von Alan » 29.01.2022, 17:24
Nicole Lamanna, MD, und Nirav N. Shah, MD, diskutieren die chronische lymphatische Leukämie-Behandlungslandschaft (CLL), einschließlich Risikofaktoren und Behandlungsmöglichkeiten.
Nirav N. Shah, MD: Die Frage ist, die Landschaft der CLL [chronische lymphatische Leukämie] in der Ära mit all unseren neuen Therapien zu diskutieren. Wenn Sie zum ersten Mal einen Patienten mit CLL sehen, bleibt die grundlegende Frage immer noch: behandeln oder nicht behandeln? Das wird immer noch nicht unbedingt durch prognostische Marker beeinflusst. Wenn ein Patient asymptomatisch ist, ein normales Blutbild hat und Lymphadenopathie hat, gibt es nicht genug Bedeutung, um eine Behandlung zu wünschen. Viele Patienten können beobachtet werden, aber wir wollen sie prognostizieren und eine Vielzahl von Tests durchführen. Wir machen ein CLL FISH [Fluoreszenz in situ Hybridisierung] Panel, um nach spezifischen Veränderungen zu suchen, wie einer 11q-Deletion oder einer p53-Deletion. Einige Leute sagen, wir sollten ein TP53-Mutationsprofil bei allen Patienten mit CLL erhalten, weil es unabhängig von einer Deletion prognostisch sein kann. Wir wollen auch den IGHV-Mutationsstatus überprüfen. Es gibt einen weiteren Marker für Patienten, die eher auf eine Chemoimmuntherapie ansprechen, nämlich diejenigen, die IGHV-mutiert sind, aber das wird mit einigen der neuen verfügbaren Frontline-Regime in Frage gestellt.
Wenn ich einen Patienten mit CLL treffe, versuche ich, all diese Basisinformationen zu erhalten. Ich bewerte sie dann und stelle fest, ob sie jetzt behandelt werden müssen. Wenn dies der Fall ist, gehen wir die verschiedenen verfügbaren Frontline-Optionen durch, die aus vielen guten und vernünftigen Optionen bestehen. Ich versuche auch, die Chromosomen des Patienten oder die Zytogenetik zu bekommen, die auch einen gewissen prognostischen Wert haben. Unter der Annahme, dass ein Patient eine Behandlung benötigt, gibt es verschiedene Optionen an vorderster Front. Für viele Menschen sind Behandlungen in Ungnade gefallen. Eine Chemoimmuntherapie mit FCR [Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab] kann bei einem jungen, gesunden Patienten in Betracht gezogen werden, der IGHV-mutiert ist. Dies liegt daran, dass wir wissen, dass diese Population eine sehr günstige Prognose hat, selbst 10 Jahre nach der Chemoimmuntherapie. Es gibt Nebenwirkungen mit Chemotherapie und sekundären Malignomen. Mit neu getesteten Wirkstoffen, die sich gegen die Chemoimmuntherapie stellen, bewegt sich das gesamte Feld in Richtung neuartiger Wirkstofftherapie.
In der ersten Reihe gibt es 2 Hauptklassen von Optionen. Diese werden BTK [Bruton Tyrosinkinase] Inhibitor-basierte Therapie oder BCL2-Inhibitor-basierte Therapie sein. Zu den BTK-Inhibitoren gehören Acalabrutinib und Ibrutinib, die an vorderster Front zugelassen wurden. Ibrutinib war das erste BTK, das in CLL zugelassen wurde. Es ist unglaublich effektiv und wurde in großen randomisierten Studien gegen Chemoimmuntherapie getestet. Die Ergebnisse favorisierten Ibrutinib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Rituximab. Das ist der Standard der Pflege. Es gibt jedoch jetzt BTK-Inhibitoren der zweiten Generation wie Acalabrutinib, die vom Standpunkt der Wirksamkeit aus genauso gut zu sein scheinen wie Ibrutinib. Aber das Toxizitätsprofil dieser gezielteren Wirkstoffe, die weniger Off-Target-Toxizitäten aufweisen, deutet auf ein geringeres kardiovaskuläres Risiko bei Medikamenten wie Acalabrutinib hin. Dies bedeutet weniger Vorhofflimmern, weniger Blutungskomplikationen und weniger langfristige kardiovaskuläre Probleme wie Bluthochdruck. Acalabrutinib ist auch in der Frontline zugelassen und ist Teil vieler guter Optionen da draußen.
