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weimar2019Bericht vom Jahrestreffen der CML Allianz 2019 in Weimar

Seit nunmehr 5 Jahren organisiert die Deutsche CML Allianz ihr Jahrestreffen in Thüringens Kulturstadt Weimar, in der einst Goethe und Schiller lebten und wo sich am 29. und 30. März dieses Jahres mehr als 100 Hämatologen, Industrie- und Patientenvertreter trafen. Wieder einmal blieb wegen dem vollgepackten interessanten Programm wenig bzw. keine Zeit für Weimars Sehenswürdigkeiten.

ARBEITSTREFFEN DER PATIENTENVERTRETER

Wie schon in den vergangenen Jahren fand das Arbeitstreffen der Patientenvertreter bereits am frühen Freitagmorgen vor dem offiziellen Beginn des Jahrestreffens statt, zu dem wir auch Prof. Andreas Hochhaus begrüßen durften. Er hob hervor, dass das Thema „CML“ trotz der zur Verfügung stehenden Medikamenten nicht erledigt und eine stringente Therapie zwingend erforderlich sei. Der Umgang mit den verfügbaren TKI’s müsse gewissenhaft und auf Richtlinien basierenden Empfehlungen erfolgen. Für Patienten sei es wichtig, bei einem Hämatologen mit Erfahrung in der CML Therapie oder in einem Zentrum in Behandlung zu sein. Jeder Patient müsse auch für sich selber hinterfragen, ob er beim richtigen Arzt in Behandlung ist, denn der Umgang mit den Medikamenten sei für Patienten mit Begleiterkrankungen genauso wichtig wie das Nebenwirkungsmanagement und das gewissenhafte Vorgehen bei einem möglichen Therapiestopp. Der leichtfertige Wechsel zwischen den TKI’s könne zu Problemen, im schlimmsten Fall zu einer Progression oder Blastenkrise führen.

weimar 2019 gruppenfotoImmunologische und molekulare Zusammenhänge sowie die Frage, wie eine erfolgreiche Therapieunterbrechung erreicht werden kann sind Fragen, die die Experten und Forscher auch weiterhin sehr stark beschäftigen.

In den vier zur Verfügung stehenden Stunden besprachen und planten die anwesenden Patientenvertreter kommende Veranstaltungen wie das Leukämie Online Treffen am 21. und 22. September in Fulda und eine darin eingebundene Aktion zum Welt CML Tag.

JAHRESTREFFEN DER CML ALLIANZ

Auch bei seiner Begrüßung im Hauptprogramm betonte Prof. Hochhaus, dass CML alles andere als eine langweilige, inzwischen leicht zu therapierende Erkrankung sei. Nachdem 1983 in einer ersten Studie die Behandlung mit Busulfan bessere Überlebenszeiten der Patienten gegenüber anderen Therapien zeigte, wurden über die Jahre viele weitere Studien durchgeführt und CML wurde für die meisten Patienten gut therapierbar. Jedoch gäbe es immer noch Patienten, die besondere Zuwendung brauchen, sei es wegen starken Nebenwirkungen, schlechtem Ansprechen oder bei einem Therapiestopp.

AKTUELLE CML STUDIEN

Im ersten Vortragsteil der Veranstaltung wurde über aktuelle CML-Studien und bereits verfügbare Ergebnisse berichtet:

TIGER-Studie (CML V)

Die TIGER-Studie (siehe unsere CML-Studiendatenbank, das gilt auch für alle weiteren angeführten Studien) ist aktuell die größte CML-Erstlinienstudie in Deutschland. Sie vergleicht in zwei Studienarmen die Therapie von Nilotinib mit einer Kombinationstherapie aus Nilotinib und Interferon.  Ziel in beiden Studienarmen ist es, die Therapie nach Erreichen einer tiefen molekularen Remission abzusetzen. Die Rekrutierung ist abgeschlossen, es wurden 717 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die ersten, noch verblindeten Daten wurden im Dezember 2018 beim ASH in San Diego präsentiert.

In beiden Studienarmen wurde ein sehr gutes molekulares Ansprechen beobachtet. Die Kombination aus Nilotinib und Interferon sei gut verträglich und steuerbar, auch nachdem das verwendete Interferon herstellerbedingt verändert wurde. Die Dosiserhöhung von 300mg auf 400mg Nilotinib bei suboptimalem Ansprechen würde wegen des inzwischen bekannten kardiovaskulären Risikos nicht mehr empfohlen. Es zeige sich eine gute molekulare Ansprechrate, die einer signifikanten Patientenzahl eine Therapieunterbrechung erlaube. Ein frühes molekulares Ansprechen nach 3 Monaten erhöhe die Wahrscheinlichkeit, die Therapie absetzen zu können. Derzeit sind noch 274 Patienten in der Induktionsphase, während bereits 257 in die Erhaltungsphase überführt werden konnten. 186 Patienten konnten bereits einen Absetzversuch starten. Die finalen Untersuchungsergebnisse des molekularen Ansprechens nach 18 Monaten werden im Laufe des Jahres erwartet, die der therapiefreien Remission für 2021.

