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Ursachen der Resistenz und Therapiewahl für die Behandlung von Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in zweiter und dritter Linie

Andreas Hochhaus,Thomas Ernst, Ekkehard Eigendorff,Paul La Rosée

Zusammenfassung

Für Patienten mit CML, bei denen die Erstlinientherapie versagt, sollten mehrere Faktoren für die Auswahl der Folgebehandlung beachtet werden. Die Tyrosinkinasehemmer (TKI, Tyrosinkinaseinhibitoren) der zweiten Generation Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib bieten eine verbesserte Wirksamkeit und eine hohe Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Behandlung dieser Patienten. Insgesamt ist die Wirksamkeit dieser Medikamente vergleichbar, deshalb sollten die Ärzte das BCR-ABL1-Mutationsprofil und die Patientengeschichte für die bestmögliche Auswahl in Betracht ziehen. Nur einige wenige BCR-ABL1-Mutationen scheinen weniger auf jedes dieser drei Medikamente anzusprechen, und es ist ratsam, für die zweite Linie den Tyrosinkinasehemmer auszuwählen, der klinische Aktivität gegenüber den spezifischen Mutationen dieser Patienten gezeigt hat. Für die Patienten mit allen anderen Mutationen und für Patienten ohne Mutationen wird empfohlen, den Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation auf der Grundlage der Patientengeschichte auszuwählen. Ponatinib, der Tyrosinkinasehemmer der dritten Generation, ist verfügbar nach dem Versagen von Dasatinib oder Nilotinib sowie für Patienten mit der T315I-Mutation. Allerdings muss die optimale Dosis für Ponatinib erst noch bestimmt werden. Insgesamt wird empfohlen, ein Medikament auszuwählen, dass die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der früheren Nebenwirkungen und Begleiterkrankungen des Patienten minimiert. In jedem Fall sollten die Chancen und Risiken einer allogenen Stammzelltransplantation mit dem langfristigen Ergebnis der Behandlung mit TKI für die dafür geeigneten Patienten abgewogen werden.

Einleitung

Eine Minderheit der CML-Patienten in chronischer Phase und ein substantieller Anteil von Patienten in fortgeschrittenen Phasen dieser Erkrankung sind entweder behandlungsresistent gegenüber der Erstlinientherapie, oder verlieren die Empfindlichkeit gegenüber den Tyrosinkinasehemmern und erleiden einen Rückfall. Die Resistenz gegenüber Imatinib wurde mit vielfältigen Mechanismen in Verbindung gebracht, die von unspezifischer Multiresistenz bis zu klonaler Selektion von Zellen mit BCR-ABL1-Mutationen reicht. Die häufigste Ursache erworbener Resistenz gegenüber Imatinib sind Punktmutationen der BCR-ABL1-Kinasedomäne, die die Bindung des Tyrosinkinasehemmers entweder durch Störung der Bindung des TKI oder durch die Stabilisierung einer BCR-ABL1-Konformation mit geringerer Affinität gegenüber dem spezifischen Inhibitor verhindern. Andere Resistenzmechanismen schliessen zytogenetische und/oder klonale Evolution unter Aktivierung von BCR-ABL1 unabhängiger Signalwege ein. Pharmakokinetische Faktoren, die zu einer reduzierten intrazellulären Wirkstoffkonzentration führen, z.B. Aktivierung der Verstoffwechselung in der Leber, die Aktivierung von Export-Enzymen und anatomische oder funktionelle Kurzdarmsyndrome fördern die Selektion resistenter Klone.

Definition des Versagens der Erstlinientherapie

Resistenz gegenüber Imatinib (als ein Beispiel für alle Tyrosinkinasehemmer) kann entsprechend dem Zeitpunkt des Einsetzens der Resistenz eingeteilt werden: primäre Resistenz ist das Fehlen der Wirksamkeit vom Behandlungsbeginn an. Sekundäre Resistenz (Rückfall) wird definiert als initiales Ansprechen, gefolgt von einem Verlust der Wirksamkeit während der Behandlung mit Imatinib. Gemäss den klinischen und labormedizinischen Kriterien zur Detektion sollte die Resistenz weiter in hämatologische, zytogenetische und molekulare Resistenz unterteilt werden. In der chronischen Phase wird die hämatologische Resistenz definiert als das Fehlen oder der Verlust der Normalisierung des peripheren Blutbilds, des Differentialblutbilds und der Milzgrösse. In den fortgeschrittenen Phasen der CML liegt hämatologische Resistenz vor, wenn die Erkrankung nicht wieder in die chronische Phase zurückgedrängt werden kann oder nach vorübergehenden Ansprechen ein hämatologischer Rückfall eintritt. Zytogenetische Resistenz kann entsprechend des zytogenetischen Ansprechens definiert werden, das das Ziel bestimmter Meilensteine der Therapie ist, also fehlendes oder Verlust des guten partiellen zytogenetischen Ansprechens (MCyR, 35% Ph-positive Metaphasen) oder vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR, 0% Ph-positive Metaphasen). Molekulare Resistenz wird durch Fehlen oder Verlust eines guten molekularen Ansprechens (MMR), also Nichterreichen oder Verlust eines BCR-ABL1-Levels von max. 0.1%, begleitet von einem fünffachen Anstieg der BCR-ABL1-Transskripte, definiert. Seit kurzem neigen diese drei Ebenen zur Überlappung, weil auf molekularer Ebene definierte Orientierungspunkte auch in frühen Phasen der Behandlung genutzt werden, mit wesentlich höheren Grenzwerten (z.B. 10% BCR-ABL1 gemäss internationaler Skala [IS]nach drei oder sechs Therapiemonaten).

