Bispezifische Antikörper ( Hybrid)

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Re: Bispezifische Antikörper ( Hybrid)

von Alan » 11.10.2020, 16:53

Hallo Thomas,

Genetisch verstärkte Immunzellen aus Nabelschnurblut befallen B-Zell-Krebs
vom MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas

Immunzellen mit einem allgemeinen Talent zum Erkennen und Abtöten vieler Arten infizierter oder abnormaler Zellen können auch so konstruiert werden, dass sie Zellen mit bestimmten Zielen zur Behandlung von Krebs jagen, berichten Forscher des MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas in der Zeitschrift Leukemia .

Die präklinische Forschung des Teams zeigt, dass natürliche Killerzellen , die aus gespendeten Nabelschnüren stammen, modifiziert werden können, um bestimmte Arten von Leukämie und Lymphomen zu suchen und zu zerstören. Gentechnik erhöht auch ihre Persistenz und bettet ein Suizidgen ein, mit dem die modifizierten Zellen abgeschaltet werden können, wenn sie eine schwere Entzündungsreaktion verursachen.

Eine erste klinische Phase-I / II-Studie am Menschen mit diesen aus Nabelschnurblut stammenden natürlichen Killerzellen mit chimärem Antigenrezeptor wurde im Juni bei MD Anderson für Patienten mit rezidivierter oder resistenter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und akuter lymphatischer Leukämie eröffnet (ALL) oder Non-Hodgkin-Lymphom. Alle sind Krebserkrankungen der B-Zellen, einer weiteren weißen Blutkörperchen, die an der Immunantwort beteiligt sind.

"Natürliche Killerzellen sind die wirksamsten Killer des Immunsystems, aber sie sind kurzlebig und Krebs schafft es, den eigenen NK-Zellen eines Patienten auszuweichen, um Fortschritte zu erzielen", sagte Dr. Katy Rezvani, Professorin für Stammzelltransplantation und Zellular Therapie.

"Unsere aus Nabelschnurblut stammenden NK-Zellen, die genetisch mit einem Rezeptor ausgestattet sind, der sie auf B-Zell-Malignome fokussiert, und mit Interleukin-15, um ihnen zu helfen, länger zu bestehen - möglicherweise für Monate statt für zwei oder drei Wochen -, sind darauf ausgelegt, diese Herausforderungen anzugehen. "Sagte Rezvani.

Moon Shots Program finanziert Projekt

Die klinische Studie wird durch das Moon Shots-Programm von MD Anderson finanziert, mit dem lebensrettende Fortschritte auf der Grundlage wissenschaftlicher Entdeckungen schneller entwickelt werden sollen.

Der chimäre Antigenrezeptor (CAR), der so genannt wird, weil er den Zellen zugesetzt wird, zielt auf CD19 ab, ein Oberflächenprotein, das auf B-Zellen gefunden wird.

In Zelllinien und Mausmodellen von Lymphomen und CLL töteten CD19-zielgerichtete NK-Zellen Krebszellen und verlängerten das Überleben von Tieren im Vergleich zur einfachen Gabe von NK-Zellen allein. Die Zugabe von IL-15 zum CD19-Rezeptor war entscheidend für die längere Persistenz und erhöhte Aktivität der NK-Zellen gegen Tumorzellen.

NK-Zellen sind eine andere Art von Killer als ihre bekannteren Cousins ​​des Immunsystems, die T-Zellen. Beide sind weiße Blutkörperchen , aber T-Zellen sind hochspezialisierte Jäger, die nach Eindringlingen oder abnormalen Zellen suchen, die ein bestimmtes Antigenziel tragen, sie töten und sich dann für immer an das Antigenziel erinnern.

Natürliche Killer haben eine Reihe von inhibitorischen und aktivierenden Rezeptoren, die zusammenarbeiten, um eine größere Vielfalt infizierter, gestresster oder abnormaler Zellen zu erkennen .

"Durch das Hinzufügen des CD19 CAR verwandeln wir sie auch in Lenkflugkörper", sagte Dr. Elizabeth Shpall, Professorin für Stammzelltransplantation und Zelltherapie.

