Die Monotherapie mit Fludara, der über lange Jahre gebräuchlichen Standard-Chemotherapie für CLL, ist heute nicht mehr die Behandlung erster Wahl. Die Kombination mit Rituxan erhöht vielmehr die Lebenserwartung, so das Ergebnis von aussagekräftigen Studien. Leider sind diese Ergebnisse noch nicht allerorts bekannt. Chaya Venkat, gut informierte Patientin und Betreiberin der Webseite clltopics.org, fasst in einem Artikel von Mai 2004 den Stand der Dinge in den USA zusammen.

Übersetzung aus dem Englischen. Hinweise zur Quelle und Übersetzung befinden sich am Ende des Artikels.


Das Ende einer Ära

Diejenigen unter uns, die die neuesten Möglichkeiten in der CLL-Therapien aufmerksam verfolgen, könnten annehme, dass inzwischen jeder von Rituxan und Campath gehört hat – Begriffe, die zum alltäglichen Sprachgebrauch in unserer Patientengemeinschaft gehören sollten.. Doch dem ist nicht so. Es sollte nicht überraschen, dass die große Mehrheit von CLL-Patienten sowohl in unserem Land (USA) als auch anderswo als erstes mit Fludara als Monotherapie konfrontiert werden. Die Standardchemotherapie mit Fludara wird noch heute als die "sichere Standardtherapie" von den meisten niedergelassenen Onkologen und Hausärzten (Englisch: community practioners) angewendet. Ich vermute, dass es hierbei einen Zusammenhang mit den Kosten der Therapie gibt. Fludara ist wesentlich billiger als monoklonale Antikörper wie Rituxan oder Campath, besonders seitdem Fludara aus dem Patentschutz (in den USA) herausgefallen ist. Kaum zu glauben, aber ich habe in verschiedenen europäischen Artikeln festgestellt, dass eine noch ältere Generation eines Medikamentes namens Chlorambucil (Leukeran) als Erstmedikation empfohlen wird. Fludara und Chlorambucil können in bestimmten Fällen sicher in der Behandlung eine Rolle spielen. Aber als unreflektierte Erstmedikation für alle CLL-Patienten? (Diese Einstellung gilt mit Sicherheit nicht mehr für Deutschland). Ich kann das nur schwer akzeptieren.


Die Fludara-Monotherapie wird nicht länger als erste Wahl für CLL betrachtet

Wenn wir die Politik und die Medikamentenkosten außer acht lassen und uns nur auf die Möglichkeiten, die CLL im Zaum zu halten beziehungsweise das Lebensalter zu verlängern, beschränken, geht eine Ära zu Ende. Die letzte Ausgabe von "Blood" (eine amerikanische Fachzeitschrift für Onkologen und Hämatologen) enthält zwei bedeutungsvolle Artikel über Fludara mit sehr entscheidenden Informationen für CLL-Patienten. (Diese Übersetzung behandelt nur den unten enthaltenen Artikel in Englisch)

Tun Sie anderen Patienten einen Gefallen und machen Sie sich eine Kopie dieses Artikels für Ihren niedergelassenen Onkologen. Sie würden überrascht sein, welche Auswirkungen Sie damit auf die Behandlung des nächsten Patienten haben, der diesen Arzt besucht. Als Patientengemeinschaft müssen wir helfen, dass dieser Paradigmenwechsel stattfindet und sich die Meinung so Onkologe für Onkologe ändert.


Vergleich der Kombination Rituxan und Fludara (RF) zur Monotherapie mit Fludara (F)
(in Deutschland wird meistens Fludara mir Cyclophosphamid kombiniert)

Der wichtige Artikel vergleicht die Ergebnisse von zwei getrennten Studien der CALGB Gruppe (Cancer and Leukemia Group B, zwei Studiengruppen in USA). Die Aufzählung der Verfasser liest sich wie ein „who is who“ von CLL-Experten.