Steigt innerhalb der Studie der BCR-AB-Wert auf < 1% an, würde vom Labor automatisch eine Mutationsanalyse durchgeführt.

weimar2019 tiger

DasaHIT (CML X)

Bei manchen CML-Patienten komme es unter langfristiger Therapie mit dem TKI Dasatinib zu unerwünschten starken Nebenwirkungen, wie z.B. Pleuraergüssen. Im Vergleich zu allen anderen TKI’s habe Dasatinib eine sehr kurze Halbwertszeit von nur 4-6 Stunden, trotzdem würde eine wirksame Hemmung von BCR-ABL erreicht. Deshalb scheint für dieses Medikament – im Gegensatz zu allen anderen TKI’s  – eine Therapiepause an 1-2 Tagen pro Woche medizinisch möglich zu sein. In der Studie DasaHIT wird deshalb über zwei Jahre hinweg untersucht, ob die Behandlung mit einer Therapiepause am Wochenende bei gleicher Wirksamkeit besser verträglich sei, als wenn Dasatinib täglich verabreicht würde. Auch diese Studie erfolge randomisiert in zwei Studienarmen.

Eine Sicherheitsanalyse der Studie nach sechs Monaten konnte bei 67 Patienten die ausreichende Wirksamkeit von Dasatinib bestätigen. Es ergaben sich keine Warnhinweise, dass das frühe molekulare Ansprechen im Prüfarm mit einer wöchentlichen Gabe von 100 mg an 5 Tagen pro Woche gefährdet sein könne. Die Sicherheitsanalyse nach Monat 12 erfolgt im April 2019. Das Studienende wird 2022 erwartet.  DasaHit sei eine sehr patientenfreundlich orientierte Studie, denn Patienten müssen nur zu bestimmten Terminen im Studienzentrum erscheinen. Die üblichen molekularen Blutuntersuchungen erfolgen beim behandelnden Hämatologen heimatnah.

In einer Substudie wird der prognostische Wert des Proteins sCD62L für die Vorhersage einer tiefen molekularen Remission geprüft.

weimar2019 dasahit

FAsciNation (CML XI)

Der spezifische allosterische Wirkmechanismus des neuen BCR-ABL-Inhibitors Asciminib (Laborname ABL001) soll in der Phase II Studie FAsciNation in der Kombination mit Imatinib, Nilotinib und Dasatinib in verschiedenen Studienarmen untersucht werden. Die Kombinationswirkung könne zu einer schnelleren und tieferen molekularen Remission führen und vermutlich mehr Patienten ein Therapieabsetzen (Therapiefreie Remission, TFR) ermöglichen.

In die Studie werden neu diagnostizierte CML-Patienten in chronischer Phase eingeschlossen. Die Wahl des TKI‘s für die Standardtherapie erfolgt vor Studienbeginn anhand der Richtlinien und unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen und Therapiezielen des Patienten durch den behandelnden Hämatologen. Als häufigste Nebenwirkungen unter Asciminib wurden Kopfschmerzen, Müdigkeit, erhöhte Lipase-Werte und Hautausschläge beschrieben. In der Kombination mit anderen TKI’s verändere sich das Nebenwirkungsprofil:

  • In Kombination mit Imatinib: Übelkeit, Durchfall, erhöhte Lipase-Werte
  • In Kombination mit Nilotinib: Myalgien, Durchfall, Juckreiz
  • In Kombination mit Dasatinib: erhöhte Lipase-Werte, Schwindel, trockene Haut

Die zusätzliche Gabe von Asciminib erfolgt in unterschiedlichen Dosen, die auf pharmakokinetischen Untersuchungen aus der Erstlinienstudie basieren. Als primäres Ziel untersucht die Studie das Erreichen der tiefen molekularen Remission (MR4) nach 12 Monaten, d.h. nach 9 Monaten Asciminib-Kombinationstherapie. Sekundäre Ziele sind:

  • das Erreichen der molekularen Remission MMR und MR4,5 unter der Kombination verschiedener Erstlinien-TKI’s mit Asciminib zu Monat 6, 12, 18 und 24
  • die Verträglichkeit unter der Kombinationsbehandlung verschiedener TKI mit Asciminib in der Erstlinien-Therapie (Nebenwirkungen Grad 1-5)
  • die Lebensqualität unter der Kombinationstherapie mit Asciminib (bei Diagnose, nach Monat 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18,2 und 24

Bei Intoleranz kann der Patient den TKI wechseln, bekommt dann aber keine Kombinationstherapie mehr. Insgesamt sollen 120 Patienten, 30 pro Studienarm, eingeschlossen werden.

weimar2019 fascination

NiloDeepR

Es handelt sich um eine Studie der Phase IV zur Beurteilung des tiefen molekularen Ansprechens bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase nach zwei Jahren Nilotinib-Behandlung mit 300 mg zweimal täglich. Die Rekrutierung ist beendet, es wurden 171 Patienten in 64 Studienzentren eingeschlossen. Die Studie soll insbesondere die Daten des realen Lebens im Hinblick auf eine therapiefreie Remission untersuchen, weshalb die Patienten auch hauptsächlich aus dem Versorgungsalltag stammen.