Ursachen für Therapieversagen

Vorschlag für eine Definition der Unverträglichkeit

Ein Patient hat eine Unverträglichkeit, wenn eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt sind: (i) jede lebensbedrohliche nicht-hämatologische Nebenwirkung des Grades 4, (ii) jede nicht-hämatologische Nebenwirkung des Grades 3 / 4, die trotz Dosisreduktion und optimaler symptomatischer Massnahmen wieder auftritt, (iii) jede nicht-hämatologische Nebenwirkung des Grades 2, die mehr als eine Monat trotz optimaler unterstützender Massnahmen anhalten, oder (iv) hämatologische Nebenwirkungen des Grades 3-4, die nicht auf unterstützende Massnahmen ansprechen und eine Dosisreduktion unter die niedrigste anerkannt wirksame Dosis erfordert. Neben diesen klaren Definitionen für eine Unverträglichkeit gibt es eine durch die Verfügbarkeit von Alternativen, die eine besser verträgliche Behandlung darstellen könnten, beeinflusste Grauzone. Unverträglichkeit könnte man auch als jede Kombination nicht-hämatologischer Nebenwirkungen betrachten, die trotz optimaler unterstützender Massnahmen anhalten, in Abhängigkeit von der Akzeptanz für resultierenden Einfluss der Lebensqualität des Patienten und des behandelnden Arztes.

Behandlungsoptionen nach Versagen der Erstlinienbehandlung

Optionen für eine Behandlung nach Versagen der Erstlinienbehandlung sind die Medikamente der zweiten Generation Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib (Tabelle 1) sowie der Tyrosinkinasehemmer der dritten Generation, Ponatinib.

Dasatinib (BMS354825, Bristol-Myers-Squibb) ist ein hochwirksamer, oral verfügbarer Inhibitor von SRC und der Kinasen der SRC-Familie einschliesslich FGR, FYN, HCK, LCK und YES. Ausserdem ist es auch ein wirksamer Inhibitor für die BCR-ABL1-Kinase und zusätzlich aktiv gegenüber KIT, PDGFR, BTK und Ephrin-Rezeptor-Tyrosinkinasehemmern

