Eine deutsche Übersetzung des Artikels Horn of plenty: Value of the international registry for pediatric chronic myeloid leukemia, zuerst erschienen im World Journal of Clinical Oncology (Jahrgang 11, Ausgabe 6) und ohne Gewähr übersetzt von Stefan Huber und Cornelia Borowczak, findet Ihr nun an dieser Stelle. Ziel des Artikels ist es laut den Autor*innen, über Ziele und Vorteile des Internationale Registers für pädiatrische chronische myeloische Leukämie sowie dessen Relevanz für künftige Forschungsvorhaben zu dieser seltenen Erkrankung zu informieren. Der englischsprachige Originalartikel (samt Quellenangaben) kann hier abgerufen werden

 

Das Füllhorn: der Wert des internationalen Registers für pädiatrische chronische myeloische Leukämie

(deutsche Übersetzung ohne Gewähr)

Meinolf Suttorp, Markus Metzler, Frédéric Millot (2020)

 

Abstract

Die chronische myeloische Leukämie (CML) bei Minderjährigen ist eine seltene Erkrankung, die seit dem Jahr 2000 mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) wirksam behandelt werden kann. Der Großteil der Kinderärzt*innen wird im Laufe der Karriere einem oder zwei CML-Patient*innen begegnen und muss sich bei der Behandlung in der Regel auf schriftliche Informationen und die eigene Intuition verlassen. Das Wissen über das Ansprechen auf TKIs und altersspezifische Nebenwirkungen wirkt sich in vielerlei Hinsicht auf das Design pädiatrischer CML-Studien aus und soll zu einer größeren Vorhersagbarkeit klinischer Verbesserungen beitragen. Informationen aus einem Register über eine seltene Erkrankung wie CML bieten den großen Vorteil, dass behandelnde Ärzte miteinander in Kontakt treten und ihre kollektiven Erfahrungen austauschen können. Das International Registry on Pediatric CML (IR-PCML) wurde vor etwa 10 Jahren im französischen Poitiers gegründet. Seitdem ist die Anzahl der kollaborierenden Zentren und parallel dazu der registrierten Patient*innen kontinuierlich gestiegen (Stand Dezember 2019 mehr als 550 Patient*innen). Im Idealfall werden die Daten vom Behandlungszentrum eines Landes an einen nationalen Koordinator übermittelt, der mit dem IR-PCML zusammenarbeitet. Im Sinne der Qualitätssicherung kann das Register, das durch die Zusammenarbeit in einem Netzwerk seine Stärke entwickelt, die Verbreitung von Wissen über den Stand der Diagnostik (einschließlich Referenzbeurteilung), optimale Behandlungsansätze und Nachsorgeverfahren ermöglichen. Dank des kontinuierlichen Wachstums in den vergangenen Jahren konnten sehr seltene Untergruppen von Patient*innen identifiziert werden, die zuvor nicht beschrieben worden waren (CML bei Kindern jünger als 3 Jahre; Kinder, die bei der Diagnose oder im Verlauf der Behandlung spezifische Probleme aufweisen). Die aus der IR-PCML stammenden Publikationen verbreiten Informationen über Patient*innen, die sich stark beteiligen und Informationen über ihre Krankheit sowohl untereinander als auch mit ihren Betreuer*innen und Kliniker*innen austauschen. Der Input von Patient*innen, der die Sammlung von Daten über diese seltene Leukämieart vorantreibt, ist die Grundlage für den beachtlichen Erfolg, neue Medikamente in die klinische Anwendung zu bringen.

