mal da taucht sie auf, in der EU wahrscheinlich noch weiter weg ist als Ibrutinib und Venetoclax. Verstehe ich nicht, wo doch die Toxizität geringer sein soll und was man so liest auch die Wirkung genauso gut sein soll.

Viele Grüße Georgine

Teil II
Nitin Jain, MD: Jetzt kommen wir zum dritten Abschnitt, der von Dr. Furman geleitet wird, und sprechen über die sich entwickelnde Behandlungslandschaft und neue BTK-Hemmer [Bruton Tyrosinkinase]. Wir werden zuerst darüber sprechen, was eine Resistenz gegen die BTK-Hemmer verursacht. Dr. Furmann?

Richard R. Furman, MD: Danke. Jeder macht sich oft Sorgen über das Absetzen von BTK-Hemmern und ein schnelles Fortschreiten. Es ist wichtig zu verstehen, dass bei einem Patienten, der eine Resistenz entwickelt, die meisten Resistenzmechanismen beinhalten, dass der BTK-Inhibitor von einem irreversiblen kovalenten Inhibitor zu einem reversiblen oder partiellen Inhibitor wird. Wir sehen die CLL [chronische lymphatische Leukämie] verlangsamt, aber nicht gestoppt. Wenn Sie die Bremsen entfernen, haben Sie manchmal eine Freigabe, bei der Sie eine Menge schnelle Verbreitung erhalten. Wichtig ist, dass dies nur bei Patienten der Fall ist, die einen BTK-Hemmer abgesetzt haben, während sie fortschreiten. Wir sehen dies nicht bei Patienten, die in einer tiefen Remission oder aufgrund eines unerwünschten Ereignisses absetzen. Erst wenn sich der Widerstand entwickelt hat.

Das Interessante am Widerstand ist, dass wir wahrscheinlich vieles nicht verstehen. Wir haben eine Reihe von Einzelbasenpaar-Mutationen identifiziert, wobei die erste eine Cystein-Serin-Mutation an Position 481 ist. Das Cystein wird für die kovalenten Inhibitoren benötigt – Ibrutinib [Imbruvica], Acalabrutinib [Calquence] und Zanubrutinib [Brukinsa] – Bindung zu dieser Sulfhydrylgruppe und blockiert dann die Tasche in BTK, wo ATP hingehen und das Enzym aktivieren soll. Der On-Target-Effekt aller 3 kovalenten BTK-Inhibitoren ist identisch. Das ist immer wichtig, sich daran zu erinnern. Jede Veränderung in dieser Tasche – entweder eine Mutation von Cystein zu Serin und das Fehlen der Sulfhydrylgruppe, die den BTK-Inhibitor daran hindert, kovalent zu binden und die Tasche zu blockieren, oder die Entwicklung eines Bypass-Tracks wie bei PLCGMutationen, die zu einer konstitutiven Aktivierung führen, werden für alle 3 BTK-Inhibitoren gleich sein. Patienten, die unter Acalabrutinib Fortschritte machen, würden nicht von einer Behandlung mit Ibrutinib oder Zanubrutinib profitieren und umgekehrt.

Wir haben diese definierten Mutationen, aber ich war schon immer an der Idee interessiert, dass, wenn wir den Fortschritt eines Patienten sehen, die varianten Allelfrequenz für die Mutation nie 100 % der Zellen beträgt. Es ist immer eine wichtige Frage, was alle Zellen wirklich antreibt. Wir könnten eine variante Allelfrequenz von 25 % sehen, was bedeuten würde, dass die Hälfte der Zellen ein Allel in sich trägt, das es ihnen ermöglicht, dem BTK-Inhibitor zu widerstehen. Aber wir wissen nicht, was die anderen antreibt. Es ist viel komplizierter, als wir es uns jemals vorgestellt haben, und diese einzelne Basenpaar-Mutation könnte ein wenig vereinfacht sein.

Am wichtigsten ist es, die klinischen Ergebnisse der BTK-Inhibitoren der nächsten Generation zu sehen. Durch das Durcharbeiten verschiedener Modalitäten – im Grunde genommen die Tasche reversibel blockieren und das Cystein an Position 481 nicht erforderlich ist – wird es interessant sein zu sehen, ob sie in der Lage sind, erfolgreich zu sein. Wichtig ist, dass Sie, wenn jemand einen BTK-Bypass-Mechanismus für seine Resistenz hat, nicht erwarten würden, dass diese anderen BTK-Inhibitoren wirken. Wir müssen viel herausfinden, um im Voraus zu ermitteln, wer wahrscheinlich antworten wird und wer nicht.