Die fehlende Selektivität gegenüber den Kinasen der SRC-Familie hängt wahrscheinlich mit der Tatsache zusammen, dass Dasatinib im Gegensatz zu Imatinib und Nilotinib BCR-ABL1 durch Bindung an die aktive Konformation der ABL1-Kinasedomäne hemmt, die bei ABL1 und den SRC-Kinasen ähnlich ist. Ausserdem könnte die Hemmung der SRC-Kinasen bei Imatinib-Resistenz vorteilhaft sein, wo Dasatinib 21 von 22 mutierten, gegenüber Imatinib resistenten Formen direkt hemmt. Auf der Grundlage positiver Daten des Phase 1 und 2-Studien erhielt Dasatinib 2006 die beschleunigte Zulassung von der FDA (USA) und der EMA (EU) für die Behandlung der CML in allen Phasen bei Erwachsenen mit Unverträglichkeit oder Resistenz gegenüber Imatinib. Erst wurde Dasatinib zweimal täglich mit einer empfohlenen Dosis von 70mg (Halbwertszeit im Plasma 3-4h, Cmax. 90nM) verschrieben. Etwas später zeigte sich die beste Wirksamkeit und Verträglichkeit mit einer Dosierung von 100mg einmal täglich. Dasatinib wurde für die Behandlung der CML in chronischer Phase registriert, auf Grundlage der Ergebnisse aus der „SRC/ABL-Tyrosinkinase inhibition Activity Research Trials of Dasatinib“ (START)-C Studie, einer internationalen Phase 2-Studie 70mg zweimal täglich an 387 Patienten mit CML in chronischer Phase und Resistenzen oder Unverträglichkeiten gegenüber Imatinib. Als wichtigste Nebenwirkungen traten Pleuraergüsse bei 26% der Patienten auf, von denen 9% Grad 3 / 4 erreichten. Blutungen wurden bei 16% aller Patienten beobachtet, die bei 4% als schwerwiegend beurteilt wurden. In seltenen Fällen wurde pulmonale arterielle Hypertension beobachtet. Die Wirksamkeit von Dasatinib als Zweitlinientherapie für Patienten mit CML in chronischer Phase wurde auch in der START-R-Studie untersucht, in der Patienten gegenüber 400-600mg Imatinib resistente Patienten randomisiert auf 2:1-Basis entweder Dasatinib (2x 70 mg täglich) oder hochdosiertes Imatinib (800mg täglich) behandelt wurden. Nach einer Mindestbeobachtungsdauer von 24 Monaten zeigte Dasatinib signifikante Vorteile bei der Erreichung eines zytogenetischen Ansprechens (63%), vollständigen zytogenetischen Ansprechens (50%) und guten molekularen Ansprechens (37%) mit Aktivität gegenüber den meisten Imatinib-resistenten BCR-ABL1-Mutationen ausser T315I und F317L (Tabelle 2). Die Wirksamkeit von Dasatinib wurde bei Patienten in akzelerierter Phase oder mit Blastenkrise nach Imatinib-Versagen bestätigt. Während der Behandlung mit Dasatinib können neue Mutationen selektiert werden, wie z.B. T315A oder V299L (Tabelle 3). Im Gegensatz zu allen anderen Tyrosinkinasehemmern zeigt Dasatinib profunde Immunaktivität mit Lymphozytose bei gut ansprechenden Patienten.

Die Entwicklung des Phenylaminopyrimidin-Derivates Nilotinib (AMN107, Novartis) wurde mit Hilfe von rationellem Wirkstoffdesign basierend auf Kristallstrukturen von Inhibitoren in Komplexen mit ABL1 durchgeführt. Es ist als ABL1-Inhibitor etwa 30mal wirksamer als Imatinib (mittlere inhibitorische Konzentration IC50 <30 nM), aber mit lediglich einer vergleichbaren Hemmung gegen die Rezeptor-Tyrosinkinasen KIT (IC50 90 nM) und PDGFRβ (IC50 72 nM) selektiver als Imatinib. Obwohl es auch die ABL-verwandte Kinase ARG hemmt und gewisse Aktivität gegenüber den Ephrin-Rezeptor EPHB4 zeigt, zeigt Nilotinib keine Aktivität gegenüber der verwandten SRC-TKI-Familie (Tabelle1). Von besonderer Bedeutung für die Behandlung der Imatinib-resistenten Erkrankung ist, dass Nilotinib 32 von 33 mutierten Imatinib-resistenten BCR-ABL1-Formen in Vitro in physiologisch relevanten und für Patienten zugelassenen und geprüften Konzentrationen hemmt. Es sollte beachtet werden, dass zur Hemmung einiger BCR-ABL1-Mutationen höhere Nilotinib-Konzentrationen erforderlich sind als für andere (Tabelle 3). Über klinisch signifikantes Ansprechen wurde in einer Phase I-Studie mit Nilotinib an 97 Patienten mit Imatinib-resistenter CML in chronischer und akzelerierter Phase oder in Blastenkrise berichtet, sowie über 9 Patienten mit Ph+ALL, die mit Dosen zwischen 50mg und 1200mg pro Tag behandelt wurden. 2007 wurde Nilotinib für Patienten mit CML in chronischer und akzelerierter Phase oder Intoleranz gegenüber der vorherigen Behandlung einschliesslich Imatinib zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib wurde weiter in einer multizentrischen Phase 2 Studie untersucht. Erwachsene mit Imatinib-resistenter CML oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib wurden mit 400mg Nilotinib zweimal täglich behandelt. Von den Patienten, die zu Beginn kein vollständiges hämatologisches Ansprechen besassen, erreichten nach 24 Monaten 76% ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, 51% erreichten ein gutes partielles zytogenetisches Ansprechen. Von den Patienten mit vollständigem hämatologischen Ansprechen erreichten 73% ein gutes partielles zytogenetisches Ansprechen. Insgesamt erreichten 44% der Patienten ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen. Von den 189 Patienten, die ein gutes partielles zytogenetisches Ansprechen erreichten, konnten 78% dieses während 24 Monaten erhalten (Tabelle 2). Das Gesamtüberleben nach 24 Monaten betrug 88%. Die Nebenwirkungen der mit Nilotinib behandelten Patienten waren mild bis mässig, die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3 / 4 war Myelosuppression. Die Anteile von Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie betrugen 31%, 31% und 10%. Pleura- oder Perikardergüsse wurde nur bei 1% der Patienten mit CML in chronischer Phase beobachtet, wobei keiner dieser Vorfälle schwerwiegender Natur war. Eine Wirksamkeit wurde auch für Patienten in akzelerierter Phase oder Blastenkrise festgestellt.