CALGB 9710 war eine Phase-II-Studie mit Patienten, die 1997 bis 1999 aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip auf die Studienarme verteilt (randomisiert) wurden. Rituxan wurde entweder parallel (51 Patienten) oder sequentiell (53 Patienten) gegeben. Anfangsberichte ließen vermuten, dass die Parallelbehandlung bessere Ergebnisse zeigt als die sequentielle. Neuere Ergebnisse zeigen jedoch, dass sowohl die Überlebenswahrscheinlichkeit bei unveränderten Verlauf, als auch die Lebenserwartung für beide Verfahren gleich zu bewerten sind. Deshalb wurden für die Auswertung alle 104 Patienten für diesen Bericht zusammengefasst. Wir haben einen Bericht über diese Studie in Einzelheiten in einem früheren Artikel veröffentlicht: RF Therapy clinical Trial (nur in Englisch)

CALGB 9011 war eine ältere Studie, die von 1990 bis 1995 Patienten aufnahm. Sie teilte Patienten zufällig zu einer Therapie mit Fludara oder Chlorambucil zu, entweder jeweils in Monotherapie oder in Kombination. Die alleinige Anwendung mit Fludara an 178 Patienten wird in diesem Artikel zum Vergleich herangezogen.

Die Eignungskriterien beider Studien waren praktisch gleich, wie aus den Merkmalen der Patienten in unterstehender Tabelle hervorgeht. Alle Patienten waren entweder RAI Stadium III/IV oder RAI Stadium/I/II. Keiner der Patienten hatte vorher schon eine Therapie erhalten. Keine Studie ließ eine virologische oder bakteriologische Prophylaxe zu. Auch gab es keine vorherige Beobachtung einer Infektion mit dem Zytomegalie-Viruses. (Ist verwandt mit dem Herpes-Virus) (Jetzt verstehen Sie, wenn ich sage, dass wir den Patienten an diesen Studien großen Dank schuldig sind. Wie sonst könnten wir die potentielle Toxizität der verschiedenen Medikamente erkennen, wenn nicht diese Leute Ihren Körper aufs Spiel setzen würden - ohne das Sicherheitsnetz virologischer oder bakteriologischer Medikationen?)


Merkmale der beteiligten Patienten und die Reaktion auf die Therapie.
Rituxan und Fludara (CALGB 9712)
gegenüber Fludara alleine (CALGB 9011)

Merkmale der Patienten          CALGB   CALGB
9712    9011

Zahl der Patienten              104     178
Durchschnittsalter              63      64
% der Patienten unter 50 Jahre  14      14
% der Patienten über 69 Jahre   23      25
% Anteil mit RAI Stadium I/II   59      57
% Anteil mit RAI Stadium III/IV 40      43
% Anteil mit Lebervergrößerung  15      20
% Anteil mit Milzvergrößerung   61      68
Median der Leukozyten (109/L)   83      77
Median des Hämoglobin (g/dl)    12,3    12,2
Median der Thrombozyten (109/L) 158     155

Reaktion

Ansprechrate                    84%     63%
Vollständige Remission          38%     20%
Überlebenswahrscheinlichkeit 
bei  unverändertem Verlauf nach
2 Jahren                        67%     45%
Überlebenswahrscheinlichkeit 
nach 2 Jahren                   93%     81%


Die entsprechenden Grafiken zu progressionsfreiem Überleben und insgesamten Überlebensraten sind unten aufgeführt. Diese wurden im Artikel "Der Zusatz von Rituximab zu Fludarabine kann die Überlebenszeit und progressionsfreie Überlebenszeit bei unvorbehandelter CLL verlängern: Eine Überarbeitung der retrospektiven vergleichenden Analyse von CALGB 9712 und CALGB 9011", von John C. Byrd u.A. vom 11 Mai. 2004 in "Blood" veröffentlicht. Die Zusammenfassung des Blood-Artikels ist unten aufgeführt.