Unter Verwendung eines viralen Vektors transduzieren die Forscher NK-Zellen aus Nabelschnurblut mit dem CD19 CAR, dem IL-15-Gen und einem induzierbaren Suizid auf Caspase-9-Basis.

Zelllinientests ergaben, dass die manipulierten NK-Zellen im Vergleich zu nicht modifizierten NK-Zellen effizientere Killer für Lymphom- und CLL-Zellen sind, was darauf hinweist, dass die Abtötung der manipulierten Zellen nicht mit der unspezifischen Zytotoxizität natürlicher Killerzellen zusammenhängt.

Ein anderes Experiment zeigte, dass NK-Zellen aus gentechnisch verändertem Nabelschnurblut CLL-Zellen viel effizienter abtöteten als NK-Zellen, die CLL-Patienten entnommen und gentechnisch verändert wurden.

Suizidgen gegen das Zytokinfreisetzungssyndrom

Mausmodell-Lymphom-Experimente unter Verwendung einer einzelnen Infusion von niedrig dosierten NK-Zellen führten zu einer Verlängerung des Überlebens. Bei einer höheren doppelten Dosis starb keine der mit den CD19 / IL-15-NK-Zellen behandelten Mäuse an einem Lymphom, wobei die Hälfte 100 Tage und länger überlebte. Alle Mäuse, die mit anderen Arten von NK-Zellen behandelt wurden, starben am Tag 41.

Ein Teil der Mäuse, die mit der höheren Dosis an gentechnisch veränderten NK-Zellen behandelt wurden, starb an einem Zytokinfreisetzungssyndrom, einer schweren Entzündungsreaktion, die auch bei mit CAR-T-Zellen behandelten Personen auftritt.

Um dieser Toxizität entgegenzuwirken, bauten die Forscher ein Suizidgen (iC9) ein, das durch Behandlung mit einem niedermolekularen Dimerisator aktiviert werden kann, um die NK-Zellen abzutöten. Diese Kombination hat dazu beigetragen, die konstruierten NK-Zellen im Mausmodell schnell zu reduzieren.

Nachfolgende Sicherheitsexperimente wurden zur Vorbereitung der klinischen Studie durchgeführt. Rezvani, der Hauptforscher der klinischen Studie, sagt, das Protokoll fordere Wachsamkeit bei Anzeichen eines Zytokinfreisetzungssyndroms, Behandlung mit Steroiden und Tocilizumab bei niedriggradigem CRS mit AP1903, das hinzugefügt wurde, um das Suizidgen für CRS Grad 3 oder 4 zu aktivieren.

NK CARs ab Lager erhältlich

Mit chimären Antigenrezeptoren gegen CD19 modifizierte T-Zellen haben in klinischen Studien Wirksamkeit gezeigt. Bei diesen Therapien werden die eigenen T-Zellen eines Patienten modifiziert, erweitert und dem Patienten zurückgegeben. Dieser Vorgang dauert Wochen. Die Suche nach einem passenden Spender für T-Zellen wäre eine Herausforderung, aber notwendig, da nicht übereinstimmende T-Zellen das normale Gewebe des Empfängers angreifen könnten - Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit.

Rezvani und Shpall haben Patienten in verschiedenen klinischen Studien NK-Zellen aus Nabelschnurblut verabreicht und festgestellt, dass sie keine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit verursachen und daher nicht aufeinander abgestimmt werden müssen. NK-Zellen können ein Standardprodukt sein, das im Voraus mit dem erforderlichen Rezeptor hergestellt und den Patienten unverzüglich verabreicht wird.

"CAR NK-Zellen sind so skalierbar, wie es CAR T-Zellen nicht sind", bemerkte Rezvani.

Eine Stärke von T-Zellen ist die Entwicklung von Gedächtniszellen, die bestehen bleiben und wiederholt Zellen angreifen, die das spezifische Antigen tragen, das zurückkehrt. NK-Zellen scheinen keine Gedächtnisfunktion zu haben, aber Rezvani sagt, dass die Erfahrung der länger lebenden Mäuse, die jetzt mehr als ein Jahr alt sind, die Möglichkeit erhöht, dass ein längerer NK-Zellangriff ausreicht.