 

Begründung eines Registers für pädiatrische CML

Die pädiatrische chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine sehr seltene Erkrankung, deren Inzidenz mit zunehmendem Alter steigt: Im Säuglingsalter ist die CML außerordentlich selten; im Alter von 1 bis 14 Jahren tritt sie bei 0,7 pro einer Million Kindern pro Jahr und bei 1,2 pro einer Million Jugendlichen pro Jahr auf, weshalb nur wenig Fachwissen über die pädiatrische CML verfügbar ist. Selbst in größeren pädiatrischen hämato-onkologischen Abteilungen wird nur ein Fall pro Jahr diagnostiziert, während kleinere Zentren nur alle 3 bis 5 Jahre eine  pädiatrische CML-Diagnose verzeichnen. Diese Tatsache ist ein großes Hindernis für die Fortbildung und Aktualisierung des notwendigen Wissens von Kinderärzt*innen, die an der Behandlung der CML beteiligt sind. Die große Umstellung des therapeutischen Herangehens an die CML durch die Einführung des Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) Imatinib zu Beginn dieses Jahrtausends hatte auch Auswirkungen auf die CML-Datenerhebung. Vor dem Jahr 2000 wurden Kinder mit einer allogenen Stammzelltransplantation behandelt und im EBMT- oder IBMTR-Register registriert. Angesichts der Wirksamkeit der TKIs bei Erwachsenen mit CML gelten TKIs heute auch bei pädiatrischen Patient*innen als etablierte Erstlinientherapie und sie werden nicht mehr in Stammzellregistern erfasst.

Angesichts dieses neuen Szenarios wurde schnell erkannt, dass die bisher beschränkten Erfahrungen mit Imatinib, die auf kleinen pädiatrischen Phase-I- oder Phase-II-Studien basierten, nicht genügten, um solide Daten zu allen Aspekten der pädiatrischen CML zu generieren – von den diagnostischen Merkmalen dieser Leukämie bei Minderjährigen bis hin zur Bewertung der Langzeitwirksamkeit und der kinderspezifischen TKI-Nebenwirkungen. Es wurde erkannt, dass nur ein Register die kontinuierliche und langfristige Rekrutierung aller pädiatrischen CML-Patienten, die Dokumentation von definierten, aber auch unerwarteten Ereignissen und vor allem die zentralisierte Überwachung aller behandlungsrelevanten Aspekte bei neu diagnostizierten Patient*innen ermöglichen würde . Eine solche Infrastruktur kann nicht durch klinische Studien mit definierten Ein- und Ausschlusskriterien geschaffen werden und sie wäre durch einen definierten Nachbeobachtungszeitraum begrenzt.

Unter dem Dach der International BFM Study Group wurde am 1. Januar 2011 ein internationales Register für pädiatrische CML eingerichtet, um alle pädiatrischen Patient*innen mit diesem seltenen Leukämie-Untertyp zu erfassen. Dieses Register ergänzt und kombiniert Daten von pädiatrischen CML-Patient*innen, die für konsekutive Studien auf nationaler Basis rekrutiert wurden.

Die Ziele des Internationalen Registers zur pädiatrischen CML sind:

  • die Merkmale der CML in einer großen Kohorte von Patient*innen unter 18 Jahren zu beschreiben
  • die Behandlungsstrategien zu beschreiben
  • prognostische Faktoren in dieser Altersgruppe zu identifizieren
  • prognostische Scoring-Systeme in dieser Population zu bestimmen, um individuelle Behandlungsentscheidungen zu optimieren
  • Nebenwirkungen und Langzeiteffekte der Behandlungen – vor allem den Einfluss von TKIs – auf Wachstum und Entwicklung einer pädiatrischen Population zu bestimmen

Patient*innen unter 18 Jahren mit neu diagnostizierter CML (bestätigt durch Philadelphia-positiv und/oder BCR-ABL-positiv) sind teilnahmeberechtigt, unabhängig vom Erkrankungsstadium, Behandlungsart oder ihrem Einschluss in eine klinische Studie. Retrospektive und prospektive Daten werden aus Patientenflussdiagrammen und/oder bestehenden Datenbanken gesammelt.

 

Geschichte und Entwicklung des Registers

Seit der Gründung des Registers ist die Anzahl der kollaborierenden Zentren und Länder und parallel dazu die Anzahl der registrierten Patient*innen kontinuierlich gestiegen (Abbildung 1). Mit Stand vom 1. November 2019 haben 15 Länder bisher insgesamt 565 Patient*innen erfasst (Abbildung 2). Das mediane Alter der Gesamtkohorte (58 % männlich, 42 % weiblich) beträgt 12,2 Jahre (Bereich 8 Monate bis 18 Jahre), die Patient*innen wurden mit CML in der chronischen Phase (92,3 %) oder in fortgeschrittenen Phasen (7,7 %) diagnostiziert. Diese Patient*innen wurden allesamt nach dem Jahr 2000 diagnostiziert und prospektiv und retrospektiv erfasst. Weitere 5 Länder haben Verhandlungen aufgenommen und Vorverträge unterzeichnet, um zeitnah Vollmitglieder des Registers zu werden.

