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Photo 03.12.18 16 01 34 2Mit fünf zugelassenen Tyrosinkinasehemmern (XTKI), von denen keiner eine sichere Heilung verspricht, könnte man sich fragen, ob es sinnvoll sei, die Lücken mit Medikamenten zu füllen, die ähnliche Wirkmechanismen haben und keinen völlig anderen Behandlungsansatz zur Auslöschung der Erkrankung darstellen.

Es gibt immer noch einen Teil der CML-Patienten, die auf die zugelassenen TKI nicht richtig ansprechen oder diese nicht vertragen – und mit einer unwirksamen Behandlung das Risiko einer lebensbedrohlichen XXProgression der Erkrankung tragen. Einige Patienten haben, selbst wenn ein dringendes medizinisches Bedürfnis (z.B. resistente Mutationen) dafür bestünde, traurigerweise keinen Zugang zu den aktuellen XXXTKI der zweiten Generation (Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib) oder der dritten Generation (Ponatinib).Zusätzlich erreicht etwa ein Drittel der CML-Patienten zwar ein gutes Ansprechen, erreicht aber nie in eine XMR4-Remission und können deshalb nicht an einem Versuch zur behandlungsfreien XRemission teilnehmen. Ein wirksameres Medikament würde vermutlich die Wahrscheinlichkeit einer behandlungsfreien XRemission verbessern.

Ausserdem gibt es wegen der Nebenwirkungen (z.B. Herzkreislaufprobleme, Pleuraergüsse) Bedenken bei allen zugelassenen XTKI der zweiten Generation. Deshalb wäre ein hochwirksames Medikament, das weniger Langzeitnebenwirkungen und bessere Lebensqualität ergäbe, sicherlich ein Wunsch vieler CML-Patienten. Das übergeordnete Ziel wäre natürlich die Heilung der CML, die aber mit keinem der bekannten Medikamente erreicht wird.

Ein neuer Ansatz, der aber auch keine Heilung der CML verspricht, ist Asciminib (bisher als ABL001 bekannt). Das Medikament wurde von Prof. Delphine Rea (Hopital Saint-Louis, Paris) beim diesjährigen XASH-Kongress vorgestellt. Der Wirkmechanismus von Asciminib ist den anderen TKI in gewisser Weise ähnlich, weil es ebenso das CML-spezifische XBCR-ABL hemmt und so die Proliferation der CML-Zellen unterbindet. Der Wirkstoff ist ein „allosterischer Inhibitor“ und bindet sich an anderer Stelle als die anderen XXX_TKI an das BCR-ABL-Protein. Asciminib wird deshalb nicht durch die bekannten Mutationen der ATP-Bindungstasche beeinträchtigt, die andere XTKI wirkungslos machen können.

Photo 03.12.18 16 03 06Eine erste klinische Phase I-Studie läuft bereits seit 2014. Bei den Teilnehmern hatten bereits mindestens 2 TKI versagt, sie waren mehrfach vorbehandelt. In dieser Phase I-Studie wurden verschiedene Kombinationen von Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib mit verschiedenen Asciminib-Dosen (40mg – 280mg) und unterschiedlichen Dosierungsschemata (ein- oder zweimal täglich) untersucht. Patienten mit der T315I-XXXMutation erhielten eine Asciminib-Monotherapie.

Am diesjährigen XASH wurden nur die Daten der 32 Patienten mit der T315I-Mutation gezeigt.

Von diesen erreichten mit einer täglichen Dosis von 200 mg Asciminib 36.7% eine XMMR, 19.4% eine MR4 und 16.1% eine MR4.5, nach im Median 12 Wochen bis zum Erreichen der MMR. Einer von 32 Patienten musste die Behandlung wegen Nebenwirkungen absetzen. 62.5% der Patienten beobachteten Nebenwirkungen, etwa ein Viertel litt unter schwerwiegenden Nebenwirkungen (Grad 3-4: Übelkeit, XThrombozytopenie, Lipaseanstieg). Nebenwirkungen auf das Herzkreislaufsystem (QT-Verlängerungen) wurden nicht beobachtet.

Insgesamt schliessen die Autoren daraus, dass Asciminib für Patienten mit T315I-XMutation bei einer täglichen Dosis von 200 mg vielversprechende Wirksamkeit und gute Verträglichkeit bietet. Ein klinischer Nutzen wurde unabhängig von einer Vorbehandlung mit XXXPonatinib festgestellt.

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Die Rekrutierung der Phase I-Studie läuft immer noch, ausserdem wird das Medikament in zwei neuen Studien untersucht:

Zusätzliche Informationen:

Report von Jan Geissler am 30 Dezember 2018
auf CMLadvocates.net
übersetzt von Niko

 

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