Shpall, Rezvani und Kollegen entwickeln NK-CARs für Nabelschnurblut für andere Ziele bei einer Vielzahl von Blutkrebsarten und soliden Tumoren.

MD Anderson und die Forscher verfügen über geistiges Eigentum in Bezug auf die manipulierten NK-Zellen, die gemäß den Regeln für Interessenkonflikte der Institution verwaltet werden.

Shpall gründete und leitet die Nabelschnurblutbank von MD Anderson, die ursprünglich gegründet wurde, um Patienten, die sie benötigen, aber keine genaue Spenderübereinstimmung erhalten können, Nabelschnurblutstammzellen zur Verfügung zu stellen. Die Bank wurde von Müttern gespendet, die Babys in sieben Krankenhäusern in Houston und zwei weiteren aus Kalifornien und Michigan zur Welt bringen. Heute sind 26.000 Kabel gespeichert. Die Forscher von MD Anderson waren Pioniere bei der Extraktion und Expansion von NK-Zellen aus Nabelschnüren.

am 24.07.2020 genehmigte die FDA die erste CAR- T- Therapie für Pat. mit rezidiviertem oder refraktärem MCL ( Mantelzelllymphom ) . Im Moment haben unsere Freunde mit einem Schwester- B- Zell- Lymphom Grund zur Freude.

Gruß Alan

Re: Bispezifische Antikörper ( Hybrid)

von Alan » 11.10.2020, 16:37

Hallo Thomas,
klinische Studien für CLL- Pat. mit CAR - T- Therapie bei Seattle Cancer Care Alliance . Wir sollten berücksichtigen , dass CAR- T für Pat. gedacht ist, denen alle Therapieoptionen ausgegangen sind , auch bei Rückfall nach SZT oder SZT nicht mehr möglich ist. .

Dr. Maloney über CAR - Therapie :
Vielleicht habe auch ich vor zwei Jahren alles geändert, zumindest was meine eigene CLL betrifft. Und hoffentlich eine Anleitung für alle Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, die in meine Fußstapfen treten.

Am 22. März 2018 wurde ich bei der Seattle Cancer Care Alliance unter den wachsamen Augen von Dr. Maloney, Dr. Utkarsh Acharya und dem von ihnen geleiteten Team mit meinen eigenen sehr intelligenten, sehr fokussierten T-Zellen infundiert, die Serienmörder als die trainierten 36 th CLL Patienten in der Phase - 1 - Studie JCAR-014. Meine T-Zellen waren entfernt, neu ausgelöst und außerhalb von mir gewachsen, bis die Zeit reif war, sie nach Hause in meinen Blutkreislauf zu schicken.

Meine CAR-T-Zellen wurden von einem Virus geschult, das seinen genetischen Code einfügte, um die Maschinerie der T-Lymphozyten für ihre Heilungsmission zu entführen. Es veränderte sie und sie wurden weniger menschlich, eine Chimäre.

Dieses gezähmte Lentivirus wurde entwickelt, um meinen T-Zellen beizubringen, alle Zellen zu finden und zu zerstören, die den externen Marker CD-19 tragen, der auf allen B-Zellen gefunden wird, ob krebsartig oder nicht.

Es war ein paar Wochen lang schwierig, da sich die gentechnisch veränderten Zellen in meinem Körper ausdehnten und alle meine B-Zellen abtöteten, ob gut oder schlecht, aber einen Monat später war mein Krebs nirgends in meinem Knochenmark zu finden und mein CT-Scan zeigte, dass alle meine vergrößerte Lymphknoten waren im Wesentlichen alle wieder normal.

Die besten Nachrichten aller Zeiten. Sie können nicht heilen, ohne U-MRD (nicht nachweisbare messbare Krankheit) zu bestehen, und ich war U-MRD.

