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Das 2. Jahrestreffen der Europäischen Gesellschaft für pädiatrische Onkologie (SIOP-E) wurde wie so viele andere Veranstaltungen wegen der Corona-Pandemie vom 28.–30. April 2021 in einem Onlineformat durchgeführt. Dieses Meeting brachte verschiedene Interessengruppen zusammen, die sich für die Bewältigung der wichtigsten Probleme krebskranker Kinder und Jugendlicher einsetzen. Ihr Ziel ist es, die Heilungsraten zu erhöhen und die Lebensqualität der Überlebenden zu verbessern. Die Veranstaltung wurde in Partnerschaft mit Childhood Cancer International (CCI) durchgeführt. So konnte die Vertretung und Teilnahme von Eltern und Überlebenden von Kinderkrebserkrankungen gewährleistet und Zusammenarbeit aller Interessengruppen der pädiatrischen Onkologie ermöglicht werden.

Eine der teilnehmenden Interessengruppen war die internationale Arbeitsgruppe für pädiatrische CML I-BFM, die in ihrem Meeting verschiedene Themen der kindlichen CML diskutierte. Prof. Frédéric Millot von der Universität Poitiers in Frankreich leitete die Sitzung am 29 April 2021, in der Vorträge zu pädiatrischen CML Studien, Mutationen, Blastenkrisen und die behandlungsfreie Remission (TFR) gehalten wurden. Über diese Sitzung und ihre Inhalte berichtet an dieser Stelle Dr. Cornelia Borowczak.

 

2. SIOP Europe Annual Meeting – Sitzung der Pediatric CML Working Party

Klinische Studien zu Bosutinib, Ponatinib und Asciminib (Prof. Michel Zwaan, Utrecht, Niederlande)

1. Bosutinib-Phase-I/II-Studie für pädiatrische Patient*innen mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase oder mit resistenter/intoleranter Ph+-CML (Studie ITCC-54/COG AAML1921)

Bosutinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) der zweiten Generation, der einmal täglich zu einer Mahlzeit eingenommen wird.

Es sei bekannt, dass die zur Behandlung der pädiatrischen CML zugelassenen TKIs das Längenwachstum bei Kindern hemmen. Für Bosutinib habe sich im Mausmodell gezeigt, dass es das Längenwachstum wohl nicht wie die anderen TKIs negativ beeinflusst. Im klinischen Vergleich mit anderen TKIs würden weniger muskuloskelettale, jedoch mehr gastrointestinale Toxizitäten auftreten. Vaskuläre Toxizitäten, wie sie bei erwachsenen Patient*innen beobachtet wurden, wurden noch nicht dokumentiert.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene liegt bei 400 mg einmal täglich für neu diagnostizierte Patient*innen und 500 mg einmal täglich bei Intoleranz oder Resistenz auf vorherige TKIs. In die Phase-I-Studie, die der Dosisfindung dient, wurden 22 resistente und intolerante pädiatrische Patient*innen eingeschlossen. Die Therapie wurde mit 300 mg/m² Körperoberfläche begonnen. Traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf, konnte die Dosis auf 350 mg/m² bzw. 400 mg/m² Körperoberfläche erhöht werden. Es habe sich gezeigt, dass eine Dosis von 300 mg/m² Körperoberfläche sicher sei und daher für neu diagnostizierte Kinder mit CML in der chronischen Phase empfohlen werden könne. Sie würden in die Phase-II-Studie, bisher sind es 8 Patient*innen, eingeschlossen. Insgesamt sollen 65 Patient*innen rekrutiert werden. Die Studiendauer sei bis 2025 geplant.

Bei 14 Patient*innen der Phasen I und II traten schwerwiegende Nebenwirkungen Grad 1-3 auf. Übelkeit und Fieber wurden als Nebenwirkungen mit einer erstgradigen Intensität beobachtet. Pulmonale Hypertonie und Schmerzen in den Extremitäten wurden als Nebenwirkungen mit zweitgradiger Intensität dokumentiert, makulöser papulöser Hautausschlag, febrile Neutropenie, Infektionen der Haut, Kopfschmerzen und Übelkeit als Nebenwirkungen mit der Intensität Grad 3. Die schwerwiegenden Nebenwirkungen waren in den meisten Fällen dosisabhängig und konnten beseitigt werden.