Was ich auch sehr hilfreich finde, ist der Versuch, Patienten vorherzusagen, die wahrscheinlich Resistenzen entwickeln werden. Die 17p-deletierten, TP53- mutierten und komplexen Karyotyp-Fälle stellen die Mehrheit der Patienten dar, die eine Resistenz gegen kovalente BTK-Inhibitoren entwickeln. Dies sind Menschen mit CLL, die behandelt werden und darauf ansprechen, aber dann Fortschritte machen. Das unterscheidet sich von denen, die eine Richter-Transformation entwickeln, bei der die CLL zu einem großzelligen Lymphom wird und die BTK-Inhibitoren bei der Kontrolle dieser Krankheit unwirksam sind.

Es ist interessant, über all das nachzudenken. Zurück zu unserem vorherigen Abschnitt: Ich glaube, dass die Kombination eines BTK-Inhibitors und Venetoclax [Venclexta] sehr effektiv wäre, um auch diese resistenten Zellen auszuschalten, wenn man bedenkt, dass diese einzelnen Basenpaar-Mutationen zuvor identifiziert wurden die Einleitung der BTK-Therapie, was darauf hindeutet, dass sie während der Wach- und Wartezeit da sind und sich entwickeln, und nur wenn wir den Druck ausüben und die empfindlichen Zellen eliminieren, wachsen sie heraus.
Gruß Alan

An alle,
Nitin Jain, MD: Wir werden zum Abschnitt II uns bewegen, unsere Diskussion, wo wir reden über die sich entwickelnden Behandlungslandschaft und speziell mit festen Dosierungsschemata für Patienten mit CLL [chronischer lymphatischer Leukämie] fahren. Wir haben bereits 1 Regime mit fester Dosis, Venetoclax [Venclexta] plus Obinutuzumab [Gazyva], in der Erstlinien-CLL, aber es gibt andere orale Dublett-Schemata, die dazugekommen sind, nämlich die Kombination von Ibrutinib [Imbruvica] plus Venetoclax.

Ich möchte über 2 Versuche sprechen. Eine davon ist die CAPTIVATE-Studie, bei der es sich um eine große internationale Initiative handelt, bei der Patienten mit CLL, die zuvor unbehandelt waren und eine Behandlung benötigten, eine Kombination aus Ibrutinib plus Venetoclax erhielten. Das Design dieser Studien sah vor, dass die Patienten 3 Monate lang Ibrutinib erhielten und dann Venetoclax hinzugefügt wurde. Venetoclax wurde für eine Kombinationsdauer von 1 Jahr hinzugefügt. Zu dieser Zeit bestand die Studie aus 2 Armen. In einem Arm war dies die einzige Behandlung. Das war eine Kohorte mit fester Dauer. Dann gibt es noch einen weiteren Arm in der Studie, in dem Patienten auf der Grundlage von MRD [minimaler Resterkrankung] randomisiert zu nachfolgenden

Therapien zugeteilt wurden.

Diese Daten wurden vor kurzem aktualisiert und werden auch auf der kommenden ASH [American Society of Hematology Annual Meeting] aktualisiert. Aus diesen Daten ging jedoch klar hervor, dass die Kombination von Ibrutinib plus Venetoclax zu hohen MRD-Negativitätsraten im Knochenmark führt, die bei diesen Patienten nach 1 Jahr bei etwa 65 bis 70 % liegen. Diese Daten stimmten auch mit anderen Phase-2-Daten aus anderen Zentren überein, wo es eine MRD-Negativität von etwa 60 bis 70 % im Knochenmark gab. Das war die große multizentrische Phase-2-Studie CAPTIVATE.

Wichtig ist, dass auf der Tagung der EHA [European Hematology Association] im Sommer über die Phase-3-Daten der GLOW-Studie berichtet wurde. In der GLOW-Studie wurde das gleiche Schema eingenommen: Ibrutinib plus Venetoclax über eine Gesamtdauer von 1 Jahr. Es gibt 3 Monate Ibrutinib, dann beginnt Venetoclax und dann Venetoclax plus Ibrutinib für 12 Monate. Das sind insgesamt 15 Monate der Kur. Dieses Schema wurde mit Chlorambucil plus Obinutuzumab verglichen.

Offensichtlich ist der Komparator hier nicht der optimale Komparator für randomisierte Studien. Es ist wahrscheinlich die letzte Studie mit diesem randomisierten Arm. Der Prüfarzt zeigte jedoch, dass das progressionsfreie Überleben für Ibrutinib plus Venetoclax im Gegensatz zu Chlorambucil plus Obinutuzumab günstig war. Das ist keine totale Überraschung. Das war eine Phase-3-Zulassungsstudie.