Später würden meine CAR-T-Zellen irgendwann zwischen 12 und 18 Monaten nach der Infusion verschwinden, aber hoffentlich erst, nachdem alle ihre Arbeiten erledigt waren und sie nicht mehr benötigt wurden.

Ich habe in meinen frühen Tagen ausgiebig gebloggt , weniger auf meiner letzten Reise.

Jubiläen sind etwas Besonderes, eine Zeit zum Nachdenken und in meinem Fall eine Gelegenheit, sich zu bedanken.

Fast genau 22 Monate nach meiner schicksalhaften Infusion zeigte eine weitere Knochenmarkbiopsie, dass meine CLL weniger als eine von einer Million Zellen betrug. Scans gaben die erfreuliche Nachricht, dass meine Lymphknoten im Vergleich zu 2018 noch stärker geschrumpft waren oder stabil geblieben waren.

Seitdem habe ich mein Ibrutinib abgesetzt , das experimentelle Medikament, das mir nach fast 8 Jahren sicherlich das Leben gerettet hat, und meine Labore bleiben zumindest für die ersten zwei Wochen stabil .

Timing ist alles. Meine fehlgeschlagene hämatopoetische Stammzelltransplantation verschaffte mir gerade genug Zeit, um zu einer Phase-1-Studie mit PCI-32765 zu gelangen, die später zu Ibrutinib wurde. Damit hatte ich gerade genug Zeit, um zu einer experimentellen Juno CAR-T-Studie zu gelangen, die mir hoffentlich gerade genug kosten wird Zeit, mit meiner Frau und Betreuerin Patty und vielleicht einer weiteren Generation meiner wachsenden Familie sehr alt zu werden.

Als ich vor 14 ½ Jahren diagnostiziert wurde, sah ich nichts davon voraus. Alles, was angeboten wurde, war Chemotherapie, Transplantation und wahrscheinlich ein früher Tod.

Ich bin so glücklich. Timing ist alles!
Es war eine arbeitsreiche medizinische Woche für mich.

Am Dienstag, dem 21. Januar 2020, fuhr ich nach La Jolla, Kalifornien, um eine Knochenmarkbiopsie (BMB) und mehrere Bestrebungen durchzuführen, die meine Zukunft sehr bestimmen könnten.

Ich ließ nicht nur alle Routinetests zur Überwachung meiner CLL durchführen, sondern hatte auch mehrere zusätzliche Knochenmarkaspirationen, um Proben für Forschungszwecke in Dr. Kipps 'Labor an der UCSD zu sammeln und noch mehr an Fred Hutch in Seattle zu senden, wo ich vorbeikam CAR-T 22 Monate zuvor gemacht. Sie werden nach verbliebenen CAR-T-Zellen suchen und wahrscheinlich andere Forschungen durchführen. Mein Mark ist sehr gefragt.

Und ein ganz besonderer Wunsch wurde mir aus dem Steißbein gesaugt, um ihn an Adaptive Biotech zu senden. Sie werden eine Sequenzierung der nächsten Generation mit ihren ClonoSEQ- Tests durchführen, bei denen nur eine von einer Million CLL-Zellen gefunden werden können, indem nicht nach den Zellen selbst gesucht wird, wie dies bei der Durchflusszytometrie der Fall ist, wenn die Oberflächenmarker der Zellen nach dem typischen klonalen Muster in CLL durchsucht werden sondern durch die Suche nach der einzigartigen DNA-Sequenzierung der CLL, ihren genetischen Fingerabdrücken.

Dieser Test wurde erst am 8. Januar von Medicare zur Zahlung freigegeben, daher war mein Timing gut.

Nein, sie haben nicht mein ganzes Mark abgesaugt - ich habe noch viel übrig. Sogar in meiner armen, verletzten linken hinteren oberen Beckenwirbelsäule, wo sie die Biopsie durchgeführt haben.

Ja, Sie liegen mit heruntergewanderten Hosen und Unterwäsche in Bauchlage und legen das leicht zugängliche Mark der Beckenknochen und der Gesäßmuskulatur sowie das darüber liegende Fett frei. Möglicherweise erhalten Sie das Bild, aber ich teile keine Bilder.