 

Abbildung 1: Kumulative Anzahl von Patient*innen mit pädiatrischer CML im Register

irpcml abbildung 1

 

Abbildung 2: Anteil der Patient*innen im Register nach teilnehmendem Land. Weitere 5 Länder haben Verhandlungen aufgenommen und Vorverträge unterzeichnet, um zeitnah Vollmitglieder des Registers zu werden.

irpcml abbildung 2

 

Struktur und Rechtsstatus des Internationalen Registers für CML bei Kindern und Jugendlichen

Das Register, dem Frédéric Millot (Poitiers, Frankreich) vorsitzt, wird von einem Lenkungsausschuss geführt, der sich aus Vertretern der nationalen Mitgliedsgruppen zusammensetzt. Die Datenbank des Registers befindet sich im Clinical Investigation Center (CIC) des Universitätskrankenhauses von Poitiers, das als International Central Data Center (ICDC) der Studie für die Zentralisierung der Daten verantwortlich ist. Die Studie wurde im Oktober 2010 von der französischen Forschungsgesundheitsbehörde (CCTIRS) und im Dezember 2010 von der Nationalen Ethikkommission (CNIL) genehmigt. In jedem teilnehmenden Land werden ein nationales Koordinierungszentrum und ein Vorsitzender bestimmt. Jedes nationale Koordinierungszentrum ist für die Datenerhebung des jeweiligen Landes verantwortlich und leitet die Daten an das ICDC weiter. Das ICDC stellt eine finanzielle Entschädigung pro Patient zur Verfügung, um die Organisation der Datenerhebung in jedem teilnehmenden Land bei der Registrierung zu unterstützen, sowie weitere 100 € für die Übermittlung der Follow-up-Daten für mindestens ein Jahr.

Die ICMLPed-Studie ist für Patienten*innen nationaler Gruppen offen, welche von ihren eigenen Gesundheitsbehörden für die Erfassung von Daten und deren Übermittlung an das ICDC autorisiert wurden. Auf Anfrage werden die notwendigen Dokumente an die nationalen Vertreter geschickt. Die Registerdaten und zukünftige Projekte werden regelmäßig auf internationalen Tagungen (z.B. SIOP-E, ASH, EHA oder Annual John Goldman Conference on CML) diskutiert und analysiert.

Die Organisationsstruktur für die Meldung der Daten an das Register ist flexibel gehalten. Im Idealfall werden die Daten von den behandelnden Zentren an einen nationalen Koordinator übermittelt, der mit dem Internationalen Pädiatrischen CML-Register kooperiert. Alternative Wege sind ebenfalls möglich, einschließlich einer Meldung direkt an das Internationale Pädiatrische CML-Register. In Ländern, in denen es keinen nationalen Koordinator für pädiatrische CML gibt, können sich alle Behandlungszentren direkt an das Internationale Pädiatrische CML-Register wenden. Außerdem können Patient*innen erfasst werden, die in eine pädiatrische CML-Studie aufgenommen wurden: Die Basisdaten dieser Patient*innen (etwa Merkmale bei der Diagnose oder Krankheitsstadium) können vom jeweiligen Leiter der Studie an das Internationale Register weitergeben werden.

Mit diesem Zugang ist das pädiatrische CML-Register analog zu anderen, erfolgreich auf nationaler Ebene arbeitenden pädiatrischen Registern für seltene hämatologische Erkrankungen strukturiert, beispielsweise das Nationale Referenzzentrum für Autoimmunzytopenien bei Kindern (CEREVANCE) im französischen Bordeaux, das deutsche PID-NET-Register als erstes nationales Register für Patient*innen mit primären Immundefekten oder auf internationaler Ebene zum Beispiel die Intercontinental Cooperative Immune Thrombocytopenic Purpura Study Group oder das Severe Chronic Neutropenia International Registry.