Ein relativ hoher Anteil der Patienten zeige einen hohen CVD Score (Cardiovascular Disease Score -  Score zur Beurteilung des Risikos, eine kardiovaskuläre Erkrankung zu entwickeln). Das Risiko ergibt sich durch Messung von Blutdruck und Cholesterol in verschiedenen Altersgruppen, die in männlich/weiblich sowie Raucher/Nichtraucher unterteilt werden. Das Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung muss durch regelmäßiges Monitoring kontrolliert und eingeschätzt werden. Die Empfehlungen für Kontrolle und Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren sind in das Studienprotokoll integriert.

80% der Patienten in der Studie erreichten den 6-Monats-Meilenstein für ein optimales Ansprechen laut den Leitlinien des European LeukemiaNet ELN von > 1% BCR-ABL. 20 Patienten (57,1%) erreichten nach 6 Monaten mindestens eine MMR, 9 Patienten (25,7%) erreichten ein tiefes molekulares Ansprechen (MR4 und MR4,5).

BFORE

BFORE ist eine multinationale randomisierte Studie, die bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase die Behandlung von Bosutinib mit Imatinib vergleicht. Diese Studie verwendet für die Bewertung der Lebensqualität ein sehr umfangreiches Protokoll in dem sich zeigt, dass das molekulare Ansprechen den stärksten Einfluss auf das emotionale Wohlbefinden der Patienten zu haben scheint.

Nach 24 Monaten zeige sich für Bosutinib im Vergleich mit Imatinib eine höhere Rate MMR, MR4 und MR4,5, was eine Therapie neu diagnostizierter CML Patienten mit Bosutinib rechtfertige.

 

THERAPIEOPTIMIERUNG

BODO

Die Studie untersucht die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Bosutinib bei Patienten mit CML in der chronischen Phase, die Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib in der Erstlinientherapie entweder nicht vertragen oder die nicht darauf angesprochen haben. Zu Beginn erhalten die Patienten eine niedrigere Dosis Bosutinib (300 mg/Tag), die anschließend langsam gesteigert wird. Ziel der Studie ist, die Dosis für die Behandlung mit Bosutinib zu optimieren, weil die Einnahme oft mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden ist.

weimar2019 bodo

PONS

PONS ist eine Studie der Phase II mit Ponatinib 30 mg als Zweitlinientherapie für Patienten mit CML in  chronischer Phase nach Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer Erstlinientherapie mit einem anderen TKI. Eine Verringerung der Dosis auf 15 mg ist möglich. Die Studie beginnt jetzt zu rekrutieren und hat bisher 2 von geplanten 54 Patienten eingeschlossen.

Primärer Endpunkt ist die Evaluation der Patienten, die innerhalb von 12 Monaten eine MMR erreichen. Als sekundärer Endpunkt soll:

  • die Zahl Patienten erfasst werden, die:

- innerhalb von 3, 6, 12 und 24 Monaten eine komplette zytogenetische Remission, eine partielle zytogenetische Remission bzw. MR4 erreichen. Dabei wird die Zeit bis zum Erreichen der zytogenetischen bzw. molekularen Remission gemessen.  

- eine MMR innerhalb von 3, 6 und 24 Monaten erreichen

- ein vaskuläres Ereignis unter der Therapie erleiden

  • die Zeit bis zum Erreichen der zytogenetischen bzw. molekularen Remission bestimmt werden
  • das Auftreten von Mutationen bei Ponatinib-Resistenz erfasst werden
  • die Zeit bis zur Progression und das Gesamtüberleben gemessen werden.

weimar2019 pons

OPTIC

Diese multizentrische randomisierte Phase II Studie untersucht die Sicherheit und Effektivität von Ponatinib in 3 Startdosen (45 mg, 30 mg und 15 mg). Eingeschlossen werden Patienten mit CML in chronischer Phase nach einer Vortherapie mit mindestens 2 TKI’s  und bei denen nach zwölf Monaten festgestellt wird, dass sie gegenüber ihrer laufenden Behandlung resistent sind, das heißt, keinen Nutzen mehr davon haben oder beim Vorliegen einer T315I-Mutation. Primärer Endpunkt ist das Erreichen einer MR2 (≤  1% BCR-ABL1 IS) nach 12 Monaten, sekundäre Endpunkte sind u.a. das Auftreten von  Arterienverschlüssen und Thromboembolien in den einzelnen Therapiearmen.

Bei Patienten, die anfangs 45 mg oder 30 mg Ponatinib pro Tag erhalten, wird die Tagesdosis auf 15 mg gesenkt, nachdem sie ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) erreicht haben.

Die Teilnahmedauer jedes Patienten an dieser Studie wird 24 Monate betragen.

 

BYOND

Diese Phase IV Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von Bosutinib bei Patienten nach Therapieversagen von mindestens einem TKI oder mit Unverträglichkeit gegenüber der Vortherapie. Es werden 150 Patienten mit Ph+ CML eingeschlossen, darunter 75 Patienten in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die bereits mindestens drei andere Tyrosinkinasehemmer erhalten haben. Die Patienten erhalten bis zu vier Jahre lang einmal täglich 500 mg Bosutinib.