Für Nilotinib und Imatinib wurden minimale Kreuzunverträglichkeiten festgestellt, definiert als Auftreten irgendeiner Nebenwirkung des Grades 3 / 4 oder anhaltender Nilotinib- Nebenwirkungen des Grades 2, die vorher bereits bei Imatinib am selben Patienten aufgetreten war. Kreuzunverträglichkeiten mit nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren selten, und Kreuzunverträglichkeiten wegen hämatologischer Nebenwirkungen waren nicht häufig. Thropbozytopenie war die einzige Kreuzunverträglichkeit, die zum Absetzen der Behandlung einiger Patienten mit Nilotinib führte, die schon vorher ernste Thrombozytopenien während der Behandlung mit Imatinib erlitten hatten.

Kürzlich haben Forscher eine Häufung arterieller Verschlusserkrankungen nach Behandlung mit Nilotinib beschrieben, einschließlich peripherer, Herz- und Gehirnarterien. Ausserdem können sich präexistierende Diabetes Mellitus und Hypercholesterinämie während der Behandlung mit Nilotinib verschlimmern. Deshalb ist eine strikte Kontrolle präexistierender und neu entdeckter Herzkreislaufrisiken angeraten, wenn eine Behandlung mit Nilotinib begonnen wird.

Bosutinib (SKI606, Wyeth, mittlerweile Pfizer) wurde als Inhibitor der SRC-Kinasefamilie zur Behandlung solider Tumoren entwickelt, obwohl es, wie Dasatinib, auch BCR-ABL1 hemmen kann. Im Gegensatz zu Dasatinib hemmt es aber nicht KIT oder PDGFR. Es hemmt die Phosphorylierung zellulärer Proteine einschliesslich STAT5, und die Proliferation der CML-Zellen. Auch die Phosphorylierung der Autoaktivierung der SRC-Kinasen LYN und/oder HCK wird durch die Behandlung mit Bosutinib reduziert. Diese Verbindung hemmt SRC und ABL im Enzymassay mit IC50 von 1.2 und 1 nM (Tabelle1). Bosutinib zeigt im Labor Aktivität gegenüber allen Imatinib-resistenten Mutationen ausser T315I. In einer Phase 1/2-Studie an Imatinib-resistenter CML und Ph+ ALL hat Bosutinib Wirksamkeit bei verträglichen Dosierungen gezeigt. Bosutinib (500mg täglich) ist von der FDA zugelassen und von der EMA provisorisch für die Behandlung von Patienten mit Resistenzen oder Unverträglichkeit gegenüber der vorausgegangenen Behandlung, basierend auf einer einarmigen Phase 2 Studie, in der ein Anteil von 59% MCyR und 48% vollständigen zytogenetischen Ansprechens bei Imatinib-resistenten Patienten nach 24 Monaten der Behandlung berichtet wird (Tabelle 2). Der genaue Wortlaut der Indikation zeigt kleinere Differenzen zwischen den USA und Europa, aber es ist eine weitere Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit einer Resistenz gegen die Behandlung in erster Linie verfügbar.

Entsprechend beträgt der Anteil der Patienten, der sich nach 3-5 Jahren noch in Behandlung mit allen Tyrosinkinasehemmern der zweiten Generation befindet, nur 30%, was das Risiko eines Fehlschlags der Behandlung in zweiter Linie für Patienten mit andauernder Unverträglichkeit oder Resistenz unterstreicht.

Ponatinib (AP24534, Ariad) ist ein Multikinasehemmer der dritten Generation, der abgesehen von BCR-ABL1 auch FLT3, PDGFR alpha und beta, KIT, FGFR1, VEGFR und weitere Kinasen hemmt. Ponatinib ist auch der erste Inhibitor mit bedeutender Aktivität gegenüber der T315I sowohl in Vitro als auch in Vivo.Das Medikament wurde kürzlich für die Behandlung von Patienten, bei denen die vorausgegangene Behandlung mit TKI fehlgeschlagen ist, zugelassen. Die Zulassung basiert auf einer einarmigen Phase 2-Studie, in der berichtet wurde, dass Ponatinib bei Patienten mit CML in chronischer Phase, die gegen zwei oder oft auch drei TKI resistent waren, MCyR, CCyR und MMR bei 56%, 46% und 34% der Patienten erzeugen konnte, mit besseren Ergebnissen bei Patienten mit einer kürzeren Krankheits- und Behandlungsgeschichte und / oder T315I-Mutation. Nach einem Jahr waren noch 63% der Patienten in Behandlung, und etwa 80% der auf die Behandlung ansprechenden Patienten konnte das zytogenetische Ansprechen erhalten. Die Entwicklung von Ponatinib für CML wurde durch unerwartete Nebenwirkungen in Form arterieller Verschlusserkrankungen von in der PACE-Studie mit 45mg/d behandelten Patienten verzögert, was (im Gegensatz zu Nilotinib) an der Aktivität von Ponatinib gegenüber VEGFR liegen könnte.