Progressionsfreies Überleben (in Monaten) von Patienten mit Rituximab und Fludarabine (CALGB 9712) gegenüber Patienten mit Fludarabine (CALGB 9011)


Insgesamtes Überleben (in Monaten) von Patienten mit Rituximab and Fludarabine (CALGB 9712) gegenüber Patienten mit Fludarabine (CALGB 9011)


Die Verfasser stellten fest, dass Neutropenie und niedriger Blutdruck in der RF-Gruppe öfters vorkamen. Bei anderen hämatologischen Toxizitäten, wie Anämie oder Thrombozytopenie, traten keine Unterschiede auf. Das Hinzufügen von Rituximab zu Fludara zeigte kein erhöhtes Risiko bei Stufe-III oder -IV-Infekten oder des Herpes-Virusses. Insgesamt nicht schlecht. Ein Unterschied von 12% bei der Überlebenswahrscheinlichkeit nach 2 Jahren ist etwas, über das man sich sehr freuen kann. Oder in Menschenleben ausgedrückt, von 100 Patienten überleben zusätzlich 12 die 2-Jahres-Grenze, wenn sie mit RF anstelle von F behandelt werden. Ich hoffe, dass viele von Ihnen den vollständigen Artikel lesen werden. Er haut Sie aus den Socken und überzeugt Sie hoffentlich davon, dass Fludara als Erst- und Monotherapie heutzutage nicht mehr Ihre beste Option ist.

Die leicht erkennbare Einschränkung dieser Analyse ist die nachträgliche Betrachtungsweise des Vergleichs. Die Forscher hatten diese Art Vergleich nicht geplant, als Sie diese beiden Studien in Angriff nahmen. Glücklicherweise haben sich beide Gruppen als vergleichbar erwiesen. Die Verfasser empfehlen, dass es wichtig ist zu bestimmen, ob bestimmte molekulare Einflussgrößen, wie der IgVH Mutationsstatus, die ZAP-70-Häufigkeit, oder FISH-Ergebnisse wie die p53-Deletion, einen noch größeren Einfluss auf die Ansprechrate bei diesen beiden Therapieformen haben. Interphase-FISH-Zytogenetik und molekulare Untersuchungen werden gegenwärtig in der späteren Studie mit RF (CALGB 9712) durchgeführt. Diese gute Nachricht bedeutet, dass die Therapiemöglichkeiten auf die Risikokategorie der Patienten zugeschnitten werden könnten. Patienten mit und ohne Ansprechen auf der Grundlage moderner Prognostikverfahren voneinander zu trennen sollte ein wesentliches Merkmal aller gut geplanten klinischen Studien sein. Dies ist eine ständige und dauerhafte Empfehlung von CLLTopics.org (die Webseite von Chaya Venkat), dass wir einen risikobasierte Therapieansatz anwenden sollten - anstelle des pauschalen Ansatzes "eine Therapieform für alle" der letzten Jahre.

Lieber Leser, wenn Sie Ihr Risikoprofil nicht kennen, empfehle ich Ihnen nachfolgende Webseiten zum Lesen: (alle Artikel sind unter www.CLLTopics.org abrufbar)

What Type of CLL Do You Have (englisch)
Immunotherapy for a Difficult Case (RHK I) (englisch)
The Continuing Saga of the Round-headed Kid (RHK II) (englisch)
FISHing for Answers (englisch)
Mayo-Klinik: Optimale Vorgehensweise bei der Behandlung von CLL (Mayo Best Practices) (deutsche Übersetzung auf Leukämie-Online)
Prognosis at Diagnosis (englisch)

Das Leben, das Sie durch ein gesteigertes Bewusstsein sichern, ist Ihr eigenes.

Kommentar

All zu oft sehe ich Ergebnisse von klinischen Studien, die im Detail lückenhaft sind, oder an zu wenig Patienten durchgeführt wurden, um statistisch signifikant zu sein. In meiner jugendlichen Naivität habe ich geglaubt, dass es ein ungeschriebenes Gesetz sei, dass Patienten nur für ausreichend zuverlässige Studien angeworben würden, in denen die freiwillige Anstrengung der Teilnehmer zu hochwertigen Informationen für spätere Generationen führt. Ich wurde zynisch, als ich eher anekdotische Daten von wenigen Teilnehmern sah, mit angeblich aussagefähigen Ergebnisse aufgrund kärglicher Grundlagen, wie Daten des peripheren Blutes oder mit einem Lineal gemessenen Lymphknothen, mit dem Argument, dass das ausreiche. Öfters, wenn Vergleiche zwischen experimentellen und Kontrollgruppen gemacht wurden, lag nicht genügend Information vor, ob der Vergleich möglich ist – ein Vergleich von Äpfeln mit Birnen.