 

Asciminib/ABL001

Diese Studie dient der Dosisfindung für Asciminib mit und ohne Kombination von Nilotinib. Eingeschlossen werden Patienten mit T315I Mutation, Patienten nach TKI-Versagen in chronischer oder akzelerierter Phase.

 

ASCEMBL

ASCEMBL ist die Zulassungsstudie für Asciminib. Sie vergleicht die Wirksamkeit von Asciminib zu Bosutinib für Patienten mit CML in chronischer Phase, die zuvor mit 2 oder mehr TKI’s behandelt wurden. Das Besondere an dieser Studie ist, dass ein Wechsel zwischen den Studienarmen möglich sein soll, sollten Patienten in einem Arm unzureichend ansprechen. Dieser Wechsel zwischen den Therapiearmen wurde bei der Genehmigungsbehörde für die Studie eingereicht, ist aber noch nicht genehmigt worden.

 

ASC4MORE; Asciminib „add on“

Diese Studie befindet sich noch in der Vorbereitung. Mit einer zusätzlichen Gabe von Asciminib zu Imatinib soll eine tiefe molekulare Remission von MR4 erreicht und erhalten werden, um die Voraussetzung für eine therapiefreie Remission zu erfüllen. In den drei Studienarmen Asciminib in Kombination mit Imatinib vs. Weiterbehandlung mit Imatinib vs. Wechsel zu Nilotinib bei Patienten mit CML in chronischer Phase ohne MR4,  wird das Ansprechen der Therapie verglichen. Die Studie soll voraussichtlich Mitte 2019 mit der Rekrutierung starten.

 

TRANSLATIONALE PROJEKTE

Bei tranlationaler Forschung handelt es sich Projekte, die sich mit der schnellen und effizienten Umsetzung präklinischer Forschung in die klinische Entwicklung beschäftigen. In 5 zehnminütigen Präsentationen wurden dazu Forschungsprojekte zur digitalen und genomischen PCR, BCR-ABL-unabhängigen Genmutationen und ASXL1-Mutationen bei CML sowie den Einsatz von Nanopartikeln gegen CML vorgestellt, die inhaltlich sehr komplex und wissenschaftlich waren. Wer sich hierzu nähere Informationen wünscht, sollte sich mit den Referenten in Verbindung setzen.

 

REGISTERSTUDIEN

CML VI

CML VI ist das größte Erstlinien-Register zur Versorgungslage von CML-Patienten in Deutschland. Bis März 2019 wurden 458 Patienten eingeschlossen. Das durchschnittliche Alter der Patienten in dieser Studie beträgt 60 Jahre, 53% der Patienten sind männlich. 97,3% wurden in chronischer Phase diagnostiziert, 2,2% in akzelerierter Phase, 0,5% in Blastenkrise. Erstaunlich sei, dass nur bei 52% der Patienten eine zytogenetische Untersuchung bei der Erstdiagnose durchgeführt wurde. Für 311 Patienten können Angaben zur Erstlinientherapie gemacht werden: 43% der Patienten bekamen Imatinib, 29% Nilotinib und 25% Dasatinib. 4 Patientinnen, deren Erstdiagnose während einer Schwangerschaft gestellt wurde, bekamen Interferon. Die verbleibenden 5 Patienten erhielten Hydroxiurea, Prednison oder Cytarabin. 94 Patienten (37%) wechselten den TKI wegen Nicht-Ansprechen/Progression (20%) oder Unverträglichkeit (44%), für 36% der Patienten ist der Grund für den TKI-Wechsel nicht bekannt. Mehr als ein Therapiewechsel erfolgte bei 31 Patienten (10%)

MOMENT II

In diesem Register wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib bei neu diagnostizierten Patienten mit Ph+ CML in chronischer Phase im klinischen Alltag erfasst. Es handelt sich um eine nicht-interventionelle Studie (NIS) zum molekularen Monitoring, prospektiver Studienökonomie und zur Patientenzufriedenheit.

In Weimar wurden nun die Ergebnisse der 6. Interimsanalyse vorgestellt:

Bis Mai 2017 wurden 439 Patienten in die Studie eingeschlossen. Es folgte die Beobachtung innerhalb der klinischen Alltagsituation unter Nilotinib 2x täglich 300mg über 24 Monate bis Ende Oktober 2018.

Das mediane Alter in der Studie lag bei 58 Jahre (17-88), die mediane Erkrankungsdauer vor Einschluss in die Studie betrug durchschnittlich 11 Tage, 52% der Patienten waren männlich.

Eine einmalige Therapieunterbrechung wurde für 16,6% der Patienten dokumentiert. Sie betrug durchschnittlich 13 Tage.

Für 73,6% der Patienten wurden Begleiterkrankungen erfasst. Die häufigsten betrafen das Herz-Kreislauf- und das Gefäßsystem (13,9%/37,8%), das endokrine System und den Stoffwechsel (10,5%/23,9%) sowie gutartige, bösartige oder unspezifische Neoplasien (Tumoren) bei 13,2%.