Wie sollte im Falle eines Versagens der Erstlinienbehandlung ein TKI der zweiten Generation ausgewählt werden?

Einfluss von BCR-ABL1-Mutationen auf die Wirksamkeit der Zweitlinien-TKI

Eine Reihe von Untersuchungen wurde zur Bestimmung des Ansprechens von Patienten mit verschiedenartigen BCR-ABL1-Mutationen auf TKI der zweiten Generation durchgeführt. Die Wirksamkeit von Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib hängt vom spezifischen Mutationsprofil ab, wobei es für die Therapie empfindliche, weniger empfindliche und resistente Mutationen gibt (Tabelle 3).

Die Studien zeigen, dass Patienten ohne Mutationen vor der Behandlung mit den TKI der zweiten Generation und die meisten Patienten mit Mutationen ähnliche Raten des Ansprechens und der Progression unter Behandlung mit Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib zeigen. Die Ergebnisse weisen auch darauf hin, dass sehr wenige Patienten vor Therapiebeginn Mutationen des BCR-ABL1 zeigen, und anschliessend an eine Imatinib-Resistenz solche Mutationen entwickeln, die überlappend beeinträchtigte Empfindlichkeit gegenüber allen drei TKI der zweiten Generation zeigen.

T315I-mutiertes BCR-ABL1 ist gegenüber Imatinib, Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib resistent. Für Patienten mit T315I-Mutation mag ein Wechsel auf Ponatinib die beste Option einer medikamentösen Behandlung darstellen. Eine Nutzen/Risikoabwägung sollte gegenüber einer allogenen Stammzelltransplantation für geeignete Patienten durchgeführt werden.

Einfluss der Patientengeschichte auf die Sicherheit und Verträglichkeit von Zweitlinien-TKI

Obwohl Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit und gegenüber Imatinib resistente Patienten gut auf Dasatinib, Nilotinib oder Bosutinib ansprechen, ist der mögliche Einfluss des Nebenwirkungsprofils auf jede der Begleiterkrankungen des Patienten für die Auswahl des BCR-ABL1-Inhibitors der zweiten Generation in Betracht zu ziehen.

Pleuraergüsse wurden vor allem bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib beobachtet, und für Patienten mit Risikofaktoren für Pleuraergüsse wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung und Bluthochdruck besteht ein höheres Risiko dieser Komplikation. Weitere Risiken für die Entwicklung eines Pleuraergusses unter Behandlung mit Dasatinib schliessen auch das Stadium der Erkrankung (Blastenkrise > Akzelerierte Phase > Chronische Phase), vorausgegangene Lungenprobleme wie Rauchen oder Infektionen und solche Patienten, die auf der Anfangsdosis von Dasatinib gehalten werden, ein.

Erhöhungen des Blutzuckers und des Cholesterinspiegels wurden bei einer bedeutenden Minderheit der mit Nilotinib behandelten Patienten festgestellt. Deshalb sollte bereits bestehende Hyperglykämie sorgfältig überwacht werden, um sicherzustellen, dass dieses Problem sich nicht unter der Behandlung mit Nilotinib verschärft. Vorausgegangene schwere Pankreatitis kann ebenso ein Grund zur Besorgnis bezüglich der Behandlung mit Nilotinib sein, und Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden, wenn sie mit Nilotinib behandelt werden. Mehrere retrospektive Studien haben die klinische Manifestation peripherer arterieller Verschlusserkrankungen, koronarer Herzerkrankungen und cerebrovaskulärer Erkrankungen bei mit Nilotinib behandelten Patienten beschrieben. Wegen der schwerwiegenden Manifestationen der peripheren arteriellen Verschlusserkrankungen muss eine nichtinvasive Überwachung und eine sorgfältige Risikoabschätzung gewährleistet werden.

Herzerkrankungen, einschliesslich Herzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei <5% der mit Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib beobachtet.

Unter Behandlung mit Bosutinib sind Abnormalitäten der Leberfunktion und vorübergehender Durchfall beobachtet worden, was zu einem verfrühten Absetzen des Medikaments bei einem bedeutenden Anteil der Patienten, hauptsächlich in erster Linie, geführt hat. Deshalb sind unterstützende Massnahmen zur Reduktion der Häufigkeit der Durchfälle zu Beginn der Behandlung erforderlich.