Sie müssen an Ihren Patienten denken. Was sind ihre grundlegenden medizinischen Probleme? Wenn sie viel Herzgeschichte haben, ist Acalabrutinib vielleicht das bessere Mittel in dieser Umgebung. Ich versuche, den Behandlungsansatz an die Bedürfnisse des Patienten anzupassen. Die andere Option, die viel Aufregung erregt, ist das Behandlungsschema mit fester Dauer: Die Verwendung eines BCL2-Inhibitors wie Venetoclax in Kombination mit dem CD20-Antikörper. Dies wurde in der CLL14-Studie untersucht und zeigte, dass eine Kombination dieses Regimes mit fester Dauer wirksam ist und ein langfristiges progressionsfreies Überleben [PFS] erzeugt. Dies gibt den Menschen die Möglichkeit, die Behandlung zu verlassen. Dies unterscheidet sich von BTK-Inhibitoren, die eine kontinuierliche Therapie bis zum Fortschreiten der Patienten darstellen. Die Daten mit dieser Kombination sind weniger ausgereift als mit den BTK-Inhibitoren, da Venetoclax später aufkam. Darüber hinaus haben einige dieser neueren Regime mit fester Dauer nicht die gleiche Menge an Follow-up. Es gibt einige Bedenken bei den Patienten mit dem höchsten Risiko, z. B. bei Patienten mit der p53-Deletion oder -Mutation, ob ein Ansatz mit fester Dauer der beste Weg ist. Das sind die Optionen im Moment. In Zukunft werden wir Kombinationen von BTK-Inhibitoren mit BCL2-Inhibitoren in einem Festdaueransatz untersuchen. Dies ist fast wie CML [chronische myelozytäre Leukämie], bei der Sie Menschen für eine gewisse Zeit behandeln und dann Dinge wie minimale Restkrankheitsassays als Leitfaden für die Beendigung der Behandlung verwenden. Die Zukunft von CLL ist unglaublich spannend. An vorderster Front haben wir viele Möglichkeiten. Es ist ein Gespräch mit dem Patienten unter Berücksichtigung seiner prognostischen Marker. Der Versuch, eine Entscheidung über das wirksamste Mittel mit dem besten Toxizitätsprofil zu treffen, das zu Ihrem speziellen Patienten passt, ist der Schlüssel.
Dr. Nicole Lamanna: Wir haben großes Glück, wenn wir uns einen Patienten mit CLL ansehen, der aktiv beobachtet wurde und jetzt seine Erstbehandlung benötigt. Glücklicherweise haben wir viele Therapiemöglichkeiten. Traditionell haben wir viele Chemoimmuntherapien wie Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab oder Bendamustin und Rituximab verwendet, die davon abhängen können, wo jemand gelebt hat. Vor allem in Europa wurden traditionell viele monoklonale Chlorambucil- und CD20-Antikörper verwendet. Wir haben uns von einer Menge Chemoimmuntherapie entfernt, da wir die BCL-Rezeptor-Signalweg-Agenten und den BCL2-Inhibitor Venetoclax haben. Wir haben Ibrutinib und Acalabrutinib sowie Venetoclax und Obinutuzumab in der Frontline-Therapie zugelassen. Es ist nicht so, dass ich nie das Gespräch über Chemoimmuntherapie führen werde, aber typischerweise werden sie jünger und fitter sein und günstige Krankheitsmerkmale wie mutierte IGHV oder eine 13q-Deletion haben. Dann werde ich diese Diskussion führen, weil wir aus einigen Langzeitdaten von [The University of Texas] MD Anderson [Cancer Center] wissen, dass eine kleine Kohorte, etwa 20%, dieser günstigen Patienten nach FCR in Langzeitremission ist [Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab]. Das ist eine zeitlich begrenzte Therapie. Da es Nebenwirkungen gibt, ist es selten, dass viele meiner jüngeren und fitteren Patienten in dieser günstigen Kategorie angesichts dieser anderen Optionen eine Chemoimmuntherapie wählen.