Die hochgelobte Objektivität und gewissenhaftes Interesse für Einzelheiten, das wir von Forschern erwarten, sind nicht immer vorhanden. Deshalb macht untenstehender Artikel so viel Freude. Ich bin froh über die Details, die im Vergleich der Patientenmerkmale aufgezeigt werden, die Methodik, die in beiden Studien angewendet wird, sowie die gewissenhaften statistischen Analysen. Die große Anzahl Teilnehmer in beiden Gruppen, konsequente Datenerfassung und die ausgezeichneten Übereinstimmungen zwischen den Gruppen machen die Schlussfolgerungen überzeugend.

Gentlemen, unser Kompliment. Unsere Glückwünsche und Danksagungen für einen wirklich wichtigen und schöpferischen Vergleich, der die CLL-Therapieentscheidung bei vielen Patienten beeinflussen wird. Wir haben von dieser Expertengruppe nicht weniger erwartet.


Zusammenfassung des Artikels im Fachmagazin Blood

Blood First Edition Paper, vorveröffentlicht am 11. Mai 2004
DOI 10.1182/blood-2004-03-0796
Eingereicht am 2. März 2004
Angenommen am 5. Mai 2004

Das Hinzufügen von Rituximab zu Fludara kann die Überlebenswahrschscheinlichkeit bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL verlängern: Ein Update der retrospektiven vergleichenden Analyse von CALGB 9712 und CALGB 9011

John C Byrd, Kanti Rai, Bercedis L Peterson, Frederick R Appelbaum, Vicki A Morrison, Jonathan E Kolitz, Lois Shepherd, John D Hines, Charles A Schiffer and Richard A Larson.

Die Kombinationstherapie Rituximab und Fludara gegen CLL hat schon früher vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Bisher wurden aber keine effektiven Vergleiche zu Fludara als Einzeltherapie aufgezeigt. Um die Wirkung der Hinzunahme von Rituximab zu Fludara ein zu schätzen, haben wir retrospektiv das Therapieergebnis von Patienten mit vergleichbaren klinischen Merkmalen innerhalb zweier Studien, in mehreren Kliniken, verglichen. Und zwar der Krebs und Leukämiegruppe B und der US Intergroup, die Fludara und Rituximab (CALGB 9712, n=104) oder Fludara (CALGB 9011, n=178) anwenden. Unter Berücksichtigung der Merkmale vor der Behandlung, zeigten die Patienten, die Rituximab und Fludara bekommen haben eine signifikant höhere Überlebenswahrscheinlichkeit bei unveränderten Verlauf nach 2 Jahren und eine höhere generelle Lebenserwartung als Patienten mit der Fludaratherapie. (0,67 gegenüber 0,45 und 0,93 gegenüber 0,81). Die infektions- Toxizität war in beiden Fällen gleich. Diese Vergleichsdaten sind retrospektiv und können abweichen durch Unterschiede in den Begleitumständen oder Anzahl genetische Merkmale bei jeder Studie. Bestätigung dieser Ergebnisse erfordert eine vorausschauende zufällige Studie, die diese beiden Therapien vergleicht.


Quelle:

Auszug aus dem englischsprachigen Artikel ""Fludarabine Monotherapy No Longer the Gold Standard" (clltopics.org) von Chaya Venkat vom 13.05.2004. Übersetzung des Artikels durch Roland Keilwerth, Ergänzungen des Übersetzers in Kursivschrift. Für Übersetzungsfehler wird keine Gewähr übernommen.

Hinweis des Übersetzers: Die Mailingliste von clltopics.org ist für CLL-Patienten, die Englisch beherrschen sehr empfehlenswert. Anmelden kann man sich über Topics Alert Subscription Page" auf clltopics.org.