Ja, es tut weh, aber nicht schlimm und der erste Zug ist der schlimmste. Die nächsten sind milder. Zehn ml des Betäubungsmittels Lidocain helfen sehr.

Nein, ich musste nicht sediert werden, obwohl es viele tun und ein einziges Paracetamol danach alles war, was ich später am Tag für die schmerzenden Schmerzen brauchte.

Nein, ich konnte 24 Stunden lang nicht duschen und 5 Tage lang nicht schwimmen, um auf Nummer sicher zu gehen.

Und ja, zwei Tage später, und es heilt gut.

Und ja, Becky, die wundervolle Krankenschwester, die mit dem Eingriff einen super Job macht, zeigte mir stolz den langen Knochenkern, den sie für den Pathologen extrahiert hat. Ich vermute, dass dies keine Gelegenheit zum Teilen ist, die sie ihren zimperlicheren Patienten bietet, aber sie weiß, dass ein Arzt nicht viel ausflippt.

Lassen Sie uns nun einige Zeit damit verbringen, warum diese BMB- und NGS-Sequenzierung so wichtig ist, und mit einigen der zugrunde liegenden Biologie.

Zuerst ein bisschen Geschichte.

Bevor ich vor fast zwei Jahren meine CAR-T-Therapie hatte, musste ich inszeniert werden. Dies hat bei Krebs eine andere Bedeutung als in einem Haus oder einem Theaterstück. Es ist nicht darauf ausgelegt, dass die Dinge gut aussehen. Es ist zu wissen, wo Ihr Krebs ist und wie weit er fortgeschritten ist.

Als Teil der Inszenierung hatte ich eine Knochenmarkbiopsie, die zeigte, dass die CLL mein Mark signifikant wiederbelebt hatte. Aus dieser Aspiration, die viele chronische lymphatische Leukämiezellen enthielt, fanden sie eine einzigartige DNA-Kette oder -Sequenz, die nur im Krebs vorhanden war. Adaptive Biotech speichert diese Sequenzierungsinformationen für spätere Referenzzwecke und zukünftige Tests.

Einen Monat nach CAR-T, als ich mit einem weiteren BMB neu inszeniert wurde (ich hatte im Verlauf meiner CLL ungefähr ein Dutzend), verwendeten sie diese DNA-Sequenz als Vorlage, um nach Übereinstimmungen zu suchen.

Es wurden keine gefunden. YAHOO!

Abhängig von der Anzahl der untersuchten Zellen könnte dies bedeuten, dass meine CLL bis zu einem Wert von 1 zu 1.000.000 nicht mehr nachweisbar war.

Und das waren ziemlich gute Nachrichten. Hier ist mein ursprünglicher Blog-Beitrag aus der Zeit, als ich herausfand, dass ich MRD4 in Seattle war.

Tag 29: The Killing Frenzy ist fertig - Zeit zu feiern, CLL-frei zu sein

Und ich habe dies gepostet, als ich etwas später die NGS-ClonoSEQ-Ergebnisse erhielt.

Neuigkeiten von der Wiederherstellungsfront: Ich muss zugeben, dass es besser wird

Die Sprache zur Beschreibung dieser Tests ändert sich.

Früher hieß es MRD - oder minimale Resterkrankung negativ.

Jetzt werden Sie wahrscheinlich auf U-MRD für eine nicht nachweisbare minimale Resterkrankung stoßen. Das ist ehrlicher und genauer. Wir wissen wirklich nicht, ob es eine persistierende Krankheit gibt oder nicht. Es ist nur so niedrig, dass wir mit unserer gegenwärtigen Technologie keine erkennen können. Wir wissen nur, dass wir es nicht finden können.

Möglicherweise sehen Sie auch U-MRD4 oder U-MRD -4 , die uns mitteilen, dass der Test auf das Niveau von 10 -4 oder eins zu 10.000 gestiegen ist . Dies ist das Niveau, das in den meisten klinischen Studien verwendet wird und das im Allgemeinen durch Durchflusszytometrie bewertet wird.

