Das New England Journal of Medicine veröffentlichte die Endergebnisse einer Phase-II-Studie (MDS-003) zur Bewertung von Lenalidomid als orale Therapie für Patienten mit MDS, die eine transfusionsabhängige Anämie mit 5q-Deletion mit oder ohne zusätzliche zytogenetische Anomalie aufweisen.

Endergebnisse der Lenolidomid-Studie zum Myelodisplastischen Syndrom

Das New England Journal of Medicine veröffentlichte die Endergebnisse einer Phase-II-Studie (MDS-003) zur Bewertung von Lenalidomid als orale Therapie für Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS), die eine transfusionsabhängige Anämie mit 5q-Deletion mit oder ohne zusätzliche zytogenetische Anomalie aufweisen. MDS ist eine Störung der Blutzellproduktion, von der ca. 300.000 Menschen weltweit betroffen sind. Die häufigste MDS-assoziierte klinische Manifestation ist eine refraktäre Anämie sowie zahlreiche Komplikationen, die durch häufige Bluttransfusionen ausgelöst werden. 

Lenalidomid ist bislang nur in den USA zugelassen für eine Kombinationstherapie mit Dexamethason bei Patienten mit einem multiplen Myelom, die bereits eine Standardtherapie erhalten haben. Lenalidomid ist ebenfalls zugelassen für die Behandlung von transfusionsabhängigen Patienten mit einem myelodysplastischen Syndrom der Risikoklasse low oder intermediate-1 bei gleichzeitiger 5q-Deletion in Anwesenheit oder Abwesenheit anderer zytogenetischer Abnormalitäten. 

Die Ergebnisse der Studie zeigten ein Ansprechen in drei Bereichen:

• Bezüglich der hämatologischen Wirksamkeit konnte bei 76 % der Patienten der Transfusionsbedarf um mindestens 50 % reduziert werden. 67 % der Patienten benötigten keine weiteren Transfusionen, unabhängig von der Karyotypkomplexität. Nach einem Zeitraum von 104 Wochen war die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit noch nicht erreicht worden. Darüber hinaus erreichten transfusionsunabhängige Patienten einen medianen Hämoglobinanstieg von 5,4 g/dl.


• Hinsichtlich des zytogenetischen Ansprechens wurde bei 73 % der evaluierbaren Patienten eine Verbesserung festgestellt. 45 % dieser Patienten wiesen eine vollständige und 28 % eine partielle zytogenetische Remission auf.


• Bezüglich der Wirksamkeit auf das Knochenmark wurde bei 36 % der Patienten mit evaluierbaren seriellen Knochenmarkproben ein vollständiges Verschwinden der zytologischen Anomalien festgestellt, d.h. das Knochenmark besaß eine normale Morphologie.

"Die klinischen Daten dieser Phase-II-Studie mit 148 Patienten bestätigen die Ergebnisse der klinischen Studie der Phase I/II, die in der Februar-Ausgabe 2005 des New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden. Lenalidomid als orale MDS-Behandlung besitzt nicht nur eine hohe hämatologische Wirksamkeit – dies ist außerdem die erste MDS-Behandlung, die ein zytogenetisches Ansprechen auf diesem Niveau aufweist“, sagte der Studienleiter Dr. Alan List, Professor für Onkologie und Medizin und Leiter der Abteilung Hematologic Malignancies am H. Lee Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida. 

In der klinischen Studie MDS-003 waren moderate bis schwere Neutropenien (55 %) und Thrombozytopenien (44 %) die häufigsten Gründe für Therapieunterbrechungen und/oder Dosisanpassungen. Weitere behandlungsbezogene Nebenwirkungen der Grade 3 oder 4, die bei mehr als 5 % der Patienten auftraten, waren Anämie, Leukopenie und Hautausschlag. Die häufigsten Nebenwirkungen von Lenalidomid bei MDS-Patienten mit 5q-Deletion waren Thrombozytopenie (62 %) und Neutropenie (59 %). 

Am 27. Dezember 2005 genehmigte die U.S. Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung von Lenalidomid zur Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von MDS mit einem niedrigen oder intermediären Risiko 1, bei denen eine 5q-Deletion mit oder ohne zusätzliche zytogenetische Anomalien vorliegt. Lenalidomid ist in den USA über ein restriktives Vertriebsprogramm namens RevAssist® erhältlich. 

Der europäische Zulassungsantrag für Lenalidomid in dieser Indikation wird zur Zeit von der EMEA geprüft. 