Wir haben großartige Optionen mit Ibrutinib oder Acalabrutinib als BTK-Inhibitoren und Venetoclax und Obinutuzumab, was ebenfalls ein zeitlich begrenzter Ansatz ist. Die Entscheidung, sich zwischen den BTK-Inhibitoren und Venetoclax-Obinutuzumab zu entscheiden, wird auf den Präferenzen und Krankheitsmerkmalen der Patienten basieren. Wenn jemand ein hohes Risiko hat - 17p oder eine TP53-Mutation - werde ich immer noch eine BTK-Monotherapie bevorzugen, basierend auf den Daten, die wir haben. Das PFS sieht für eine kontinuierliche Therapie sehr gut aus, und wir haben das längste Follow-up dafür. Wir werden mehr Follow-up zu Venetoclax-Obinutuzumab oder den zeitlich begrenzten Therapien bei unseren Hochrisikopersonen benötigen. Oft wähle ich einen BTK-Inhibitor in diesem Sinne und schaue mir dann die Komorbiditäten der Patienten an. Wenn jemand schrecklich kontrollierte Hypertonie oder Herzprobleme hat, dann werde ich einen BTK-Inhibitor der zweiten Generation in Betracht ziehen oder Venetoclax-Obinutuzumab in diesem Sinne wählen. Wenn jemand eine schreckliche Nierenfunktion hat, dann denke ich natürlich über einen BTK-Inhibitor nach.
Es gibt Therapieoptionen, und Sie können diese Optionen in Abhängigkeit von ihren Komorbiditäten, Krankheitsmerkmalen und Präferenzen verfeinern und anpassen. Offensichtlich ist es einfach, einen BTK-Inhibitor zu starten und ihn zu überwachen. Es ist nicht sehr arbeitsintensiv und besonders günstig während COVID-19, wenn Sie keine Patienten hin und her bringen möchten, die viel Überwachung benötigen. Für Tumorlysepatienten, die auf den Venetoclax-Kombinationen basieren, müssen Sie sie überwachen und sie häufig kommen lassen, um ihre Laborwerte zu überwachen, insbesondere während dieses 5-wöchigen Hochlaufs. Je nachdem, was in Ihrer Region vor sich geht, ist dies während des Zeitraums möglicherweise nicht geeignet. Es gibt viele Optionen, aus denen Sie wählen können. Dies sind großartige Therapien für die Krankheit eines Menschen, und es gibt viel mehr Möglichkeiten als wir in der Ära der Chemoimmuntherapie hatten.
Gruß Alan
Nicole Lamanna, MD, und Nirav N. Shah, MD, diskutieren die chronische lymphatische Leukämie-Behandlungslandschaft (CLL), einschließlich Risikofaktoren und Behandlungsmöglichkeiten.
Nirav N. Shah, MD: Die Frage ist, die Landschaft der CLL [chronische lymphatische Leukämie] in der Ära mit all unseren neuen Therapien zu diskutieren. Wenn Sie zum ersten Mal einen Patienten mit CLL sehen, bleibt die grundlegende Frage immer noch: behandeln oder nicht behandeln? Das wird immer noch nicht unbedingt durch prognostische Marker beeinflusst. Wenn ein Patient asymptomatisch ist, ein normales Blutbild hat und Lymphadenopathie hat, gibt es nicht genug Bedeutung, um eine Behandlung zu wünschen. Viele Patienten können beobachtet werden, aber wir wollen sie prognostizieren und eine Vielzahl von Tests durchführen. Wir machen ein CLL FISH [Fluoreszenz in situ Hybridisierung] Panel, um nach spezifischen Veränderungen zu suchen, wie einer 11q-Deletion oder einer p53-Deletion. Einige Leute sagen, wir sollten ein TP53-Mutationsprofil bei allen Patienten mit CLL erhalten, weil es unabhängig von einer Deletion prognostisch sein kann. Wir wollen auch den IGHV-Mutationsstatus überprüfen. Es gibt einen weiteren Marker für Patienten, die eher auf eine Chemoimmuntherapie ansprechen, nämlich diejenigen, die IGHV-mutiert sind, aber das wird mit einigen der neuen verfügbaren Frontline-Regime in Frage gestellt.