Next Generation Sequencing (NGS) wie clonoSEQ kann U-MRD6 oder U-MRD -6 melden , ja eine von einer Million Zellen.

Später werde ich diskutieren, warum dies in CLL im Allgemeinen wichtig ist, aber lassen Sie mich zunächst nur erklären, warum es in meinem Fall wichtig ist.

Während es eine starke Korrelation zwischen dem Befund von CLL im peripheren Blut und dem Knochenmark geben kann, ist das Mark dort, wo am wahrscheinlichsten restliche CLL-Zellen gefunden werden und wo es schwieriger ist, sie zu vernichten. Und wenn es ein paar böse, schwer zu tötende Schurken gibt, die tief in den Nischen meiner Knochen zurückbleiben, können sie sich wieder erheben; Mein CLL-Rückfall wäre sehr schwer zu kontrollieren.

Wenn dies der Fall ist, kann es von entscheidender Bedeutung sein, meinen Stiefelabsatz am Hals des Krebses zu halten, während ich mein Ibrutinib fortsetze, und möglicherweise einige andere Angriffsmethoden hinzuzufügen, eine orthogonale Behandlung, um jeden letzten klonalen Würger auszurotten, um alle zu töten Amalekiter.

Wenn es negativ ist, heißt das nicht, dass ich geheilt bin, aber es wirft die Frage auf, was ich behandle.

Es gibt entweder keine CLL oder so wenig, dass es viele, viele Jahre dauern könnte, bis sie zurückkehren.

Die Tiefe der Remission, insbesondere bei CAR-T- und Venetoclax-basierten Therapien, bestimmt die Dauer der Reaktion.

Wenn ich UMRD6 bin, werde ich wahrscheinlich mein Ibrutinib, meinen besten Freund seit 7 Jahren, absetzen. Wenn ich nicht bin, werde ich wahrscheinlich meine Behandlung durch Hinzufügen eines anderen Arzneimittels verbessern.

Therapie aufgeben oder Therapie aufgeben.

Mögliche Heilung oder Heilung ist vom Tisch.

Das ist eine große Sache.

Ein großer Drehpunkt in die eine oder andere Richtung.

Mehr zu dieser Entscheidung in einem späteren Beitrag.

In der Zwischenzeit werde ich auf meine Ergebnisse warten und hoffentlich in 1 bis 2 Wochen eine Antwort haben.

Keine Ruhe für mich nach diesem Tag.

Am Tag nach meinem BMB habe ich alle sieben Wochen IVIG (intravenöses Immunglobulin) infundiert, um meine Autoimmunzerstörung meiner Blutplättchen (ITP), ein Problem, das seit mehr als 7 Jahren inaktiv ist, zu kontrollieren und zu verstärken meine beeinträchtigte Immunität, da ich nach CAR-T keine neuen Antikörper herstelle, weil ich keine B-Zellen habe.

Meine normalen B-Zellen können jetzt zurückkehren, da die CAR-T verschwunden sind, und vielleicht mit ihnen meine eigenen selbst hergestellten Immunglobuline, aber das bleibt abzuwarten.

Im Infusionszentrum bekomme ich fast immer Blutuntersuchungen. Mein Blutbild (CBC) war im Grunde genommen normal - es wurden einige Wischzellen gesehen, die mit ziemlicher Sicherheit nichts bedeuten, wenn meine absolute Lymphozytenzahl 1,3 beträgt, mein LHD wieder in den normalen Bereich zurückgefallen war, aber das erste Mal war mein BUN (Blutharnstoffstickstoff) ein bisschen hoch und war in den letzten 6 Monaten im Aufwärtstrend, was auf eine mögliche frühe Nierenfunktionsstörung hindeutet.

Erfreulicherweise bleibt mein Kreatinin, ein anderes Maß oder eine andere Nierenfunktion stabil und normal, meine Elektrolyte sind alle gut ausbalanciert und mein Blutdruck und meine Lipide sind alle niedrig normal (Hauptursachen für Nierenerkrankungen), daher gehe ich davon aus, dass sich das BUN herausstellen wird Nada. Ich bekomme so oft Blutuntersuchungen, dass es einfach ist, den Trend meiner Nierenfunktion zu überwachen.