Offene, einarmige Phase-I/II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ponatinib bei der Behandlung von rezidivierenden oder refraktären Leukämien oder soliden Tumoren bei pädiatrischen Teilnehmer*innen (INCB 84344-102)

Die der Dosisfindung dienende Phase-I-Studie wird in drei Alterskohorten durchgeführt, wobei die Kohorte für die Patient*innen im Alter zwischen 12 und 18 Jahren bereits abgeschlossen werden konnte. Erste Ergebnisse sind vertraulich und wurden noch nicht veröffentlicht.

2. ASCEMBL: Phase-III-Studie des STAMP-Inhibitors Asciminib im Vergleich zu Bosutinib bei erwachsenen CML-Patient*innen in chronischer Phase, die zuvor mit ≥ 2 TKI behandelt wurden

Zwar zeige die Therapie mit Ponatinib seine Wirksamkeit bei stark vorbehandelten Patient*innen, sie gehe jedoch mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einher. Vor dem Hintergrund, dass für CML-Patient*innen mit Resistenz oder Intoleranz auf zwei oder mehr vorherige TKIs weitere sichere und effektive Therapiemöglichkeiten notwendig sind, wurde die Phase-III-Studie ASCEMBL mit dem Medikament Asciminib durchgeführt.

Asciminib gehört zu einer neuen Wirkstoffgruppe zur Behandlung von CML, den STAMP(Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket)-Inhibitoren. In der Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib im Vergleich zu Bosutinib, einem TKI der zweiten Generation, untersucht. Der primäre Endpunkt der Studie war die Erfassung der Rate der majoren molekularen Remission (MMR) nach 24 Wochen, sekundäre Endpunkte MMR-Raten nach 96 Wochen, Sicherheit und Verträglichkeit, Raten der zytogenetischen Remission (CCyR) und MMR sowie die Erfassung der Dauer bis zum Erreichen von CCyR und MMR und der Zeit bis zu einem Therapieversagen, von Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS), dem Gesamtüberleben (OS) sowie pharmakologischer Daten. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Asciminib die MMR-Rate in Woche 24 für Patient*innen mit CML in chronischer Phase, die mit ≥ 2 TKIs behandelt wurden und bei denen der letzte TKI versagt hat oder nicht vertragen wurde, signifikant gegenüber Bosutinib verbessern konnte (25,5 % vs. 13,2 %). Als schwere unerwünschte Nebenwirkung wurden im Asciminib-Arm bei 5 von 157 Patient*innen arterielle Verschlussereignisse gegenüber einem von 76 Patient*innen im Bosutinib-Arm beobachtet. Insgesamt zeige Asciminib ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil. Im Asciminib-Arm wurden im Vergleich zum Bosutinib-Arm weniger schwere Nebenwirkungen beobachtet, die zu einem Stopp, einer Dosisanpassung oder der Notwendigkeit einer zusätzlichen Therapie führten. Die Studiendaten würden den Einsatz von Asciminib als neue Option für stark vorbehandelte Patient*innen aufgrund des günstigen Nutzen-Risiko-Profils unterstützen.

3. Die Bedeutung der Erfassung und Überwachung von Low-Level-Mutationen (Prof. Thomas Lion, St. Anna Kinderspital Wien, Österreich)

Bei CML konnten bereits mehr als 100 klinisch relevante Mutationen in der BCR-ABL1-Kinase-Domäne (KD) nachgewiesen werden, die zu Resistenzen bei der TKI-Therapie führen. Die Häufigkeit von Mutationen steigt mit dem Krankheitsstadium und der Zahl der TKI-Vorbehandlungen. Ein Mutationsscreening wird sowohl Patient*innen mit einem schlechten als auch denen mit dem Verlust eines anfänglichen Ansprechens empfohlen.

Tritt mehr als eine BCR-ABL1-Mutation auf, so können sich diese in verschiedenen BCR-ABL1-Molekülen befinden (polyklonale Mutation). Sie können jedoch auch in einem einzigen BCR-ABL1-Molekül auftreten (Compound-Mutationen). Sie zeigen unterschiedliche Muster der TKI-Resistenz: Compound-Mutationen sind mit einer höheren Resistenzrate auf TKIs, eventuell auch auf alle TKIs, assoziiert. Compound-Mutationen finden man selten bei CML in der chronischen Phase. Sie werden jedoch häufig in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise sowie bei Ph+-ALL nachgewiesen. Das gilt auch für Patient*innen, die mit mehreren TKIs behandelt werden mussten.

