Die CLL zeichnet sich durch einen sehr variablen klinischen Verlauf aus. Patienten mit aggressivem Krankheitsverlauf und genetischen Hochrisikomerkmalen haben eine deutlich limitierte Lebenserwartung. Die allogene Blutstammzelltransplantation stellt die einzige potenziell kurative Therapieoption dar. In den letzten Jahren haben sich bedeutende Fortschritte auf dem Gebiet der allogenen Stammzelltransplantation bei der CLL ergeben. Durch dosisreduzierte Konditionierungsverfahren konnte die Verträglichkeit erheblich verbessert werden. Wesentlich für die langfristige Elimination der Leukämiezellen scheinen bei dieser Behandlungsstrategie immunologische Transplantat-gegen-Leukämie-Effekte zu sein. So kann eine anhaltende molekulare Remission bei etwa jedem zweiten Patienten erreicht werden. Langfristig könnten diese Behandlungserfolge einen Paradigmen-Wechsel in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener CLL bewirken, so ein Artikel im Ärzteblatt.

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämieform des Erwachsenenalters. Über alle Altersgruppen hinweg beträgt die Inzidenz an Neuerkrankungen bezogen auf 100 000 Einwohner 5,9 für Männer und 3 für Frauen (kompetenznetz-leukaemie.de). In Deutschland erkranken jährlich circa 1.100 Patienten unter 65 Jahren neu an einer CLL.

Die Krankheit zeichnet sich durch einen hochgradig variablen Verlauf aus: Der Großteil der Patienten weist einen indolenten Verlauf mit nur langsamer Zunahme der Tumormasse auf. Symptome wie störende Lymphknotenvergrößerungen, Splenomegalie oder Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion treten erst spät oder überhaupt nicht auf. Sie können gegebenenfalls durch eine palliative Chemotherapie langfristig kontrolliert werden, sodass die Lebenserwartung unter Umständen kaum vermindert ist. Etwa jeder fünfte Patient hat jedoch eine wesentlich raschere Krankheitsdynamik mit einer medianen Lebenserwartung von nur wenigen Jahren.

In jüngerer Zeit ist es gelungen, diese aggressiven Verlaufsformen, die morphologisch von der indolenten CLL nicht zu unterscheiden sind, anhand genetischer und biologischer Charakteristika zu definieren (Tabelle 1). Die wichtigsten Marker sind das Fehlen somatischer Mutationen des variablen Abschnitts des Immunglobulinschwerketten-Gens (VH-Gen), die damit korrelierte Überexpression der ZAP70-Kinase in den Tumorzellen, sowie definierte rekurrente genomische Aberrationen wie die Deletionen 11q22-23 beziehungsweise 17p13.

Patienten, deren leukämischer Klon eines oder mehrere dieser Merkmale aufweist, werden in der Regel rasch behandlungsbedürftig und profitieren häufig nicht oder nur relativ kurzfristig von konventionellen Therapien. Die Betroffenen müssen mit einer medianen Lebenserwartung von deutlich weniger als zehn Jahren – bei unmutiertem VH, bei ZAP70-Überexpression oder bei Deletion 11q22-23 – beziehungsweise weniger als drei Jahren – bei Deletion 17p13 – rechnen (1–3). Darüber hinaus sind die klinische Dynamik der Erkrankung und ihr Ansprechen auf Standardtherapeutika prognostisch sehr bedeutsam. So haben beispielsweise Patienten mit einer behandlungspflichtigen CLL, die nicht auf das Nukleosidanalogon Fludarabin anspricht, eine mediane Lebenserwartung von circa einem Jahr (4).

Die Etablierung evidenzbasierter, risiko- und altersadaptierter Therapiestrategien auf der Basis dieser prognostischen Faktoren stellt derzeit die Hauptaufgabe der klinischen Forschung dar (5). Grundlage der Behandlung der CLL war jahrzehntelang das Chlorambucil, mit dem bei 40 bis 70 Prozent der Patienten ein Ansprechen – häufig als partielle oder selten als komplette Remission – erreicht werden kann. In den vergangenen Jahren sind die therapeutischen Möglichkeiten bei der CLL allerdings durch eine Reihe neuer Optionen erheblich erweitert worden. Hierzu gehören vor allem Purinanaloga wie Fludarabin und 2-Chlordesoxyadenosin, monoklonale Antikörper wie Alemtuzumab und Rituximab sowie dosisintensive Verfahren bis hin zur myeloablativen Therapie mit autologer Stammzelltransplantation (SCT). Obwohl diese Modalitäten durch eine teilweise deutliche Verbesserung von Ansprechraten und Remissionsdauer gekennzeichnet sind, ist bisher eine Verlängerung des Gesamtüberlebens oder gar ein kurativer Effekt nicht gesichert. Für jüngere Patienten mit aggressiver CLL ergibt sich hieraus die Notwendigkeit zur Entwicklung noch effektiverer Therapieverfahren, die geeignet sind, eine langfristige Kontrolle beziehungsweise eine Kuration der Erkrankung zu ermöglichen.

Die bisher einzige Behandlungsmethode mit dokumentiertem kurativen Potenzial bei der CLL ist die allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT). Aufgrund ihrer ausgeprägten Toxizität kam sie in der Vergangenheit nur für wenige Patienten infrage. Methodische Verbesserungen haben in jüngster Zeit jedoch zu einer wesentlichen Steigerung der Verträglichkeit geführt, sodass die allo-SCT für jüngere Patienten mit aggressiver CLL neue Perspektiven eröffnen könnte. Im Folgenden wird auf der Grundlage neuerer Entwicklungen in diesem Bereich der Stellenwert der allo-SCT innerhalb des therapeutischen Spektrums bei Patienten mit CLL definiert.