Es ist immer etwas, aber ich werde auf alles reagieren, was folgt. Es ist eine lange Reihe zu hacken, diese CLL, aber das ist okay.

Gruß Alan

Re: Bispezifische Antikörper ( Hybrid)

von Thomas55 » 10.10.2020, 21:37

Alan hat geschrieben:
09.10.2020, 16:39
Beispielsweise binden Rituximab, Ofatumumab und Obinutuzumab alle an verschiedene Epitope auf demselben Zellmarker CD20, der ausschließlich auf normalen oder krebsartigen B-Zellen gefunden wird.
...das ist halt noch das Problem, dass auch diese Antikörper nicht zwischen gesunden und kranken Zellen unterscheiden können und dadurch dann auch die gesunden wichtigen B-Lyymphozyten umbringen...

Alan, ich bin mir nicht sicher : wie ist das mit der Car T Zell Therapie ist ? Wenn ich richtig informiert bin, bringt diese auch (lebenslang) die B-Lymphos um. Folge lebenslange Immunprobleme. Oder ist das inzwischen gelöst ?

Gruß
Thomas

Bispezifische Antikörper ( Hybrid)

von Alan » 09.10.2020, 16:39

Das menschliche Immunsystem ist gegen Eindringlinge eigentlich gut gerüstet. Gegen Krankheitserreger wie Viren, Bakterien oder Gifte bildet unsere natürliche Abwehr Antikörper. Diese identifizieren an den Eindringlingen sogenannte Antigene – meist Eiweiße, die sich an der Oberfläche der Fremdstoffe befinden –, docken an diese an und markieren sie. Das Immunsystem kann dadurch eingedrungene Strukturen erkennen und zerstören.
Schwere Erkrankungen wie Krebs sind indes ein oftmals zu mächtiger Gegner für unsere natürliche Abwehr. Krebszellen tarnen sich – zum Beispiel, indem sie eine falsche Identität vortäuschen oder sich unsichtbar machen. Kurz: Die Antigene auf den Tumoroberflächen sind für körpereigene Antikörper kaum fassbar.

Einige grundlegende Begriffe:

Ein Antikörper ist ein ganz besonderes Blutprotein, das von Plasmazellen, einer Art B-Lymphozyten, hergestellt wird. Antikörper werden als Reaktion auf ein bestimmtes Antigen und gegen dieses produziert. Ein Antigen ist etwas, das als Bedrohung wahrgenommen wird, wie ein Toxin, ein Virus, ein Bakterium, ein Krebs oder eine andere Fremdsubstanz, die eine Immunantwort auslöst. Antikörper sind ein kritischer Bestandteil unseres Immunsystems und das, was wir hoffen, nachdem wir uns von einer Infektion erholt oder geimpft haben, damit wir nicht wieder mit derselben Krankheit krank werden.

Spezielle Zellen „präsentieren“ T-Zellen Antigen, um sie dazu zu bringen, die schmutzige Arbeit zu erledigen, die Bedrohung abzutöten.
Aber zurück zu Krebs im Allgemeinen und CLL im Besonderen: Unsere T-Zellen sind erschöpft. Wir werden dies später in unserer Geschichte noch einmal wiederholen.

Lassen Sie uns zunächst Rituximab und andere monoklonale Antikörper oder MABs und ihre Rolle bei der Bekämpfung von Krebs erklären.

Ein monoklonaler Antikörper oder MAB ist ein Antikörper, der von einem Klon von Zellen produziert wird, die alle identisch sind. Das Vorhandensein monoklonaler Antikörper im Blut kann ein Zeichen für einen gefährlichen Krebsklon sein, wie dies beim multiplen Myelom der Fall ist. Aber wenn sie von Menschenhand hergestellt und gegen Krebs gerichtet sind, sind sie hilfreiche gezielte Killer oder in der Lage, andere Behandlungen beim Massenmord an dem Krebsklon zu unterstützen .