Bei der zuletzt durchgeführten Visite mit 414 Patienten zeigten 84,3% eine komplette hämatologische sowie 91,9% eine komplette zytogenetische Remission. MMR wurde für 67,1% erfasst, CMR für 14,1%. Die mediane Zeit bis zum molekularen Ansprechen (MMR oder besser) betrug 190 Tage.

In der Interimsanalyse wurden bei 344 von 439 in die Studie eingeschlossenen Patienten unerwünschte Ereignisse (UE) erfasst. Bei diesen 344 Patienten traten insgesamt 1769 UEs auf, mindestens ein unerwünschtes Ereignis wurde bei 78,4% der Patienten dokumentiert, bei 40% waren es bis zu 3 UEs. Am häufigsten handelte es sich in 952 Fällen um unerwünschte Arzneimittelwirkungen. 20,7% der Patienten mussten auf Grund unerwünschter Ereignisse oder nicht-hämatologischer Toxizität die Studie vorzeitig abbrechen. 7 Patienten erlitten eine Progression.

NOFRETETE

NOFRETETE ist eine NIS zur Beobachtung des tiefen molekularen Ansprechens bei Patienten unter der Therapie mit Nilotinib in Erstlinie und jeder nachfolgenden Therapie-Linie im Praxisalltag. In dieser Studie sollen alle Patienten mit bestätigter CML-Diagnose in chronischer Phase oder Blastenkrise in jeglicher Therapielinie mit Nilotinib erfasst werden. Dabei sollen die Effizienz  des molekularen Ansprechens, die Qualität des molekularen Monitorings sowie die Therapietreue und Lebensqualität dokumentiert werden. Hauptziel der Studie sei der Gewinn von Daten aus der täglichen ärztlichen Routine zur Nilotinib-Therapie. Um in die Studie eingeschlossen werden zu können, darf die Therapie mit Nilotinib ≤ 12 Monate bestehen. Auch Patienten, die bereits eine Unterbrechung oder einen Abbruch der Nilotinib-Therapie hatten, können eingeschlossen werden. Die Rekrutierung soll Ende 2019 abgeschlossen werden.

Die Beobachtung erfolgt in zwei Gruppen: Gruppe 1 mit ca. 150 Patienten in 1. Therapielinie, Gruppe 2 mit ca. 150 vorbehandelten Patienten (≥ 2. Therapielinie). Die ersten Patienten wurden im April 2017 erfasst, im Oktober 2019 soll die Rekrutierung abgeschlossen werden. Die Dokumentation erfolgt bis März 2022. Die Beobachtungsdauer beträgt 24 Monate + max. 6 Monate Nachbeobachtungszeit nach Therapieabbruch.

Die erste Interimsanalyse erfasst Patientendaten bis zum 23.03.2018. In der Gruppe der vorbehandelten Patienten wurden 60% der Patienten mit Imatinib vorbehandelt. Die Dauer der Vorbehandlung lag zwischen 28 und 744 Tagen. In Gruppe 1 wurden bei 36 Patienten Begleiterkrankungen dokumentiert, in Gruppe 2 bei 44. Dabei handelte es sich bei 20 Patienten um periphere vaskuläre, bei 7 um kardiovaskuläre Erkrankungen.

79,5% der Patienten erreichten im Beobachtungszeitraum eine MMR oder besser, 40% hatten ein tiefes molekulares Ansprechen. Die Referentin betonte, dass erfreulicherweise die Untersuchung des molekularen Ansprechens in 34,1% der Fälle in nach EUTOS MR4,5 zertifizierten Laboren erfolge, in 4,6% in EUTOS MR4 zertifizierten. Wir Patientenvertreter kritisierten jedoch aufs Schärfste, dass es im Interesse der Patienten nicht sein kann, dass die Analyse von 61,3% der Blutproben in nicht zertifizierten Laboren durchgeführt wird.

Bei der Analyse der Sicherheitsaspekte wurden bei 33 Patienten der Gruppe 1 und bei 44 Patienten der Gruppe 2 unerwünschte Ereignisse aller Grade erfasst.

Die Ergebnisse der Interimsanalyse würden den Einsatz von Nilotinib als Behandlungsstandard für Patienten mit PH+ CML rechtfertigen. Die meisten Patienten erreichen im Praxisalltag eine MMR (79,5%), ein Großteil erreiche unter Nilotinib ein tiefes molekulares Ansprechen (40,9%).

In dieser Studie können noch bis Oktober 2019 Patienten dokumentiert werden.

DasPAQT

Auch DasPAQT ist eine NIS, die 223 erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter oder vorbehandelter Ph+ CML in chronischer Phase einschließt. Die Rekrutierung für diese Studie ist bereits abgeschlossen. Es handelt sich um eine Beobachtungsstudie, die die Verlaufsdaten zu Therapie und Behandlungserfolg von Patienten in der alltäglichen klinischen Praxis sammelt. Dabei werden Patienten beobachtet, die Dasatinib in der der Erst- oder Zweitlinientherapie erhalten. Das Hauptaugenmerk dieser Studie liegt auf der Gesundheitsversorgung in Arztpraxen, denn hier werden die meisten CML-Patienten, die nicht in klinische Studien eingeschlossen sind, behandelt.