 

Das Register im Vergleich mit Studien: Vor- und Nachteile

Leider verhindern neue Gesetzgebungen zumindest in Europa die Konzeption beziehungsweise die Durchführung neuer Studien. Zeitgleich mit der Zulassung des ersten TKI Imatinib wurde im Jahr 2001 die Europäische Richtlinie über klinische Prüfungen (EUCTD) verabschiedet. Diese Richtlinie hatte das (vermeintliche) Ziel, den Schutz der Patient*innen und die Glaubwürdigkeit der Forschungsberichterstattung zu verbessern sowie klinische Forschung in Europa abzustimmen und wettbewerbsfähiger zu machen. Darüber hinaus sollte die seit 2004 geltende europäische Richtlinie 2001/20/EG zur guten klinischen Praxis die Bedingungen für klinische Studien europaweit vereinheitlichen – stattdessen ist jedoch die Herausforderung, multinationale, nicht-kommerzielle klinische Studien zu initiieren und durchzuführen, größer als je zuvor. Die Richtlinie und die folgenden nationalen Gesetze der Länder haben die Verantwortung der Sponsoren erhöht und eine Reihe weiterer Anforderungen hinsichtlich der Dokumentation der Verantwortlichkeiten, der Patient*inneninformation, der Pharmakovigilanz und der Aufbewahrung der Dokumentation festgelegt. Institutionen, die an bestehenden nicht-kommerziellen akademischen klinischen Studien teilnehmen, haben mit dem erhöhten administrativen und finanziellen Aufwand und der Verschwendung von Forschungszeit zu kämpfen. Als Folge davon werden nur noch wenige neue Studien initiiert und die Rekrutierung für diese Studien sinkt rapide, da die Einrichtungen die Anzahl der Studien als Folge von gestiegenen Kosten und bürokratischem Aufwand auf diese Richtlinie reduzieren.

Neue Medikamente und Behandlungsstrategien für CML stammen in der Regel aus der Erwachsenenhämatologie, weil der allgemein akzeptierte ethische Grundsatz gilt, dass neue Erkenntnisse, die an erwachsenen Patient*innen gewonnen werden können, nicht durch Forschung an minderjährigen Patient*innen erlangt werden sollen. Daher werden Studien, die alle Anforderungen der EUCTD erfüllen und normalerweise von Pharmaunternehmen gesponsert werden, an pädiatrischen CML-Patient*innen – wenn überhaupt – nur mit großer Verzögerung durchgeführt. Während Imatinib für Erwachsene im Jahr 2001 und mit einer Verzögerung von "nur zwei Jahren" 2003 für Kinder zugelassen wurde, wurden die TKIs der 2. Generation – Nilotinib und Dasatinib – 2009 und 2010 für Erwachsene, für Kinder hingegen erst 2017 und 2018 zugelassen. Auch hier gilt, dass die noch geringere Anzahl rekrutierbarer Patient*innen, die auf eine Erstlinien-TKI-Therapie nicht ansprechen, dazu führt, dass solche Studien ausschließlich international durchgeführt werden können. Die Durchführung von akademischen Studien mit zugelassenen Medikamenten bei einer geringen Anzahl von Minderjährigen mit seltener Erkrankung ist zurzeit aufgrund administrativer Vorschriften und damit verbundener finanzieller Belastungen nahezu unmöglich. Die gleichen Einschränkungen gelten auch, wenn eine Studie optimalerweise randomisiert durchgeführt wird. Während homogene Kohorten bei pädiatrischer CML bei Diagnosestellung stratifiziert werden können, sind Ergebnisse nach Randomisierung nicht vor Ende der Rekrutierungszeit, die Jahrzehnte dauern kann, zu erwarten.