Monoklonale Antikörper sind schwierig herzustellen und werden normalerweise in Mäusen oder in Zellkulturen gezüchtet. Bei der Krebsbehandlung binden sie alle an dieselbe Stelle oder dasselbe Epitop auf der Oberfläche einer Zelle. Beispielsweise binden Rituximab, Ofatumumab und Obinutuzumab alle an verschiedene Epitope auf demselben Zellmarker CD20, der ausschließlich auf normalen oder krebsartigen B-Zellen gefunden wird. Diese MABs sehen einfach keine anderen Zellen.

Sie markieren ihre Zielzelle als abnormal und helfen, sie zu identifizieren oder zur Zerstörung zu präsentieren oder sie in einigen Fällen selbst zu zerstören. Wenn alles klappt, werden Millionen und Abermillionen von CLL- und normalen B-Zellen getötet.

Das Problem ist, dass bei CLL das Immunsystem inkompetent ist und unsere T-Zellen dieses „erschöpfte“ Profil haben und nicht immer richtig auf die Alarmsignale reagieren. Dadurch kann ein Teil des Krebses der Zerstörung entkommen.

So kommt der bispezifische Antikörper oder BsAb. Diese cleveren künstlichen Antikörper nutzen, wie der Name schon sagt, die Y-Form der Antikörper. Die Assemblage hat zwei verschiedene Antikörper mit zwei verschiedenen Zielen, eines auf der Krebszelle und das andere, typischerweise CD3, ein Oberflächenmarker, der auf diesen faulen T-Zellen gefunden wird. Diese Kombination verbindet die beiden Zellen in einer gemeinsamen Todesumarmung für die Krebszelle, da es selbst einer erschöpften T-Zelle leicht fällt, ihre Pflicht zu erfüllen.

Es ist, als würde man 2 Fliegen mit 1 Stein schlagen.
Wenn Sie darüber nachdenken, ist dies sehr ähnlich zu dem, worum es bei einer erfolgreichen CAR-T-Therapie geht.
wie CAR-T-Zellen genetisch überarbeitet werden, um den Krebs zu erkennen und abzutöten. CAR-T-Zellen müssen dem Antigen nicht „präsentiert“ werden. Sie sind bereits gepumpt, vorbereitet und zielgerichtet, alle bereit, sich selbstständig zu machen.

Die BsAb-Therapie unterscheidet sich von CAR-T, da es sich nicht um eine Zelltherapie handelt, sondern um eine „humorale“ Therapie, bei der das Immunsystem und faule T-Zellen mithilfe eines intravenösen Flüssigkeitsansatzes wieder in Aktion treten. Da es von der Stange ist und nicht für jeden Patienten spezifisch ist, hat es potenzielle Vorteile gegenüber CAR-T bei der Behandlung von Blutkrebs.

Ich sage Potenzial, da es keine bispezifischen Antikörper gibt, die für CLL zugelassen sind oder sogar aktiv entwickelt werden, aber da ihre Wirksamkeit bei verwandten B-Zell-Lymphomen zunehmend nachgewiesen wird, werden mit Sicherheit weitere CLL-Studien folgen.

Angesichts des Erfolgs von MABs und CAR-T glauben viele CLL-Forscher, dass BsAbs in naher Zukunft ein wichtiger Bestandteil des CLL-Managements sein wird. Nur weitere Untersuchungen werden sehen, ob sie richtig sind.
Die Immuntherapie ist ein großer Teil der Lösung des Puzzles und ich glaube, dass bispezifische Antikörper ein hilfreiches Puzzleteil sein können.
( Pharmaunternehmen Roche )

BsAb Blinatumomab bindet an CD3 positive T - Zellen und CD - 19 positive B . Zellen. Zugelassen bei ALL.
BsAb Selinexor klinische Studie bei Multiplen Myleom sowie Belantamab ebenso bei Multiplem Myelom .
BsAb Mosunetuzumab klinische Studie bei Non Hodgin -Lymphom bei Pat. mit schlechter Prognose und nach Rückfall bei CAR- Therapie.
Gruß Alan

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