Lange Zeit war die Sequenzierung nach Sanger das gängige Verfahren, um BCR-ABL1-Domäne-Mutationen nachzuweisen, jedoch lassen sich hiermit nur 20 % der Mutationen entdecken. Mit Einführung der Next-Generation-Sequencing-Analyse (NGS) konnte diese Rate auf nahezu 100 % verbessert werden.

Mutationen, die nur in geringem Umfang vorkommen, werden als Low-Level-Mutationen bezeichnet und stellen Mutationen mit einem Allelanteil von 3–15 % dar. Diese haben aber auch Auswirkungen auf den Verlauf der CML in der chronischen Phase. So konnten in klinischen Studien der Einfluss von Mutationen auf das Therapieansprechen gezeigt werden (Kizilors A et al, Blood 2015 und Lancet Hematology 2019). Wurden Mutationen bereits 3 Monate nach Therapiestart nachgewiesen, war dies ein prädiktiver Hinweis für eine spätere Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise. Patient*innen, die ein CCyR, jedoch keine MMR erreichen, sollten regelmäßig auf Mutationen in der Kinasedomäne als Grundlage für eine frühe klinische Intervention gescreent werden. Soverini S at al (Blood, 2020) konnten in einer prospektiven Bewertung zeigen, dass CML-Patient*innen mit nicht-optimalem Ansprechen und nachweisbaren NGS-Mutationen ohne Umstellung auf einen geeigneten TKI bzw. eine Dosisanpassung ein Therapieversagen entwickelten. Die Evidenz der klinischen Relevanz von Low-Level-Mutationen würde durch diese Ergebnisse bestätigt. NGS-basierte BCR-ABL1-KD-Mutations-Screening-Ergebnisse sollten in den klinischen Entscheidungsalgorithmen berücksichtigt werden.

Zusammenfassend könne gesagt werden, dass der Nachweis und die Kinetik der Low-Level-Mutation durch NGS die Anzahl mutierter Subklone widerspiegelt, die gegen die angewandte TKI-Behandlung resistent seien. Auftretende Mutation würden durch NGS 2 bis 11 Monate früher erkannt als bei der Sanger-Sequenzierung (insbesondere Patient*innen in MMR mit ansteigenden BCR-ABL1-Transkripten). Zeigen sich unter der Therapie mit TKIs Warnzeichen auf ein ungenügendes Ansprechen, würden durch NGS Patient*innen identifiziert, bei denen die Therapie (unweigerlich) versagen würde. Bei Therapieversagen könne durch NGS der BCR-ABL1-Mutationsstatus genauer beurteilt werden, um so eine angemessene TKI-Auswahl zu ermöglichen.

4. Pädiatrische CML in de novo oder sekundärer Blastenkrise – ein Vergleich der   klinischen und genetischen Merkmale (Prof. Markus Metzler, Universitätsklinikum Erlangen, Deutschland)

Man bezeichnet eine akzelerierte Phase (AP) oder eine Blastenphase (BP) bei CML als de novo, wenn diese ohne vorhergegangene chronische Phase diagnostiziert werden. Im Internationalen pädiatrischen CML-Register, in dem 479 Patient*innen registriert sind, wurden 19 (4 %) de-novo-CML-Erkrankungen in der AP und 17 (3,5 %) de-novo BP erfasst. Unter der Therapie mit Imatinib entwickelten sich bei 19 (5,6 %) von 339 Patient*innen aus der chronischen Phase der CML sekundär eine AP oder BP. Bei fast allen Patient*innen wurde zur Therapie der AP oder BP eine Stammzelltransplantation durchgeführt.

Die vielen unbeantworteten Fragen zur CML in fortgeschrittener Phase, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen, motivierten Prof. Metzler und sein Team zur Analyse der in Deutschland gesammelten Daten des Registers. Sie hatten im Vorfeld ihrer Studie eine zeitliche Häufung von Blastenphasen mit ausgeprägten klinischen und genetischen Unterschieden beobachtet. Das Fehlen aktueller Empfehlungen, die den Zeitpunkt und die Details einer Stammzelltransplantation definieren, seien weitere limitierende Faktoren für eine erfolgreiche Therapie, die diese Untersuchung notwendig machten. Der Fokus der Analyse wurde auf den Vergleich von de-novo BP versus sekundäre BP gelegt.