Im Gegensatz zu diesen Problemen hat ein Register den Vorteil, dass Patient*innen – sobald es eine Indikation für eine definierte therapeutische Intervention gibt – in eine randomisierte Studie eingeschlossen werden können, während alle anderen Patient*innen, die in der Mehrheit sind, im Register verbleiben. Dieser Ansatz garantiert, dass zum Zeitpunkt der Randomisierung konsistente Daten vorliegen, und ermöglicht somit eine Skalierungsanalyse (beispielsweise mithilfe eines biometrischen Multistate-Modells, das den simultanen Vergleich verschiedener Behandlungsergebnisse ermöglicht). Zudem wird durch die Beschreibung und Validierung von Risikofaktoren die Möglichkeit der Stratifizierung der Patient*innen ermöglicht und verbessert. Auf diese Weise können klinische Studien, die alle Kriterien der EUCTD erfüllen, auf definierte Patient*innenkohorten beschränkt werden (beispielsweise Studien zur Wirksamkeit des Absetzens einer TKI-Behandlung).

Klinische Studien mit klaren Einschlusskriterien, Einschlussbeschränkungen und statistischen Betrachtungen ermöglichen die Beantwortung therapeutischer Fragestellungen mit der damit verbundenen notwendigen Sicherheit für die teilnehmenden Patient*innen. Andererseits garantiert nur ein Register mit breit formulierten Definitionen (etwa alle Stadien der CML) die Qualitätssicherung für alle pädiatrischen Patient*innen sowie die Beschreibung neu identifizierter Subgruppen und spezifischer Ansprechmuster. Das Internationale Register für pädiatrische CML hat zu ersten Empfehlungen für die Behandlung seltener Kohorten sowie für die translationale experimentelle Forschung und auch für die langfristige Nachbeobachtung von Patient*innen geführt, die in Studien, die alle Kriterien der EUCTD erfüllen, neue Medikamente erhalten haben. Im Sinne der Qualitätssicherung kann ein Register die Verbreitung von Wissen über den neuesten Stand der Diagnostik (einschließlich Referenzbeurteilung), optimale Behandlungsansätze und Nachsorgeverfahren innerhalb eines Netzwerks bieten, das seine Stärke durch Teilnahme und Zusammenarbeit ausspielt. Dies gilt insbesondere für sehr seltene Erkrankungen wie die pädiatrische CML.

Die Langzeitbeobachtung ist in der pädiatrischen Onkologie angesichts des Umstands, dass nicht ausgewachsene Individuen betrachtet werden, ein besonderes Thema, denn sie ist bei Studien mit einer Rekrutierungs- und Nachbeobachtungszeit von nur wenigen Jahren nicht zu erwarten. Behandlungsresistenzen, die zu Rezidiven oder Progression führen können, machen den Verlauf der CML nicht nur komplex, sondern auch individuell, sodass eine gezielte Beratung auf Basis auswertbarer Daten erforderlich ist. Neue, für Kinder noch nicht zugelassene Behandlungsoptionen wie TKIs der dritten und vierten Generation, bedürfen einer engen Zusammenarbeit mit Kollegen aus der Inneren Medizin. Um die Therapie in der "realen Welt" zu optimieren, können alle notwendigen Informationen zu komplexen Einzelfällen nur über ein Register koordiniert und integriert werden.

 

Aus dem Register hervorgehende Publikationen (vollständige Papers und zitierfähige Abstracts)

Klinische und biologische Daten bei Diagnosestellung sowie Zwischenergebnisse zu zytogenetischem Ansprechen, Überleben und prognostischen Faktoren wurden regelmäßig auf internationalen Jahrestagungen der American Society of Hematology als Poster oder in Form von Vorträgen vorgestellt. Damit hat das Register wesentlich zur Generierung und Verbreitung von Daten über die besondere Rolle der pädiatrischen CML beigetragen, die sich in ihren biologischen Merkmalen von der erwachsenen CML unterscheidet.

In den vergangenen Jahren wurden in einer größeren Kohorte pädiatrischer CML-Patient*innen Subgruppen identifiziert (beispielsweise Patient*innen, bei denen CML in einem sehr jungen Alter von weniger als 3 Jahren diagnostiziert wurde; Patient*innen, die bei der Diagnose spezifische Probleme aufweisen, etwa rheologischer oder hämostaseologischer Natur. Diese Kohorten wurden in einem ersten Schritt deskriptiv ausgewertet.