Blastenkrisenregister

Das Blastenkrisenregister wird geführt, weil Blastenkrisen inzwischen sehr selten auftreten. Das Wissen zu Blastenkrisen stammt aus der Prä-TKI Ära und es gibt nur kleine Studien zu Blastenkrisen. Retrospektive Daten sind nicht detailliert genug. Ziel des Registers ist es, die Biologie der Blastenkrise in der TKI-Ära zu verstehen, prognostische Faktoren zu identifizieren sowie die Therapie einer Blastenkrise zu optimieren. In das Register werden Patienten ≥ 18 Jahre eingeschlossen, bei denen eine Blastenkrise nach Kriterien der WHO nach Januar 2015 diagnostiziert wurde.

Ponderosa

Diese Beobachtungsstudie soll helfen, das Sicherheitsprofil von Ponatinib in der klinischen Routineanwendung in Europa zu charakterisieren zu können. Eingeschlossen werden erwachsene Patienten mit CML in allen Phasen, die Dosis spielt dabei keine Rolle. Es handelt sich um eine reine Beobachtungsstudie, bei der nur vorhandene Befunde dokumentiert werden und keine zusätzlichen studienbedingten Maßnahmen erfolgen. Die Studie soll ein realistisches Bild von der Ponatinib-Anwendung in der klinischen Praxis geben und weitere Angaben zur Anzahl und Art der unerwünschten Ereignisse und ihrem Ausgang bei CML-Patienten in allen Phasen liefern. Sponsor der Studie ist das Universitätsklinikum Jena mit finanzieller Unterstützung durch die Firma Incyte. Alle Patienten ab 2/2015 können retrospektiv eingeschlossen werden.

STUDIEN ZUR THERAPIEFREIEN REMISSION

EURO-SKI

Es wurde eine Substudie der Euro-SKI, das Katerina Project vorgestellt. Hier werden genetische Faktoren untersucht, die prognostische Hinweise auf den Verlauf eines Therapiestops geben könnten. Es konnte ein unabhängiger prädiktiver genetischer Faktor für das Erreichen MMR und tiefer molekularer Remission unter Imatinib als Erstlinientherapie identifiziert werden (SNP rs460089). Bestimmte Genotypkombinationen bei der CML Diagnose wurden als ein hoch signifikanter Faktor für die Vorhersage auf das Ansprechen auf Imatinib erkannt. Die Ergebnisse dieser Substudie wurden 2017 bei der EiCML (European Investigators on Chronic Myeloid Leukemia) in Krakau vorgestellt.

NAUT

Diese multizentrische, prospektive Studie soll eine Einschätzung der Wirksamkeit von Nilotinib nach einem ersten erfolglosen Aussetzen der Therapie sowie die Beständigkeit der molekularen Remission nach dem zweiten TKI-Absetzen ermöglichen. Hintergrund der Studie zu einem zweiten Absetzen sind die Ergebnisse der EURO-SKI und anderer Absetzstudien. Sie würden zeigen, dass ca. 50% der Patienten die TKI-Therapie wieder aufnehmen müssten, wobei die Dauer der tiefen molekularen Remission bedeutsamer sei als die Gesamtzeit der Einnahme eines TKI.

Es gäbe kaum Studien zum 2. oder 3. TKI-Absetzen. In der Stopp-Studie ENESTcmr zeige sich eine bessere Wirksamkeit von Nilotinib für das Erreichen einer tiefen molekularen Remission bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil. Primäres Ziel der NAUT-Studie sei es, die Wirksamkeit von Nilotinib für das Erreichen einer erneuten tiefen molekularen Remission sowie den Erhalt der therapiefreien Remission (TFR) nach dem 2. oder 3. Absetzen nach 12 und 36 Monaten zu ermitteln. Sekundäre Ziele seien die Identifikation klinischer und biologischer Faktoren für den Erhalt der TFR und unerwünschter Nebenwirkungen in der TRF-Phase (TKI-Absetzsyndrom), der Nachweis von Sicherheit und Tolerabilität von Nilotinib bezüglich unerwünschter Nebenwirkungen sowie das Erfassen der Daten von gesundheitsbezogenen Faktoren zur Lebensqualität. Die Studienlaufzeit soll 9 Jahre betragen, wobei 4 Jahre lang rekrutiert und 5 Jahre nachbeobachtet werden soll.  Im September 2016 wurde mit der europaweiten Rekrutierung begonnen.

