Vom 13. bis 15. September 2002 fand im bayerischen Kloster Irsee ein internationaler Ärzte-Workshop statt, der die Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) zum Thema hatte. Der CLL-Patient Martin Bergmann war dort und hat daraus den folgenden Bericht über den aktuellen Stand der CLL-Therapie in Deutschland zusammengefaßt.

Der Bericht

Vom 13. bis 15. September 2002 fand im bayerischen Kloster Irsee ein internationaler Ärzte-Workshop statt, der die Chronisch Lymphatische Leukämie zum Thema hatte. Diese Erkrankung kann die sogenannten T-Lymphozyten (T-CLL) betreffen oder die B-Lymphozyten (B-CLL) . Da 95 % der Patienten unter B-CLL leiden, beschäftigt sich die Forschung in erster Linie mit dieser Form. So hatten auch die meisten Vorträge im Kloster Irsee die B-CLL zum Thema. Veranstalter war die Deutsche CLL Studiengruppe (DCLLSG), ein Verbund von Ärzten und Praxen in Deutschland, Österreich und der Schweiz. Der erste Tag war der Besprechung von laufenden und zukünftigen Studien dieser Gruppe gewidmet, am zweiten Tag berichteten führende CLL-Spezialisten aus Amerika und verschiedenen europäischen Ländern über den neuesten Stand der Forschung.

Die Beiträge über Entstehung und Entwicklung der B-CLL machten deutlich, dass es erste Fortschritte im Verständnis über die Ursachen der Erkrankung gibt. Dennoch stellte sich heraus, dass es immer noch viele Unklarheiten darüber gibt, wie CLL aus molekularbiologischer Sicht zu definieren ist und welche Gendefekte und andere Auslöser diese Krankheit eigentlich verursachen. Im Gegensatz zur früheren Ansicht scheint Vererbung doch eine gewisse Rolle bei der Entstehung der Erkrankung zu spielen. Dr. Houlston, ein Wissenschaftler aus Großbritannien sprach von schätzungsweise 10% der Patienten, bei denen vermutlich eine ererbte Disposition eine Rolle spielt.

Der Verlauf ist bei den betroffenen Patienten sehr unterschiedlich. Nach der Diagnose kann mit einem Überleben zwischen zwei und zwanzig Jahren gerechnet werden. Es ist auch aus diesem Grund sehr wichtig, Parameter zu finden, die Prognose beim einzelnen Patienten treffsicherer machen. Bis vor einiger Zeit konnte man sich dabei fast ausschließlich auf das aktuelle Krankheitsstadium des Patienten nach Binet oder Rai stützen. Dieses Vorgehen erwies sich als unzuverlässig. Eines der wichtigsten Themen der Tagung waren deswegen neue Methoden, mit denen der Verlauf der Erkrankung beim einzelnen Patienten besser voraussehbar ist.

Neuere Methoden, die der Vorhersage des Verlaufs der Erkrankung dienen, sind Werte des Blutserums wie Beta-2 Mikroglobulin, Thymidinkinase und Menge an löslichem CD 23, einem Tumormarker. Ferner kann durch eine zytogenetische Untersuchung herausgefunden werden, ob Chromosomen verändert sind. Es gibt Chromosomenveränderungen, die für einen langsamen Verlauf sprechen, aber auch solche, die auf eine aggressive Erkrankung schließen lassen. Hohen Stellenwert scheint die Frage zu haben, ob ein IgVh genanntes Gen mutiert ist, oder nicht. Sowohl die Vorträge von Dr. Rosenwald (Bethesda/USA) und Dr. Dighiero (Paris), als auch der von Dr. Chiorazzi (New York) setzten sich mit diesem Thema auseinander. Es scheint einiges dafür zu sprechen, dass zukünftig auf Grund der extrem unterschiedlichen Verläufe von Patienten mit mutiertem Gen (gute Prognose) und solchen mit unmutiertem Gen (schlechte Prognose) von zwei unterschiedlichen Erkrankungen gesprochen werden kann. Problematisch ist, dass die diesbezügliche Blutuntersuchung sehr zeitaufwändig und teuer ist, und von vielen Laboratorien nicht durchgeführt werden kann. Es hat sich herausgestellt, dass weniger aufwändige Untersuchungen betreffend des Gens ZAP70 und des Tumormarkers CD 38 auch dazu dienen können, Hinweise darauf zu finden, ob IgVh mutiert ist oder nicht. So könne auch dadurch relativ treffsicher der Verlauf der Erkrankung vorhergesagt werden. Unter dem Stichwort Telomerase-Aktivität wird daran gearbeitet, noch zuverlässigere Prognosemöglichkeiten zu finden.