Kleine pädiatrische Kohorten mit spezifischen Problemen sind in der CML-Literatur nicht auf der Basis eines homogenen Behandlungsansatzes beschrieben. Auch war und ist das Register eine große Unterstützung bei der Identifizierung von Risikoparametern (beispielsweise fortgeschrittene Phasen der CML, mit hohen Thrombozytenzahlen einhergehende hämostaseologische Komplikationen und relevanten Interventionen wie beispielsweise dem Off-Label-Einsatz von TKIs der 3. Generation. Die hier generierten Daten tragen zur Risikoabschätzung der einzelnen Patient*innen bei. Darüber hinaus hilft ein klinisches Register, klinischen Daten und identifizierte molekulare Marker miteinander in Beziehung zu setzen, was die Sammlung von biologischen Proben von den Teilnehmer*innen innerhalb des Netzwerks ermöglicht.

Nicht zuletzt wurde das Register, als es groß genug war (mehr als 200 Patient*innen), zu einer "Goldader" oder einem "Füllhorn" für diejenigen Forscher, die sich engagierten und bereit waren, ihre Zeit und Mühe dem Data-Mining und der Analyse spezifischer oder sogar seltener Merkmale der pädiatrischen CML zu widmen.

 

Künftige Herausforderungen und Ausblick

Obwohl zum 10-jährigen Bestehen des Registers bereits große Erfolge erzielt wurden, müssen zukünftig viele weitere Aufgaben bewältigt werden. Mit dem Einsatz von Imatinib seit etwa 20 Jahren ist zu bedenken, dass das mediane Alter bei der Diagnose einer pädiatrischen CML aus einer Kohorte mit einer oberen Altersgrenze von 18 Jahren bei 12,5 Jahren liegt. Aktuelle Daten zum Absetzen eines TKI zeigen, dass nur ein kleiner Teil der Patient*innen davon profitiert – und auch nur dann, wenn eine mehrjährige TKI-Therapie mit einer anhaltenden tiefen molekularen Remission vorausgegangen ist. Dies macht eine enge Zusammenarbeit mit Ärzt*innen und Hämatolog*innen erforderlich, die jugendliche und erwachsene Patient*innen mit CML behandeln. Allerdings befinden sich jugendliche Patient*innen mit Krebs in einer Art Niemandsland zwischen den Bereichen der pädiatrischen Onkologie und der "erwachsenen" medizinischen Onkologie. Im Vergleich zu jüngeren und älteren Patient*innen sind Jugendliche und junge Erwachsene in klinischen Studien unterrepräsentiert. Daher tragen Ärzt*innen, die nicht adäquat ausgebildet sind oder nur ungern Jugendliche mit CML behandeln, eine große Verantwortung. Wenn bei 15- bis 19-Jährigen eine CML diagnostiziert wird und sie in Einrichtungen für Erwachsene behandelt werden, werden sie entsprechend der Art ihrer Leukämie therapiert, nicht aber nach ihrem Alter. Dieser Ansatz ist wahrscheinlich für den leukämischen Zellklon angemessen, aber nicht unbedingt für die Patient*innen. Jugendliche sind weder alte Kinder noch junge Erwachsene, sondern komplizierte Individuen mit einzigartigen sozio-psychologischen Problemen und Bedürfnissen, die nur von engagierten, entsprechend geschulten und unterstützenden Fachleuten behandelt werden können. Die größte Herausforderung besteht hier in der Entwicklung einer neuen Disziplin, der Onkologie für Jugendliche und junge Erwachsene, die sich der Betreuung dieser Patient*innen widmet. Um einen bestimmten Patienten während seines Übergangs in die Erwachsenenhämatologie zu begleiten, sollten die Daten aus den bestehenden Registern miteinander verknüpft werden. Dies betrifft:

  1. eine Verknüpfung mit dem EBMT-SCT-Register, um die Patient*innen zu begleiten, bei denen eine TKI-Behandlung versagt und die letztendlich eine Stammzelltransplantation benötigen
  2. eine Verknüpfung zu Studien mit TKIs für Erwachsene, in die ehemalige pädiatrische Patient*innen eingeschlossen werden können
  3. eine Methode um Informationen über Langzeitnebenwirkungen bei ehemaligen pädiatrischen Patient*innen zu sammeln. Die Mitwirkung von Patientenvertreter*innen aus Laienorganisationen und die Weitergabe von Informationen über das Register können hilfreich sein, diese Ziele zu erreichen.