Gefässerkrankungen als Nebenwirkung der Behandlung mit Ponatinib (45mg/d) wurde bei 20% der Patienten der PACE-Studie beobachtet. Eine Anfangsdosis von 30 mg/d mit einer Anpassung an die Wirksamkeit wird für CML in chronischer Phase empfohlen.

Dosisoptimierung der Zweitlinientherapien

Bosutinib wurde mit einer Anfangsdosis von 500 mg/d mit der Option einer Dosiserhöhung auf 600mg/d im Falle suboptimalen Ansprechens auf Basis der Wirksamkeitsdaten registriert. Diese Dosisempfehlung wurde aus einem kleinen Teil von Patienten nach Imatinibversagen aus einer Phase1-Studie abgeleitet. So könnten die behandlungsbedingten Nebenwirkungen durch eine optimierte Dosis (z.B. 400mg/d Anfangsdosis) unter Erhaltung der Wirksamkeit reduziert werden. Für CML-Patienten in chronischer Phase, die mit Nilotinib behandelt werden, ergab sich eine ähnliche Situation: Die empfohlene Zweitliniendosis ist 400mg zweimal täglich, aber die Dosis von zweimal 300mg täglich erwies sich in der Erstlinientherapie als besser verträglich. Mit Dasatinib war die initiale Zweitliniendosis 70mg zweimal täglich; Studien zur Dosisoptimierungen zeigten die Vorteile von 100mg einmal täglich. Zuletzt wurde die tägliche Dosis von 45mg/d Ponatinib mit hohen Anteilen von arteriellen und venösen Thrombosen in Verbindung gebracht, eine Dosisreduktion wurde vorgeschlagen und wird systematisch untersucht werden.

Die einzige Ausnahme bezüglich Dosisanpassungen ist Imatinib: die grosse randomisierte deutsche CML IV und die South West Oncology Group (SWOG) multizentrischen Studien zeigte eine verbesserte Wirksamkeit einer an die Verträglichkeit angepassten Hochdosistherapie bei Erstlinienbehandlung. Erste Zweitlinienstudien wurden nach Versagen von Interferon alpha durchgeführt. Solche Patienten haben tragen aber keine Klone, die BCR-ABL1-Mutationen beherbergen und höhere Dosen von Imatinib erfordern würden, in sich.

Alle diese Beobachtungen basieren auf der unterschiedlichen Biologie der Leukämie zum Zeitpunkt der Diagnose und einer CML nach Resistenz gegenüber einem TKI. Die Evolution der Erkrankung, insbesondere die klonale Selektion von BCR-ABL1-mutierten Zellen, erfordert eine optimale Hemmungsleistung des Tyrosinkinasehemmers. Deshalb könnten in der Zweitlinientherapie akute und chronische Nebenwirkungen toleriert und mit individuellen Massnahmen behandelt werden, um das beste Ansprechen zu erreichen.

Die „Pulsierende“ Dosierung von Dasatinib mit einer täglichen Einzeldosis (gegenüber zweimal täglicher Dosierung) hat reduzierte Nebenwirkungen unter Erhaltung der Wirksamkeit bei CML in früher und fortgeschrittener Phase gezeigt. Jedoch erfordert die hämatologische Toxizität und Flüssigkeitsretention in ausgewählten Patienten eine Dosisanpassung oder eine Therapieunterbrechung. Dreiunddreißig CML-Patienten, vor allem in chronischer Phase mit Imatinib-Unverträglichkeit (n=11) oder Resistenz (n=22) wurden mit einer an/aus-Kur (3-5 Tage mit Therapie,4-2 Tage ohne Therapie) behandelt, um die durch Dasatinib verursachten Nebenwirkungen zu reduzieren. Die An/Aus-Behandlung mit „Therapieferien“ während des Wochenendes reduzierte die Flüssigkeitsretention und die hämatologischen Nebenwirkungen signifikant. Achtzehn der 31 (58%) Patienten zeigten eine wirksame Kontrolle der Erkrankung trotz reduzierter wöchentlicher Gesamtdosis, entweder durch ein verbessertes Ansprechen oder Erhaltung des mit der konventionellen Dosis erreichten Ansprechens. So erlauben die Unterbrechungen der Behandlung mit Dasatinib an Wochenenden wegen dessen kurzer Halbwertszeit die Fortsetzung der Behandlung von Patienten, die unter Nebenwirkungen leiden. Eine prospektive Validierung dieser Daten ist erforderlich. Neue Daten deuten auf Vorteile einer individuellen Dasatinib- Dosisanpassung auf eine Basiswert an, womit die Häufigkeit von Nebenwirkungen reduziert werden kann.