Die CLL 1-Studie der DCLLSG hat ergeben, dass der Mutationsstatus der Immunglobulingene, die Zytogenetik sowie die Serum-Thymidinkinase und die Lymphozytenverdoppelungszeit wertvolle Parameter zur individuellen Risikoabschätzung darstellen. Für ein hohes Risiko zur Krankheitsprogression sprechen also:

1. ein unmutierter Status der Immunglobulingene
2. das Vorhandensein von Deletionen im Chromosom 11 und 17
3. eine Serum-Thymidinkinase > 10 U/l
4. eine Lymphozytenverdoppelungszeit < 12 Monaten

Der abzusehenden Aggressivität der Krankheit wird auch entscheidende Bedeutung in Hinsicht auf Therapiebeginn und Art der Therapie beigemessen.

Dazu ist es wichtig zu wissen, dass bis jetzt außer der allogenen Knochenmark- oder eventuell der autologen Stammzellentransplantation keine Therapie zur Heilung zu führen scheint. Nachteil der allogenen Transplantationen, das heißt von Transplantationen, bei denen Zellen eines Spenders verwendet werden, war bis vor kurzem, dass ca. 40% der Patienten während der Behandlung verstarben. Durch neue Methoden (z.B.: Minitransplantationen) konnte diese inakzeptable Zahl in letzter Zeit deutlich gesenkt werden.

Die gängigen Methoden der Chemotherapie bewirkten zwar eine Verlängerung der Rezidivfreiheit und eine zeitlich begrenzte Verbesserung der Lebensqualität , aber ob daraus eine wirkliche Lebensverlängerung resultiert, können die derzeit noch zu kurzen Laufzeiten der Studien bis jetzt nicht nachweisen.

Die entscheidende Frage, welcher Patient wann therapiert werden sollte, scheint immer noch etwas umstritten zu sein. Es gibt durchaus Patienten, die nie eine Therapie benötigen. Allerdings könnte es auch sein, dass Patienten, bei denen eine aggressive Form in einem sehr frühen Stadium festgestellt wird, von einer frühzeitig eingeleiteten Therapie profitieren. Normalerweise sprechen folgende Tatsachen für den Beginn einer Therapie:

1. Es liegen Symptome vor, die beim Patienten die Lebensqualität beeinträchtigen (Müdigkeit, Gewichtsverlust, Nachtschweiß oder Fieber).
2. Die vorhandenen Vergrößerungen der Lymphknoten oder von Milz und Leber führen zur Beeinträchtigung von Körperfunktionen oder zu Schmerzen.
3. Die Werte der roten Blutkörperchen und der Blutplättchen sind stark gesunken.
4. Es tritt AIHA auf (ein Mangel an roten Blutkörperchen auf Grund eines Autoimmundefekts)
5. Es treten schwere Infekte auf, da zu wenig Gammaglobuline vorhanden sind.
6. Die Anzahl der Lymphozyten verdoppelt sich in weniger als einem halben Jahr.

Wie bereits erwähnt, wird gerade durch Studien geklärt, inwieweit Veränderungen der biochemischen Werte für einen frühen Therapiebeginn sprechen. Von ihnen könnte zukünftig auch abhängen, welche Form der Therapie gewählt wird.

Viele der Vorträge hatten neu entwickelte Therapieformen und Medikamente zum Thema.

Große Hoffnung wird auf die Entwicklung von monoklonalen Antikörpern gesetzt. Inzwischen hat man immer mehr Antigene entdeckt. Antigene sind spezielle Eiweiße, anhand derer zum Beispiel CLL-Zellen vom Immunsystem identifiziert und von Antikörpern gezielt angegriffen werden können.

Momentan gibt es größere Erfahrungen nur mit den beiden Antikörpern Rituximab und Campath-1H. Neuere Entwicklungen auf diesem Gebiet heißen Hu 1 D 10, IDEC 152, IDEC 114, Zevalin und Bexxar. Die letztgenannten transportieren radioaktive Stoffe zu den Leukämiezellen und sind so nicht nur in der Lage, einzelne Zellen abzutöten, sondern sie können ganze Kolonien von Zellen vernichten.

Es besteht die Hoffnung, dass mit Hilfe von Therapien, durch die eine möglichst große Zahl an vollständigen Remissionen erreicht werden kann, für viele Patienten eine Verlängerung der krankheitsfreien Phasen zu erreichen ist. Und das könnte bedeuten, dass sich auch das Gesamtüberleben verlängert. Unter einer vollständigen Remission versteht man einen Zustand, bei dem im Körper keine Manifestationen der Krankheit mehr feststellbar sind.

Die alleinige Therapie mit dem Antikörper Rituximab brachte keine besonders guten Ergebnisse. Erfolgversprechender sehen die Ergebnisse aber aus, wenn herkömmliche Chemotherapien durch Rituximab ergänzt werden, da sich beide Formen in ihrer Wirkung gegenseitig verstärken. Der Antikörper Campath-1H alleine ist wirksam, führt aber auch zu erhöhter Infektionsgefahr, da er neben den Leukämiezellen auch normale T-Lymphozyten zerstört. Bei allen Kombinationstherapien sind auch die unerwünschten Nebenwirkungen wie zum Beispiel Infektionen etwas häufiger. Bei allen Antikörpertherapien müssen die Medikamente zu Beginn in langsam aufsteigender Dosierung gegeben werden, da sie sonst zu vermehrten Nebenwirkungen durch allergische Reaktionen oder zu raschem Tumorzellzerfall führen können.