Zum Zeitpunkt der Analyse waren 169 Kinder und Jugendliche im deutschen CML-PAED-II-Register erfasst, davon 18 (11 %) in Blastenphase (10 in de-novo BP, 8 in sekundärer BP). Auffällig war hier das jüngere Alter der Kinder mit einer de-novo Blastenphase (ø 5 Jahre) im Vergleich zur sekundären Blasenphase, bei der das durchschnittliche Alter bei 17 Jahren und die zeitliche Dauer von der Diagnose bis zur Progression in die Blasenphase bei ca. 8 bis 9 Monaten lag. Im Vergleich zu den Daten des internationalen I-CML-Ped-Registers seien die Kinder in de-novo Blastenphasen in dieser Analyse jünger. Patient*innen mit einer sekundären Blastenphase wiesen häufiger komplexe Karyotypen auf und das zytogenetische Profil sei im Vergleich zu Erwachsenen mit CML in Blasenphase vielfältiger. Um die genomische Struktur der Blastenphase weiter zu entschlüsseln, sei die detaillierte Analyse der genetischen Sequenzierungen notwendig.

5. Absetzen des Tyrosinkinase-Inhibitors bei Kindern mit CML – JPLSG STKI-14 Study (Prof. Haruko Shima, Japan)

Aktuelle klinische Studien bei Erwachsenen haben gezeigt, dass ein Teil der CML-Patient*innen mit tiefem molekularem Ansprechen (DMR) auf eine TKI-Therapie den TKI ohne molekulare Rückfälle abzusetzen können. Weil es kaum klinische Studien gibt, die das Absetzen und seine Folgen bei Kindern und Jugendlichen mit CML untersucht, wurde hierfür in Japan im Zeitraum von Juni 2015 bis Dezember 2016 eine multizentrische prospektive Studie durchgeführt. In die Studie eingeschlossen wurden Patient*innen bis 20 Jahre mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase, die mindestens 3 Jahre mit TKIs behandelt worden und seit mindestens 2 Jahren in einer stabilen tiefen molekularen Remission (MR4) waren. Als primären Endpunkt untersuchte die Studie die Rate der therapiefreien Remission (TFR) nach 12 Monaten. Als Rückfall wurde der Verlust der molekularen Remission (MMR) definiert und die Therapie wurde mit dem vor dem Stopp verordneten TKI wieder aufgenommen. Die charakteristischen Merkmale der 22 Patient*innen der sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1

Patient*innenmerkmale Median (Bereich)
Anzahl n=22
 Alter bei Diagnose 9 (1–14)
 Alter bei TKI Stopp 16 (5–26)
 Geschlecht männlich 16, weiblich 6
 Sokal-Skore; niedrig/mittel/hoch 17/3/2
 EUTOS-Skore; niedrig/hoch 18/4
 Alpha-Interferon vor TKI  2
 TKI                                            Ausschließlich Imatinib 19
  TKI der 2. Generation +/- Imatinib 3
Vorhergegangene Stammzelltransplantation  3
 Dauer TKI-Therapie vor TKI-Stopp  102 Monate (42–178)
 Dauer stabile MR4 vor TKI-Stopp  53,5 Monate (25–148)
 Zeit bis zum Erreichen der MR4 unter TKI  22 Monate (3–120)

Die TFR Rate nach 12 Monaten betrug 50% und alle Patient*innen, die die Therapie wieder aufnehmen mussten, erreichten erneut MR4.

Die PCR-Kontrollen im ersten Monat nach dem Stopp erfolgten in zertifizierten Laboren:

Tabelle 2

Veränderung des BCR-ABL (IS) im ersten Monat Verlust der tiefen molekularen Remission (MMR)
Nein (n=11) Ja (n=11)
Anstieg 1 9
Keine Veränderung 6 0
Abfall 4 2

Die Mehrzahl der Patient*innen, die einen Rückfall innerhalb der ersten 12 Monate erlitten, zeigten bereit im ersten Monat nach dem Therapiestopp ein Ansteigen des BCR-ABL-Transkriptlevels.