Vorhersage des Erfolgs der Zweitlinienbehandlung

Die Definitionen für ein Ansprechen auf eine Zweilinientherapie, empfohlen durch das Expertenkomiteedes Euopean LeukemiaNet, sind in Tabelle 4 dargestellt. Sie sind auf Dasatinib und Nilotinib begrenzt. Bis mehr Daten verfügbar werden, können sie provisorisch auch für die anderen TKI genutzt werden. Diese Definitionen haben weitreichende therapeutische Implikationen, weil sie die schwierige Entscheidung zwischen den TKI und einer allogenen Stammzelltransplantation widerspiegeln, wobei die Transplantation eine wichtige Option für solche Patienten bleibt, die nicht dauerhaft auf TKI ansprechen. Für Patienten in chronischer Phase sollte die Transplantation auf diejenigen beschränkt bleiben, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem TKI der zweiten Generation aufweisen (Tabelle 5). Nach der Transplantation sollten die Patienten mittels quantitativer RT-PCR überwacht werden und je nach klinischen Erfordernissen mit Spenderlymphozyten und/oder TKI behandelt werden.

Punktmutationen der BCR-ABL1-Kinasedomäne sind in etwa 50% der Patienten mit Therapieversagen oder Progression nachweisbar. Der klinische Einfluss von Mutationen wurde anhand wenig empfindlicher Methoden (Sanger-Sequenzierung) bewertet. Die Gegenwart von Mutationen in geringerer Konzentration kann mit empfindlicheren Techniken wie Massenspektrometrie oder Ultra-Deep Sequencing bestimmt werden, aber bis jetzt reichen die Daten nicht aus, um sie hinsichtlich der klinischen Relevanz der mit diesen empfindlicheren Methoden gefundenen Mutationen zu interpretieren. Mutationen, die nicht mit ABL1-Polymorphismen verwechselt werden sollten, deuten auf genetische Instabilität und ein erhöhtes Progressionsrisiko hin. Mehr als 80 Substitutionen von Aminosäuren wurden in Verbindung mit Resistenzen gegenüber Imatinib gebracht. Das Spektrum der resistenten Mutationen von Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib ist viel kleiner, aber keines dieser Medikamente hemmt T315I-Varianten. Bei Patienten, die unter Behandlung mit Nilotinib einen Rückfall erlitten, wurde festgestellt, dass sie am häufigsten Y253H, E255K/V, F359V/C/I oder T315I-Mutationen erworben hatten, hingegen waren es bei Dasatinib-Patienten am häufigsten V299L, F317L/V/I/C und T315A/I-Mutationen. T315I ist auch gegenüber Bosutinib resistent, während Ponatinib in Vitro T315I hemmt und wirksam bei Patienten mit T315I in Vivo ist. In der chronischen Phase gibt es einen Zusammenhang zwischen dem IC50-Wert einer spezifischen Mutation in Vitro und dem klinischen Ansprechen eines Patienten, der diese Mutation in Vivo beherbergt, dergestalt dass Patienten mit Mutationen höherer IC50-Werte geringere hämatologische und zytogenetische Ansprechraten aufweisen als solche mit Mutationen tieferer IC50-Werte; Mutationen, die in mit Dasatinib oder Nilotinib behandelten Patienten selektiert wurden, waren diejenigen mit den höchsten IC50-Werten. Neue Daten deuten auf Resistenzen gegenüber Ponatinib im Fall von T315M oder zusammengesetzte Mutationen hin.

Die Wirksamkeit der Zweitlinientherapie hängt vom Prognosescore zum Zeitpunkt der Diagnose (Sokal), zytogenetischen Ansprechen, und wiederholten Zytopenien während der Erstlinienbehandlung ab. Diese Parameter wurden zur Berechnung des Hammersmith-Scores zur Abschätzung des Langzeitergebnisses der Behandlung mit Nilotinib oder Dasatinib nach Imatinibversagen verwendet. Andere Forscher nutzen zusätzliche zeitabhängige Parameter, z.B. frühe Abnahme, frühes molekulares Ansprechen, MCyR nach einem Jahr Behandlung, um die Langzeitrisiken der Zweilinientherapie mit TKI zu berechnen.

