Trennung von GVL und GVHD durch Medikamente

Vom 08.10.2010, 15:51 | Von Marc | Drucken

Stammzelltransplantationen werden bei Krebserkrankungen wie Leukämien durchgeführt, damit sich das neue Immunsystem des Spenders gegen die Leukämie oder den Tumor des Empfängers wendet. Ziel ist die Heilung der Krebserkrankung. Leider tritt häufig eine unerwünschte Transplantat-gegen-Wirt Reaktion auf. Diese ist eine schwerwiegende Komplikation nach Fremdspender-Stammzelltransplantation, da sie zur Immunschwäche und damit zu unter Umständen tödlichen Infektionen führt. Diese Immunschwäche wird durch die bisherige immunsuppressive Therapie verschlimmert.

Die Trennung der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion von erwünschten Transplantat-gegen-Leukämie Effekten ist bisher unzureichend. Tyrosinkinase-Inhibitoren werden bei der allogenen Stammzelltransplantation eingesetzt ohne Anhalt für eine erhöhte transplantationsassoziierte Mortalität. Erste klinische Daten deuten auf eine Hemmung der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion hin. Anti-leukämische Effekte scheinen zumindestens bei Auftreten einer Lymphozyten-Expansion unter Monotherapie mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Dasatinib verstärkt zu werden. Sie sind mit verbesserten und verlängerten Remissionen assoziiert. Bisher ist nicht systematisch untersucht, wie diese Effekte induziert werden können. Ziel dieses Projektes ist es, die diesen Beobachtungen zugrunde liegenden Wirkmechanismen aufzuklären, um gezielt Transplantat-gegen-Wirt Reaktionen zu hemmen und Transplantat-gegen-Leukämie Effekte zu verstärken. Eine erfolgreiche Trennung sollte zu einer Reduktion von Morbidität und Mortalität führen und damit die Ergebnisse der Fremdspender-Stammzelltransplantation verbessern helfen. Dazu werden wir in diesem Projekt die Effekte von Tyrosinkinase-Inhibitoren auf die Interaktion von unterschiedlichen T Lymphozyten mit dendritischen Zellen relevant für Transplantat-gegen-Wirt und Transplantat-gegen-Leukämie Reaktionen, als auch eine differentielle Modulation von Wirt- und Leukämie-spezifischen T-Zellklonen durch Tyrosinkinase-Inhibitoren untersuchen. Funktionelle Untersuchungen der T-Zellen und dendritischen Zellen, Western Blot, RT-PCR, siRNA Technologie und Genexpressionsanalysen werden dafür eingesetzt.

Die Projektleiterin ist Internistin und leitet seit 2006 eine die Laborarbeitsgruppe "Immune Recovery" an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg. Die Medizinische Klinik und Poliklinik II verfügt über eine allogene Blutstammzelltransplantationseinheit mit stetig steigenden Transplantationszahlen. Darüber hinaus ist eine sehr aktive klinische Phase I/II Studien-Einheit vorhanden, so dass sich erfolgversprechende neue Therapiemodelle rasch in die Klinik bringen lassen.

Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an Frau Dr. Ruth Seggewiß ().

Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 100.000 €. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Quelle: idw-online vom 21.12.2009

immunsuppressiv

Eine Immunantwort unterdrückend

Transplantation

Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.

Tyrosinkinase

Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.

Monotherapie

Behandlung mit nur einem Medikament

Lymphozyten

Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die als Träger immunologischer Funktionen von zentraler Bedeutung für die körpereigene Abwehr sind. Die Vorläuferzellen stammen aus dem Knochenmark, die weitere Entwicklung erfolgt in den lymphatischen Organen. Man unterscheidet B- und T- Lymphozyten, mit jeweils unterschiedlichen Aufgaben.

Morbidität

Krankheitshäufigkeit

Mortalität

Sterblichkeit

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

allogen

von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

RT-PCR

Reverse Transcriptase-PCR (RT-PCR). Isolierte mRNA wird zunächst mit der reversen Transkriptase in cDNA umgeschrieben, die dann als Ausgangspunkt für die Amplifikation dient.

Klon

Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben

Blot

Transfer aufgetrennter Moleküle (DNA, RNA, Proteine) von einem Elektrophorese-Gel auf einen anderen Träger nach dem Prinzip des Löschpapiers (Blotting paper). Blots werden nach dem Ziel-Molekül (engl. target molecule) benannt. Vgl. auch Southern Blot, Western Blot, Northern Blot

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

RNA

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).

PCR

Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.

MDS

Das Myelodysplastische Syndrom (MDS) bildet eine grosse Gruppe erworbener klonaler Knochenmarkskrankheiten, die durch ein zunehmendes Versagen der Knochenmarksfunktion gekennzeichnet sind. Im Gegensatz zur aplastischen Anämie ist das Knochenmark zellreich. Da jedoch die Blutbildung (Hämatopoese) ineffektiv ist, kommt es zur peripheren Panzytopenie.

Ras

Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.

DLI

Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)

BID

zweimal täglich (lat. BID = bis in die)

immunsuppressiv

Eine Immunantwort unterdrückend

Transplantation

Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.

exprimieren

Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.

exprimieren

Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.

allogen

von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.

allogen

von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.

Klon

Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben

Klon

Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

TKI

Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.