weimar2019 naut

ENDURE

In der ENDURE-Studie wird untersucht, ob eine vorübergehende Therapie mit dem Immunstimulator Ropeginterferon das Immunsystem gegen Leukämiezellen aktivieren kann, sodass weniger Rückfälle auftreten. Es wird erwartet, dass die Absetzwahrscheinlichkeit mit IFN sehr viel höher ist. Die Patienten werden auf zwei Studienarme verteilt, wobei im Vergleichsarm kein Interferon verabreicht wird. Das Interferon spritzen sich die Patienten 2x pro Monat selbst, die Anwendung ist sehr einfach. Es ist jegliche Vortherapie möglich und die Einschlusskriterien sind zur EURO-SKI-Studie identisch. Bisher sind 141 Patienten eingeschlossen und falls die 3 gemeldeten französischen Zentren wie geplant rekrutieren, könnte das Studienziel von 214 Patienten Ende 2019 erreicht sein. Das verwendete Ropeginterferon ist für die Patienten sehr gut verträglich und bisher wird v.a. Hautrötung als Nebenwirkung beobachtet. Patienten, die einen MMR-Verlust erfahren, beenden die Studier vorzeitig.

weimar2019 endure

DASTOP-2

In dieser Studie erfolgt die Wiederaufnahme der TKI-Therapie nach einem erfolglosen Stopp für mindestens 2 Jahre mit Dasatinib. Primäres Ziel der Studie sei es, den Patientenanteil in MMR zum Zeitpunkt 6 und 12 Monate nach dem 2. TKI-Absetzen zu bestimmen. Als sekundäre Ziele solle die Patientenanzahl mit einer stabilen MR4 unter Dasatinib bestimmt werden. In verschiedenen Substudien sollen klinische und biologische Variablen bestimmt werden, die mit TFR nach 2. Absetzen korrelieren. Sponsor der Studie ist das Uppsala University Hospital in Schweden mit finanzieller Unterstützung der Firma Bristol-Myers Squibb. In Deutschland sind bisher 5 Patienten in die Studie eingeschlossen, europaweit sind es 134.

weimar2019 dastop

PONTRACK

Hintergrund dieser Studie ist, dass 20-30 von 100 Patienten unter TKI-Therapie BCR-ABL-Werte zwischen 0,01 und 1% erreichen. Diese Patienten sollen von einem TKI-Wechsel auf Ponatinib profitieren und möglicherweise nach 2 Jahren Therapie MR4 erreichen, um dann Stoppen zu können. Das Absetzen ist jedoch nicht Teil dieser Studie.

Mit dieser Studie soll die Sicherheit und Wirksamkeit von Ponatinib untersucht und die Lebensqualität unter Ponatinib erfasst werden. Außerdem sollen klinische und biologische Faktoren ermittelt werden, die mit einer tiefen molekularen Remission assoziiert sind. Derzeit wird die Studie bei der Ethikkommission eingereicht.

weimar2019 pontrack

ENESTfreedom/ENESTop

ENESTfreedom (für neu diagnostizierte CML Patienten) und ENESTop (für Patienten mit Vortherapie) sind von Novartis unterstützte Absetzstudien unter Nilotinib, deren Rekrutierung abgeschlossen wurde. Erste Ergebnisse zeigen, dass über die Hälfte der teilnehmenden Patienten nach dem Absetzen der Behandlung über mindestens 48 Wochen eine anhaltende Remission aufrecht erhalten konnte. Als unerwünschte Nebenwirkungen zeigten sich muskuloskelettale Schmerzen zeitnah zum Absetzen. Sie wurden mit nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Arzneimitteln behandelt. Musste die Therapie mit Nilotinib wieder begonnen werden, zeigten sich leichte Lipase-Erhöhungen, die jedoch keine Anpassung der Dosis erforderten. Während der TFR könne eine Schwangerschaft in Erwägung gezogen werden. Es bestünde jedoch die Gefahr eines Rezidivs während der Schwangerschaft, sodass eine erneute Therapie erforderlich würde.

DasFREE

DasFREE ist ebenfalls eine Absetzstudie, jedoch unter der Behandlung mit Dasatinib. Auch hier ist die Rekrutierung bereits abgeschlossen und Patienten, die unter der mindestens 2-jährigen Therapie mit Dasatinib eine stabile MR4,5 erreichten, konnten die Medikamenteneinnahme stoppen. 18 Monate nach dem Therapiestopp waren 48% der Patienten weiterhin in TFR. 54% von ihnen hatten Dasatinib in Erstlinie bekommen. Patienten, die die Therapie wegen einem Verlust der MMR wieder aufnehmen mussten, erreichten nach 2-3 Monaten wieder eine MR4,5. Wie in anderen Absetzstudien zeigte sich auch nach der Beendigung der Therapie mit Dasatinib bei 9,5% der Patienten ein Absetzsyndrom.

Fazit der Absetzstudien

Die Zeit bis zum Absetzen sei in den ENEST-Studien viel kürzer als in EUROSKI. Eventuell sei für die TKI’s der 2. Generation eine kürzere Therapiezeit bis zum Absetzen ausreichend. Prof. Hochhaus wies darauf hin, dass eine minimale Therapiezeit definiert werden müsse. Wie lange darüber hinaus bis zu einem Therapiestopp gewartet wird, müsse individuell entschieden werden. Ohne den Druck, die Therapie rasch Stoppen zu wollen/zu müssen, sei eine längere TKI Einnahme empfehlenswert.

CML-ALLIANZ

Im letzten Vortragsblock des Jahrestreffens stand die Arbeit der an der CML-Allianz Beteiligten im Mittelpunkt.