In globaler Hinsicht sind Kinder mit CML und ihre Familien aufgrund der Unterschiede zwischen den einzelnen Ländern bezüglich des Zugangs zu innovativen Medikamenten oft einer großen Ungerechtigkeit ausgesetzt (65). Neue Wege der Arzneimittelentwicklung könnten diesen Herausforderungen mit innovativen Methoden und Studiendesigns, Investitionen in biologische und präklinische Forschung, mit neuen Modellen der Partnerschaft und Finanzierung einschließlich öffentlich-privater Partnerschaften und vorwettbewerblicher Forschungskonsortien effizient begegnen. Daten aus dem Register können stichhaltige Informationen zur Anzahl derjenigen Patient*innen liefern, die bessere Behandlungsansätze als die Erstlinienbehandlung mit Imatinib benötigen. Aber auch die laufende und verstärkte Zusammenarbeit zwischen pädiatrischen CML-Kooperationsgruppen weltweit muss gefördert werden.

Auch wenn die Kohorte der Patient*innen mit einem Versagen der Erstlinientherapie mit Imatinib klein ist, sollten Initiativen und Anreize zur Verbesserung der regulatorischen Anforderungen Druck auf die Politik, die die gesetzlichen Anforderungen und Hürden besser berücksichtigen kann, ausüben. Eine verstärkte Zusammenarbeit zwischen allen Beteiligten – Hochschulen, Elternorganisationen und Interessenvertretungen, Zulassungsbehörden, pharmazeutischen Unternehmen, philanthropischen Organisationen und Regierung – wird unabdingbar sein und sollte das Register im Fokus haben.

Die derzeit brennendsten Fragen zum Management von erwachsenen und pädiatrischen CML-Patient*innen sind:

  1. Wie lässt sich ein Therapieversagen bereits zum Zeitpunkt der Diagnose zuverlässiger vorhersagen
  2. wie lässt sich der geeignete Erstlinien-TKI auswählen, um ein optimales Ergebnis zu erzielen? Die molekularen Mechanismen, die zu einer Resistenz gegen eine TKI-Behandlung führen, sind weitgehend unbeschrieben, und neben der Entschlüsselung von BCR-ABL1-Kinase-Domänen-Mutationen gibt es keine weiteren routinemäßigen molekularen Teststrategien. Wie bereits bei anderen Malignomen zu sehen, hat die Next-Generation-Sequencing-Technologie den Einbezug Screenings auf somatische Mutationen in Diagnose, Klassifikation und Prognose ermöglicht. Genomische Studien haben das Potenzial, die Grundlage für eine verbesserte diagnostische Risikoklassifizierung nach klinischem und genomischem Risiko zu legen und eine präzisere Früherkennung von TKI-Resistenz zu ermöglichen.

Erste vielversprechende Ergebnisse haben in Ph-negativen und Ph-positiven Klonen von CML-Patient*innen BCR-ABL1-unabhängige Mutationen gezeigt, die möglicherweise an der Pathogenese, der klonalen Evolution und der Progression der CML beteiligt sind und als wichtige Kofaktoren in der klonalen Evolution der CML angesehen werden können. In einer kleinen Kohorte von bisher 21 untersuchten Kindern und jungen Erwachsenen wiesen sechs Patient*innen zum Zeitpunkt der Diagnose Mutationen im ASXL1-Gen auf.

 

Schlussfolgerung

Zukünftige Studien werden die Häufigkeit von BCR-ABL1-unabhängigen Mutationen (beispielsweise ASXL1) in größeren Kohorten pädiatrischer CML-Patient*innen analysieren und die Ergebnisse mit Follow-up-Daten und Prognose in Beziehung setzen. Daher sollte es sich das pädiatrische CML-Register künftig auch zur Aufgabe machen, biologisches Material für weitere Analysen (Biobanking) aufzubewahren.

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