Wenn ich einen Patienten mit CLL treffe, versuche ich, all diese Basisinformationen zu erhalten. Ich bewerte sie dann und stelle fest, ob sie jetzt behandelt werden müssen. Wenn dies der Fall ist, gehen wir die verschiedenen verfügbaren Frontline-Optionen durch, die aus vielen guten und vernünftigen Optionen bestehen. Ich versuche auch, die Chromosomen des Patienten oder die Zytogenetik zu bekommen, die auch einen gewissen prognostischen Wert haben. Unter der Annahme, dass ein Patient eine Behandlung benötigt, gibt es verschiedene Optionen an vorderster Front. Für viele Menschen sind Behandlungen in Ungnade gefallen. Eine Chemoimmuntherapie mit FCR [Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab] kann bei einem jungen, gesunden Patienten in Betracht gezogen werden, der IGHV-mutiert ist. Dies liegt daran, dass wir wissen, dass diese Population eine sehr günstige Prognose hat, selbst 10 Jahre nach der Chemoimmuntherapie. Es gibt Nebenwirkungen mit Chemotherapie und sekundären Malignomen. Mit neu getesteten Wirkstoffen, die sich gegen die Chemoimmuntherapie stellen, bewegt sich das gesamte Feld in Richtung neuartiger Wirkstofftherapie.
In der ersten Reihe gibt es 2 Hauptklassen von Optionen. Diese werden BTK [Bruton Tyrosinkinase] Inhibitor-basierte Therapie oder BCL2-Inhibitor-basierte Therapie sein. Zu den BTK-Inhibitoren gehören Acalabrutinib und Ibrutinib, die an vorderster Front zugelassen wurden. Ibrutinib war das erste BTK, das in CLL zugelassen wurde. Es ist unglaublich effektiv und wurde in großen randomisierten Studien gegen Chemoimmuntherapie getestet. Die Ergebnisse favorisierten Ibrutinib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Rituximab. Das ist der Standard der Pflege. Es gibt jedoch jetzt BTK-Inhibitoren der zweiten Generation wie Acalabrutinib, die vom Standpunkt der Wirksamkeit aus genauso gut zu sein scheinen wie Ibrutinib. Aber das Toxizitätsprofil dieser gezielteren Wirkstoffe, die weniger Off-Target-Toxizitäten aufweisen, deutet auf ein geringeres kardiovaskuläres Risiko bei Medikamenten wie Acalabrutinib hin. Dies bedeutet weniger Vorhofflimmern, weniger Blutungskomplikationen und weniger langfristige kardiovaskuläre Probleme wie Bluthochdruck. Acalabrutinib ist auch in der Frontline zugelassen und ist Teil vieler guter Optionen da draußen.
Sie müssen an Ihren Patienten denken. Was sind ihre grundlegenden medizinischen Probleme? Wenn sie viel Herzgeschichte haben, ist Acalabrutinib vielleicht das bessere Mittel in dieser Umgebung. Ich versuche, den Behandlungsansatz an die Bedürfnisse des Patienten anzupassen. Die andere Option, die viel Aufregung erregt, ist das Behandlungsschema mit fester Dauer: Die Verwendung eines BCL2-Inhibitors wie Venetoclax in Kombination mit dem CD20-Antikörper. Dies wurde in der CLL14-Studie untersucht und zeigte, dass eine Kombination dieses Regimes mit fester Dauer wirksam ist und ein langfristiges progressionsfreies Überleben [PFS] erzeugt. Dies gibt den Menschen die Möglichkeit, die Behandlung zu verlassen. Dies unterscheidet sich von BTK-Inhibitoren, die eine kontinuierliche Therapie bis zum Fortschreiten der Patienten darstellen. Die Daten mit dieser Kombination sind weniger ausgereift als mit den BTK-Inhibitoren, da Venetoclax später aufkam. Darüber hinaus haben einige dieser neueren Regime mit fester Dauer nicht die gleiche Menge an Follow-up. Es gibt einige Bedenken bei den Patienten mit dem höchsten Risiko, z. B. bei Patienten mit der p53-Deletion oder -Mutation, ob ein Ansatz mit fester Dauer der beste Weg ist. Das sind die Optionen im Moment. In Zukunft werden wir Kombinationen von BTK-Inhibitoren mit BCL2-Inhibitoren in einem Festdaueransatz untersuchen. Dies ist fast wie CML [chronische myelozytäre Leukämie], bei der Sie Menschen für eine gewisse Zeit behandeln und dann Dinge wie minimale Restkrankheitsassays als Leitfaden für die Beendigung der Behandlung verwenden. Die Zukunft von CLL ist unglaublich spannend. An vorderster Front haben wir viele Möglichkeiten. Es ist ein Gespräch mit dem Patienten unter Berücksichtigung seiner prognostischen Marker. Der Versuch, eine Entscheidung über das wirksamste Mittel mit dem besten Toxizitätsprofil zu treffen, das zu Ihrem speziellen Patienten passt, ist der Schlüssel.