Bei 17 Patient*innen der Studie wurde auch die Lebensqualität bezüglich körperlicher Gesundheit, emotionaler, sozialer und schulischer Leistungsfähigkeit vor und nach Therapiestopp untersucht. Während sich für die Bereiche körperliche Gesundheit, emotionale und soziale Leistungsfähigkeit keine Unterschiede zeigten, wurde für die schulische Leistungsfähigkeit eine deutliche Verbesserung nach dem Stopp beobachtet. Als unerwünschte, die Lebensqualität beeinflussende Nebenwirkungen der TKI-Therapie wurden Übelkeit, Durchfall, Bauch- und muskuloskelettale Schmerzen dokumentiert.

Für die Autoren der Studie ergeben sich folgende Schlussfolgerungen:

  • Die TFR-Rate von 50 % nach 12 Monaten ist mit Studienergebnissen zum TKI-Stopp bei Erwachsenen vergleichbar.
  • alle Patient*innen mit Verlust der MMR erlangten durch Wiederaufnahme der TKI-Therapie wieder eine tiefe molekulare Remission (DMR).
  • Ein starker Anstieg von BCR-ABLis während des ersten Monats und eine kürzere Verdopplungszeit während der ersten zwei Monate nach Absetzen des TKI können auf ein höheres Risiko für den Verlust der MMR hinweisen.
  • Insgesamt hatte die Studienkohorte eine hohe Lebensqualität, aber die TKI-Therapie schien eine Belastung für das Schulleben der Kinder zu sein.

6. TFR bei Kindern mit CML (Prof. Frédéric Millot, Portiers, Frankreich)

Abschließend stellte Prof. Millot die Daten des internationalen pädiatrischen CML-Registers zum rezidivfreien Überleben nach Absetzen von Imatinib vor, die erstmals vergangenen Dezember beim Meeting der American Society of Hematology (ASH) präsentiert und im medizinischen Fachjournal Blood als Abstract publiziert wurden. Die retrospektive Analyse erfasst 18 Patient*innen, die für ≥ 3 Jahre eine Therapie mit Imatinib erhalten und eine nachgewiesene anhaltende MR4 für ≥ 2 Jahre vor dem Stopp erreicht hatten. 7 der 18 Patient*innen erlitten einen molekularen Rückfall mit Verlust der MMR nach durchschnittlich 4 Monaten (1,9–6,4). Alle 7 konnten durchschnittlich 4,7 Monate (2,5–18 Monate) nach Wiederaufnahme der Therapie erneut MR4 erreichen.

SIOP Artikel Tabelle. png

Im September 2020 haben die Experten für pädiatrische CML, Prof. Frédéric Millot, Frankreich und Prof. Meinolf Suttorp, Deutschland, der International Paediatric CML Working Group Empfehlungen zur Therapieunterbrechung bei Kindern unter der Therapie mit Imatinib außerhalb klinischer Studien vorgestellt:

Tabelle 3

Parameter                                                                               Kriterien
Alter < 18 Jahre bei CML-Diagnose
CML-Stadium Ausschließlich chronische Phase
bisheriger Behandlungsverlauf keine vorherige Progression, Versagen oder Warnung; keine allogene Stammzelltransplantation
Behandlungsdauer mit TKI ≥ 3 Jahre
Molekulares Ansprechen MR4
Dauer kontinuierlich bestehende MR4 ≥ 2 Jahre

Zum molekularen Monitoring nach einem Therapie-Absetzversuch werden folgende Empfehlungen gegeben:

Tabelle 4

Zeit nach dem Absetzen Frequenz des molekularen Monitorings
Monat 1–6 Monatlich
Monat 7–12 Alle 2 Monate
Im 2. Jahr Alle 3 Monate
Alle folgenden Jahre Alle 3 Monate

Hinsichtlich der TFR bei Kindern mit CML gilt es in Zukunft viele weitere Fragen zu beantworten:

  • Welche Modalität des Absetzens ist optimal: abrupt, allmähliche Deeskalation, niedrige Dosis, intermittierend (an/aus)?
  • Was sind prädiktive Faktoren des TFR-Erfolgs?
  • Wie häufig entwickelt sich ein Absetzsyndrom mit muskuloskelettalen Schmerzen?
  • Welche Auswirkungen hat TFR auf die Lebensqualität?
  • Ist ein zweiter Absetzversuch möglich?

Zusammenfassend könne gesagt werden, dass das Absetzen von Imatinib bei Kindern mit tiefer und anhaltender molekularer Remission empfohlen werden kann. Größere Studien zum Absetzen von TKI bei Kindern seien erforderlich, um den Erfolg der TFR vorhersagenden Faktoren zu identifizieren.

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