Informationen über die Phase-II-Studie (MDS-003)

Die Analyse basierte auf klinischen Daten, die bis einschließlich 15. Juli 2005 erhoben wurden. Die Studie wird fortgesetzt und auf einer laufenden Basis aktualisiert. Dr. List berichtete, dass 148 MDS-Patienten mit 5q-Deletion, in einem mittleren Alter von 71 Jahren (Intervall: 37 – 95), die in den letzten 8 Wochen durchschnittlich 6 Blutransfusionseinheiten erhalten hatten, an der Studie teilnahmen. 

Neunundneunzig Patienten (67 %) wurden transfusionsunabhängig (TI), was nach den Kriterien der International Working Group (IWG) als ein Zeitraum von 8 Wochen ohne Bluttransfusion definiert ist. Darüber hinaus wurden innerhalb der Studie die folgenden Kriterien zu den IWG-Richtlinien hinzugefügt: Patienten mussten mindestens eine Steigerung von 1 g/dl Hämoglobin aufweisen. Der mediane Hämoglobinanstieg, ein weiterer objektiver Messwert eines signifikanten erythroiden Ansprechens, lag bei 5,4 Gramm je Deziliter. Die mediane Reaktionsdauer war nach einem medianen Zeitraum von 104 Wochen Nachsorge noch nicht erreicht worden. Die Knochenmarkhistologie hatte sich bei 36 % der Patienten normalisiert. 

Über die myelodysplastischen Syndrome (MDS)

Das Knochenmark, Ort der Blutbildung, enthält Stammzellen, aus denen bei gesunden Menschen rote Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen und Blutplättchen durch Differenzierung und Reifung hervorgehen. Der Körper von Patienten, die an myelodysplastischen Syndromen (MDS) leiden, ist nicht mehr in der Lage, aus diesen Stammzellen vollständig reife und funktionstüchtige Blutzellen zu bilden. In fortgeschrittenen Stadien dieser Erkrankungen werden immer mehr unreife und immer weniger reife Blutzellen produziert. Der Blutbildungsprozess ist also nachhaltig gestört und kann bei manchen Patienten zu einem späteren Zeitpunkt auch in eine akute myeloische Leukämie (AML) übergehen. Die myelodyplastischen Syndrome treten vor allem in höherem Alter auf und verlaufen von Patient zu Patient unterschiedlich. 

An MDS leidende Patienten sind häufig auf Bluttransfusionen angewiesen, um die durch den Mangel an reifen roten Blutkörperchen auftretenden Symptome einer Anämie zu lindern. Aufgrund häufiger Transfusionen kann es zu einer Eisenüberladung des Körpers kommen. Eisen, ein lebensnotwendiges Spurenelement, ist giftig, wenn es im Überschuss vorhanden ist. Dies zeigt die Notwendigkeit, Therapien für MDS zu entwickeln, die nicht nur symptomorientiert sind, sondern kausal eingreifen. 

Bei über der Hälfte aller MDS-Patienten liegen Chromosomenaberrationen (so genannte zytogenetische Anomalien) vor. Sie gehen mit der vollständigen oder partiellen Deletion eines oder mehrerer Chromosomen einher. Die häufigsten zytogenetischen Anomalien bei MDS sind die Deletionen am langen Arm der Chromosomen 5, 7 und 20. Eine weitere häufige Anomalie ist das Auftreten einer zusätzlichen Kopie des Chromosoms 8. Eine Deletion, bei der das Chromosom 5 betroffen ist (5q-Deletion), kann bei 20 bis 30 Prozent aller MDS-Patienten auftreten. Die Weltgesundheitsorganisation hat kürzlich auf eine Subpopulation von MDS-Patienten mit einem "5q-Syndrom" hingewiesen, bei denen die einzige Chromosomen-Anomalie in einem spezifischen Abschnitt des 5q-Chromosoms liegt. 

Lenalidomid ist bislang nur in den USA zugelassen für eine Kombinationstherapie mit Dexamethason bei Patienten mit einem multiplen Myelom, die bereits eine Standardtherapie erhalten haben. Lenalidomid ist ebenfalls zugelassen für die Behandlung von transfusionsabhängigen Patienten mit einem myelodysplastischen Syndrom der Risikoklasse low oder intermediate-1 bei gleichzeitiger 5q-Deletion in Anwesenheit oder Abwesenheit anderer zytogenetischer Abnormalitäten. 

Quelle: Celgene-Mitteilung