Dr. Nicole Lamanna: Wir haben großes Glück, wenn wir uns einen Patienten mit CLL ansehen, der aktiv beobachtet wurde und jetzt seine Erstbehandlung benötigt. Glücklicherweise haben wir viele Therapiemöglichkeiten. Traditionell haben wir viele Chemoimmuntherapien wie Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab oder Bendamustin und Rituximab verwendet, die davon abhängen können, wo jemand gelebt hat. Vor allem in Europa wurden traditionell viele monoklonale Chlorambucil- und CD20-Antikörper verwendet. Wir haben uns von einer Menge Chemoimmuntherapie entfernt, da wir die BCL-Rezeptor-Signalweg-Agenten und den BCL2-Inhibitor Venetoclax haben. Wir haben Ibrutinib und Acalabrutinib sowie Venetoclax und Obinutuzumab in der Frontline-Therapie zugelassen. Es ist nicht so, dass ich nie das Gespräch über Chemoimmuntherapie führen werde, aber typischerweise werden sie jünger und fitter sein und günstige Krankheitsmerkmale wie mutierte IGHV oder eine 13q-Deletion haben. Dann werde ich diese Diskussion führen, weil wir aus einigen Langzeitdaten von [The University of Texas] MD Anderson [Cancer Center] wissen, dass eine kleine Kohorte, etwa 20%, dieser günstigen Patienten nach FCR in Langzeitremission ist [Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab]. Das ist eine zeitlich begrenzte Therapie. Da es Nebenwirkungen gibt, ist es selten, dass viele meiner jüngeren und fitteren Patienten in dieser günstigen Kategorie angesichts dieser anderen Optionen eine Chemoimmuntherapie wählen.
Wir haben großartige Optionen mit Ibrutinib oder Acalabrutinib als BTK-Inhibitoren und Venetoclax und Obinutuzumab, was ebenfalls ein zeitlich begrenzter Ansatz ist. Die Entscheidung, sich zwischen den BTK-Inhibitoren und Venetoclax-Obinutuzumab zu entscheiden, wird auf den Präferenzen und Krankheitsmerkmalen der Patienten basieren. Wenn jemand ein hohes Risiko hat - 17p oder eine TP53-Mutation - werde ich immer noch eine BTK-Monotherapie bevorzugen, basierend auf den Daten, die wir haben. Das PFS sieht für eine kontinuierliche Therapie sehr gut aus, und wir haben das längste Follow-up dafür. Wir werden mehr Follow-up zu Venetoclax-Obinutuzumab oder den zeitlich begrenzten Therapien bei unseren Hochrisikopersonen benötigen. Oft wähle ich einen BTK-Inhibitor in diesem Sinne und schaue mir dann die Komorbiditäten der Patienten an. Wenn jemand schrecklich kontrollierte Hypertonie oder Herzprobleme hat, dann werde ich einen BTK-Inhibitor der zweiten Generation in Betracht ziehen oder Venetoclax-Obinutuzumab in diesem Sinne wählen. Wenn jemand eine schreckliche Nierenfunktion hat, dann denke ich natürlich über einen BTK-Inhibitor nach.
Es gibt Therapieoptionen, und Sie können diese Optionen in Abhängigkeit von ihren Komorbiditäten, Krankheitsmerkmalen und Präferenzen verfeinern und anpassen. Offensichtlich ist es einfach, einen BTK-Inhibitor zu starten und ihn zu überwachen. Es ist nicht sehr arbeitsintensiv und besonders günstig während COVID-19, wenn Sie keine Patienten hin und her bringen möchten, die viel Überwachung benötigen. Für Tumorlysepatienten, die auf den Venetoclax-Kombinationen basieren, müssen Sie sie überwachen und sie häufig kommen lassen, um ihre Laborwerte zu überwachen, insbesondere während dieses 5-wöchigen Hochlaufs. Je nachdem, was in Ihrer Region vor sich geht, ist dies während des Zeitraums möglicherweise nicht geeignet. Es gibt viele Optionen, aus denen Sie wählen können. Dies sind großartige Therapien für die Krankheit eines Menschen, und es gibt viel mehr Möglichkeiten als wir in der Ära der Chemoimmuntherapie hatten.
Gruß Alan