Basierend auf diesen Daten gehe ich davon aus, dass dieses Regime von Ibrutinib plus Venetoclax möglicherweise von der FDA in den Vereinigten Staaten zugelassen wird. Dann haben wir 2 verschiedene Behandlungsschemata auf Venetoclax-Basis für zeitlich begrenzte Ansätze. Wir werden Venetoclax plus Obinutuzumab basierend auf der CLL14-Studie bekommen, die ebenfalls eine 1-Jahres-Therapie ist, und wir werden wahrscheinlich auch die Therapie von Venetoclax plus Ibrutinib haben, die ebenfalls etwa ein Jahr dauert und keine IV hat [intravenöse] Medikamente oder Infusionen beteiligt sind.

Die Strategie wird sich ändern, wenn dieses Regime von der FDA zugelassen wird. Eines der wichtigsten Dinge zu diesem Zeitpunkt wird sein, wie wir diese Therapie mit Ibrutinib plus Venetoclax für unsere Patienten einsetzen, wenn wir bereits über sehr wirksame Therapien verfügen, einschließlich Acalabrutinib [Calquence] und Venetoclax plus Obinutuzumab. Dies wird ein weiteres Regime sein, das wir unseren Patienten zur Diskussion hinzufügen können.

Richard, wir haben über diese Kombination gesprochen, doppelte orale Strategie. Wie wird sich das Ihrer Meinung nach für die Patienten auswirken, wenn die FDA dieses Regime genehmigt? Bei welchen Patienten würden Sie über die Anwendung des Dubletts von Ibrutinib plus Venetoclax nachdenken?

Richard R. Furman, MD: Das sind großartige Behandlungsstrategien. Abgesehen davon musste die GLOW-Studie zum Zwecke der Zulassung durchgeführt werden, aber sie sagt oder lehrt uns nichts Relevantes. Es ist bedauerlich, dass solche Studien durchgeführt werden müssen. Wir sprechen immer von CAPTIVATE als Phase 2, aber CAPTIVATE ist wahrscheinlich eine der wichtigsten Studien, die wir kürzlich durchgeführt haben und die uns wirklich helfen wird zu verstehen, ob eine Therapie mit fester Dauer die beste Option für unsere Patienten ist. Wenn Patienten beginnen, Venetoclax im Rahmen des CLL14- oder MURANO-Studienschemas für 12 oder 24 Monate zu erhalten, ist die Behandlungsdauer relativ willkürlich. Wir wissen nicht, ob wir unseren Patienten schaden und die Wirksamkeit auf dem Tisch lassen, indem wir die Therapien zu diesen festgelegten Dauern absetzen.

Eines der Dinge, die ich an der CAPTIVATE-Studie schätze, ist die Idee, dass die Patienten im MRD-Behandlungsarm randomisiert werden, um entweder Ibrutinib allein zu erhalten oder Placebo zu nehmen, um zu sehen, ob dies einen Unterschied macht. Wenn Patienten unter Placebo einen Rückfall erleiden, können sie Ibrutinib wieder einnehmen, um zu zeigen, dass wir keine Resistenz gezüchtet haben. Die Patienten in der befristeten Studie werden die gleichen Möglichkeiten haben, und das wird uns auch zeigen, dass wir unsere Patienten intermittierend ohne Resistenzentwicklung behandeln können. Diese oralen Wirkstoffe und die Fähigkeit von Ibrutinib, die Tumore zu debultivieren und die Tumorlyse durch Venetoclax zu vermeiden, machen es zu einer großartigen Strategie, von der die Patienten wirklich profitieren können.

Nitin Jain, MD:Ja. Das ist fantastisch. Es gibt mehr Langzeit-Follow-up-Daten für Venetoclax/Obinutuzumab, aber die gleichzeitige Einnahme von 2 oralen Arzneimitteln hat eine gewisse Anziehungskraft, ohne sich um Dinge wie Infusionsreaktionen und Behandlungsdauer mit Obinutuzumab sorgen zu müssen. Es gibt laufende randomisierte Studien, darunter CLL17, in dem diese Therapien direkt miteinander verglichen werden. Es ist Ibrutinib allein vs. Ibrutinib plus Venetoclax vs. Venetoclax plus Obinutuzumab. Auch andere Studien sind in Planung. Irgendwann werden wir zu gegebener Zeit zufällig wissen, ob einer der anderen in Bezug auf das Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofil besser ist. Aber vorerst haben wir sicherlich mehr Möglichkeiten für unsere Patienten. Viele Patienten, zumindest in meiner Praxis, bevorzugen zeitlich begrenzte Ansätze gegenüber der kontinuierlichen täglichen Therapie. Das würde ihnen gefallen.

Teil I
Gruß Alan