Melinda Kolb, Koordinatorin der CML Allianz, berichtete über die bereits durchgeführten und zukünftig geplanten Veranstaltungen. Der Termin für das nächste Jahrestreffen steht bereits fest, es wird am 27. und 28.03.2020  wie gewohnt in Weimar stattfinden.

Jan Geissler, Gründer von LeukaNET  und dem CML Advocates Network, präsentierte eine Analyse der deutschen Daten der 2018 unter Patientenorganisationen in 91 Ländern durchgeführten Patientenumfrage zur therapiefreien Remission (TFR). Ziel der Umfrage war es, die  Ängste und Erwartungen von Patienten zum Thema Therapiestopp zu verstehen, mit Hilfe der Ergebnisse Vorschläge zur Arzt-Patienten-Kommunikation zu entwickeln sowie die Arzt-Patientenkommunikation zu verbessern. Die Umfrage wurde zwischen März und Juli 2018 in 11 Sprachen zur Verfügung gestellt, es konnten 1016 beantwortete Fragebögen aus 67 Ländern ausgewertet werden. Die mit Abstand größte Teilnehmergruppe kam mit 127 aus Deutschland. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass TFR für CML-Patienten in tiefer Remission eine große und wichtige Chance ist. Die Informations- und Betreuungsbedürfnisse sind in den vier TFR-Phasen (Diskussions- und Entscheidungsphase, „Probezeit“ nach dem Stoppen, Therapiestopp fehlgeschlagen, langfristige therapiefreie Remission) sehr unterschiedlich. Es besteht Verbesserungsbedarf in unterschiedlichen Bereichen wie bspw. im Informationsfluss, der Kommunikation und der Betreuung/dem Monitoring. Entzugserscheinungen scheinen ein unterschätztes Symptom zu sein, das oft nicht ausreichend beachtet und behandelt würde. PCR-bedingte Absetzangst sei unnötig und könne durch regelmäßige PCR-Kontrollen in den empfohlenen Abständen sowie der zeitnahen Übermittlung der Ergebnisse an den Patienten vermieden werden. Die Ergebnisse der Umfrage liefern eine hilfreiche Datenbasis für die Beratung und Behandlung von CML-Patienten.

weimar2019 patientenbeteiligung

Cornelia Borowczak, Absolventin der Europäischen Patientenakademie zur Forschung und Entwicklung von Arzneimitteln und Mutter eines jugendlichen CML-Patienten, beschrieb in ihrem Vortrag die Patientenperspektive im Design klinischer Studien. Trotz der inzwischen sehr guten Behandlungsmöglichkeiten bräuchten die meisten CML-Patienten immer noch eine lebenslange Therapie und es versterben immer noch Menschen an dieser Erkrankung. In vielen Ländern gäbe es auch heute noch weder Zugang zu Medikamenten noch zu einem PCR-Monitoring. Für ca. 55% der Patienten käme eine TFR nicht in Frage, weil sie unter der Therapie mit TKI’s keine tiefe molekulare Remission erreichen. Patienten wünschen sich eine heilende Therapie, weshalb die Forderung nach weiterer intensiver Forschung an die Kliniker und die Industrie nach wie vor prioritär ist. Die durch die Medikamente verursachten Toxizitäten, wie bspw. kardiovaskuläre Probleme, müssten minimiert und die Lebensqualität der Patienten müsse weiter verbessert werden. Patienten fordern aus den genannten Gründen eine zielgerichtete Forschung zur Erreichung einer Heilung, in die sie von Beginn an einbezogen werden. Bisher erfolge Patientenmitwirkung in CML-Studien nur in geringem Maß und oft erst am Ende des Entwicklungsprozesses eines Arzneimittels. Studien könnten durch die gezielte Einbindung von Patienten/-vertretern effektiver und bedarfsorientierter werden.

FAZIT

Abschließend lässt sich sagen, dass die Jahrestagung der CML Allianz wieder auf sehr großes Interesse gestoßen ist. Der konstruktive Erfahrungs- und Wissensaustausch durch zahlreiche Präsentationen und auch die persönlichen Gespräche während der Pausen und bei der Abendveranstaltung fanden im Interesse der CML-Patienten statt und werden dazu beitragen, ihre Situation weiter zu verbessern. Es besteht nach wie vor der Bedarf, niedergelassene Hämatologen und Kliniker zu schulen und Forschungsergebnisse zeitnah zu vermitteln. Der Kommunikationsfluss zwischen allen Beteiligten kann und muss optimiert werden. Ob und wie es gelingt, werden wir auf den kommenden Veranstaltungen der CML-Allianz erfahren und weiter darüber berichten. Ein besonderer Dank geht an die Organisatoren und alle Mitwirkenden, die zu dieser sehr gelungenen Veranstaltung beigetragen haben und die auch in Zukunft mit persönlichem Engagement die Interessen aller CML-Patienten vertreten.

Der Inhalt dieses Artikels beruht auf Mitschriften und Dokumentationen der Veranstaltung und erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit und Richtigkeit der medizinischen Details.

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