Die Erfolge der letzten Jahre brachte der New Yorker Speziallist Dr. Kanti Rai auf folgenden kurzen Nenner: Anfangs konnte mit dem Chemotherapeutikum Fludarabin erreicht werden, dass es unter den behandelten Patienten 20% Vollremissionen gab. Dann wurde Fludarabin mit einem weiteren Chemotherapeutikum, nämlich Cyclophosphamid kombiniert. Damit gelang es, dass 40% der Patienten eine Vollremission erreichten. In neuester Zeit konnte Dr. Keating aus Houston/Texas die Zahl noch auf 67% steigern, indem er die beiden Chemotherapeutika mit dem Antikörper Rituximab kombinierte. Dr. Rai sieht Möglichkeiten, den Prozentsatz an Vollremissionen noch zu erhöhen, indem man nach dem Abschluß dieser sogenannten “FCR-Therapie” versucht, die übriggeblieben Krebszellen im Knochenmark mit Campath– 1H zu beseitigen. Während der kommenden drei Jahre sieht er ein zunehmendes Ausprobieren und Testen von Kombinationstherapien mit der sich ständig steigernden Anzahl an monoklonalen Antikörpern und Chemotherapeutika auf die Patienten zukommen. In diesem Zusammenhang fiel das Wort “Heilung” allerdings bei keinem der Referenten.

Dr. Hillmen aus Großbritannien berichtete über Erfahrungen mit Campath. Ursprünglich erfolgreich angewendet bei bereits vorbehandelten Patienten, die auf andere Therapien nicht mehr ansprachen, wurden in letzter Zeit auch größere Erfolge bei Patienten beobachtet, die vorher noch nicht therapiert worden waren.

Im Gegensatz zu den Methoden passiver Immunisierung (den erwähnten Antikörper-Therapien) scheint die theoretisch äußerst vielversprechende Idee der aktiven Immunisierung für die Wissenschaft erhebliche Schwierigkeiten zu bereiten. Es geht dabei beispielsweise darum, aus dem Blut des Patienten einen “Impfstoff” herzustellen, der das Immunsystem veranlasst, selbständig die Krebszellen anzugreifen. Dr. Wendtner berichtete über Versuche seiner Forschergruppe der Münchner Klinik Großhadern, aus Viren sogenannte “Fähren“ herzustellen, die in der Lage sind, bestimmte Gene in die Leukämiezellen zu transportieren. Eine andere Methode der aktiven Immunisierung ist die bereits oben erwähnte allogene Knochenmark- bzw. Stammzellentransplantation, bei der man den Effekt benützt, dass Spenderzellen die Leukämiezellen des Patienten angreifen.

Zusammenfassend läßt sich sagen, das die Zeit lange noch nicht gekommen zu sein scheint, in der diese Krankheit so einfach wie ein Schnupfen zu heilen sein wird. Aber die beiden aussichtsreichsten Wege, nämlich auf der einen Seite Methoden zu finden, die CLL in mehrere Untergruppen zu unterteilen, um in der Prognostik und damit auch in der Auswahl der Therapien treffsicherer zu werden, und andererseits die Anzahl der möglichen Therapien zu steigern, um noch genügend “Waffen” in der Hand zu haben, wenn eine Therapie nicht (mehr) anschlägt, werden konsequent weiterentwickelt. So hat man jetzt schon erreicht, dass viele Patienten damit rechnen können, länger und relativ beschwerdefrei zu leben.

Für den deutschsprachigen Raum gilt, dass der Veranstalter, die Deutsche CLLStudiengruppe einige neue Studien gestartet hat, beziehungsweise gerade startet. Mindestens vier dieser Studien schließen den Gebrauch monoklonaler Antikörper mit ein. Es scheint sich auch eine Tendenz abzuzeichnen, dass sich an solchen Studien auch andere europäische Länder beteiligen, und es bleibt zu hoffen, dass die internationale Zusammenarbeit bezüglich der Behandlung der Chronisch Lymphatischen Leukämie noch weiter fortschreitet.

Bedanken möchte ich mich an dieser Stelle noch bei dem Leiter der DCLLSG, Herrn Prof. Dr. Hallek, der es mir als Patienten und Mitglied der Deutschen Leukämie- und Lymphom Hilfe (DLH) ermöglicht hat, an dem Workshop teilzunehmen. Ferner möchte ich mich bei Herrn Dr. Fingerle-Rowson (DCLLSG) und Frau Dr. Holtkamp (DLH) dafür bedanken, dass Sie diesen Artikel in fachlicher Hinsicht durchgesehen und erweitert haben.

Autor: Martin Bergmann, 01.10.2002 - vielen Dank!