Schlussfolgerungen

Für Patienten mit Imatinibversagen stehen vier Alternativen zur Verfügung, wobei etwa 40% der Patienten dauerhaftes vollständiges zytogenetisches Ansprechen erreichen und etwa 30% nach drei bis vier Jahren in Behandlung bleiben. Nach der Erstlinienbehandlung mit TKI der zweiten Generation kann ein alternativer TKI der zweiten Generation oder, im Fall von Intoleranz, sogar Imatinib eingesetzt werden. Ponatinib kann nach Versagen von Dasatinib oder Nilotinib und im Fall von T315I-Mutationen eingesetzt werden (Tabelle 5). Der Erfolg alternativer Therapien hängt vom Timing ab. Drohende Resistenz gegenüber der Erstlinienbehandlung kann durch regelmässige Bewertung quantitativerr PCR, und soweit angebracht, in Kombination mit Mutationsanalysen wie vom European LeukemiaNet vorgeschlagen entdeckt werden.

Tabelle 1: Profil der Tyrosinkinasehemmer der ersten und zweiten Generation

Imatinib

PDGFR

>

KIT

>

BCR-ABL1

>

SRC

Phos. IC50

72 nM

 

99 nM

 

192nM

 

>1000 nM

Nilotinib

BCR-ABL1

>

PDGFR

>

KIT

>

SRC

Phos. IC50

19 nM

 

75 nM

 

209nM

 

>1000 nM

Dasatinib

SRC

>

BCR-ABL1

>

PDGFR

>

KIT

Phos. IC50

0.1 nM

 

1.8 nM

 

2.9 nM

 

18 nM

Bosutinib

BCR-ABL1

>

SRC

>>>

KIT

>

PDGFRα

Phos. IC50

0.5 nM

 

1.0 nM

 

6300 nM

 

>10 µM

Tabelle 2: Wirksamkeit der Zweitlinientherapie mit Tyrosinkinasehemmern der zweiten Generation nach Versagen von Imatinib nach 24 Monaten Zweilinientherapie

 

Nilotinib [%]

Dasatinib [%]

Bosutinib [%]

Gesamtüberleben

91

91

87

Vollständiges hämatologisches Ansprechen

85

92

85

Partielles zytogenetisches Ansprechen

59

63

59

Vollständiges zytogenetisches Ansprechen

48

50

44

Gutes partielles molekulares Ansprechen

35

37

28

Tabelle 3: Auswahl des alternativen Tyrosinkinasehemmers entsprechend dem BCR-ABL1-Mutationsprofil

 

Nilotinib

Dasatinib

Bosutinib

Ponatinib

Weniger Empfindlich

E255K/V

E255K/V

E255K/V

E255K/V

 

Y253H

Q252H

 

 

 

F359

V299L

 

 

 

 

F317L

 

 

Resistent

T315I

T315A/I

T315I

T315M

 

 

 

V299L

Einige weitere

Tabelle 4 Definitionen des Ansprechens während der ersten 12 Monate auf Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation, in Fällen nach Versagen von Imatinib entsprechend der ELN-Empfehlungen

Therapiedauer

Optimal

Warnung

Versagen

Start

 

Kein vollständiges hämatologisches Ansprechen auf Imatinib, oder fehlendes zytogenetisches Ansprechen oder hohes Risiko

 

3 Monate

Ph+ 65%, Ph+ und/oder BCR-ABL1

10 %

Ph+ 65-95% und/oder BCR-ABL1

> 10 %

Kein vollständiges hämatologisches Ansprechen oder Ph+ >95% oder neue Mutationen

6 Monate

BCR-ABL1

10 % und/oder Ph+ ≤ 35%

Ph+ 35-65% und/oder BCR-ABL1 1-10%

BCR-ABL1 >10% und/oder Ph+ >65% und/oder neue Mutationen

12 Monate

BCR-ABL1 ≤ 1% und/oder Ph+ 0%

BCR-ABL1 1-10% und/oder Ph+ 1-35%

BCR-ABL1 >10% und/oder Ph+ >35% und/oder neue Mutationen

Tabelle 5 Empfohlene Behandlungsoptionen

Erste Linie

Resistenz gegenüber erster Linie

Unverträglichkeit gegen-über erster Linie

Resistenz gegenüber zweiter Linie

T315I-Mutation

Imatinib

Nilotinib Dasatinib Bosutinib

Nilotinib Dasatinib Bosutinib

Nilotinib Dasatinib Bosutinib Ponatinib

Ponatinib

Nilotinib

Dasatinib Bosutinib Ponatinib

Transplantation erwägen

Dasatinib Bosutinib Imatinib

Dasatinib Bosutinib Ponatinib

Transplantation empfohlen

Ponatinib

Dasatinib

Nilotinib Bosutinib Ponatinib Transplantation erwägen

Nilotinib Bosutinib Imatinib

Nilotinib Bosutinib Ponatinib Transplantation empfohlen

Ponatinib

Quelle: Andreas Hochhaus,Thomas Ernst, Ekkehard Eigendorff,Paul La Rosée, Ann Hematol (2015) 94(Suppl 2):S133S140

DOI 10.1007/s00277-015-2323-1

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