Frühere Ergebnisse

Einzelne junge Patienten mit fortgeschrittener oder chemotherapierefraktärer Erkrankung wurden in den 1990er-Jahren in verschiedenen Zentren weltweit allogen transplantiert. Verfolgt wurde damals einheitlich die Strategie einer maximal dosierten Radio-Chemotherapie oder alleinigen Chemotherapie zur kompletten Elimination der Leukämiezellen und der verbleibenden gesunden Blutbildung des Patienten. Die Stammzellübertragung erfolgte vorrangig zur Rekonstitution der Hämatopoese.
Die Ergebnisse der allo-SCT mit Hochdosis-Radio-Chemotherapie als Konditionierung waren zunächst enttäuschend, insbesondere aufgrund der schweren therapiebedingten Komplikationen, an denen bis zu 50 Prozent der Patienten starben (6–9). Diese Berichte ließen aber bereits erkennen, dass durch die allo-SCT langfristige Remissionen erreicht werden konnten und Rezidive später als fünf Jahre nach Transplantation nur selten auftraten (8, 10, 11) (Tabelle 2).

Bedeutung des Graft-versus-Leukämie-Effekts

Bei einzelnen Patienten wurde damals beobachtet, dass im Rahmen von Transplantat-gegen-Wirt-Reaktionen (GVHD, "graft versus host disease") auch bei refraktären Erkrankungsformen der CLL eine Remission erreicht werden konnte (12). Dies wurde als erster Hinweis auf Transplantat-gegen-Leukämie-Effekte (GVL, "Graft-versus-Leukemia") gewertet. Die mögliche Bedeutung immunologischer Mechanismen für den Erfolg der allo-SCT wurde durch die Tatsache unterstrichen, dass nach allogener Transplantation auf längere Sicht ein Rückfall der CLL nur selten vorkommt, wohingegen der Verlauf nach Hochdosistherapie mit autologem Stammzellersatz durch kontinuierliches Auftreten von Rezidiven gekennzeichnet war (13). Schließlich wiesen auch molekulargenetische Untersuchungen zur Kinetik der minimalen Resterkrankung nach Transplantation auf das immuntherapeutische Potenzial der allo-SCT bei der CLL hin. Diese Ergebnisse bewirkten, dass die allo-SCT heute als etablierte Behandlungsoption für geeignete Patienten mit Hochrisiko-CLL angesehen wird (14).

Innovationen

Die Beobachtung, dass der GVL-Effekt bei verschiedenen hämatologischen Neoplasien ausschlaggebend für den Erfolg der allo-SCT zu sein scheint, führte innerhalb der letzten Jahre zur Entwicklung verträglicherer Konditionierungsverfahren. Diese zeichnen sich dadurch aus, dass die Intensität des Konditionierungsregimes zwar eine ausreichende Immunsuppression gewährleistet, damit das lymphohämatopoetische System des Stammzellspenders anwächst, aber nicht notwendigerweise eine relevante zytotoxische Wirkung auf den Tumor selbst ausgeübt wird. Dementsprechend können die akuten toxischen Begleiterscheinungen im Vergleich zur klassischen Konditionierung mittels Hochdosistherapie sehr gering gehalten werden. Diese so genannten dosisreduzierten Verfahren haben wesentlich dazu beigetragen, dass heute auch ältere beziehungsweise komorbide Patienten mit einem guten Allgemeinzustand für eine allo-SCT infrage kommen (15).

Ein weiterer wesentlicher Faktor, der in den letzten Jahren zu besseren Behandlungsergebnissen der allogenen Stammzelltransplantation geführt hat, ist die deutlich optimierte Spenderverfügbarkeit. Aufgrund kontinuierlichen Engagements der Spenderregister ist im letzten Jahrzehnt die Zahl verfügbarer unverwandter Stammzellspender enorm gewachsen. Dadurch ist die Wahrscheinlichkeit, einen Spender zu finden, auf mittlerweile 80 Prozent gestiegen (zkrd.de). Darüber hinaus konnte die Spenderauswahl durch hoch auflösende Methoden für die HLA-Typisierung (HLA, "human leukocyte antigen")und neue Erkenntnisse über für Abstoßungsreaktionen relevante Gewebsantigene entscheidend verbessert werden. Die Transplantationsergebnisse von Patienten mit verwandten und unverwandten Spendern haben sich deshalb in den letzten Jahren angeglichen (16). Einen bedeutenden Anteil an besseren Behandlungsresultaten hat ferner die optimierte Supportivtherapie, insbesondere die Entwicklung neuer potenter Immunsuppressiva, Antimykotika und Virustatika. In der Summe haben diese Errungenschaften dazu geführt, dass heute wesentlich sicherer allogen transplantiert werden kann.

Auswirkungen für die Patienten

Die skizzierten Entwicklungen hatten erheblichen Einfluss auf die Behandlung von Patienten mit CLL mittels allo-SCT. Durch die Verschiebung der Altersgrenzen für die allogene Stammzelltransplantation kommt heute ein signifikanter Anteil von Patienten mit aggressiver CLL für derartige Maßnahmen grundsätzlich infrage. Außerdem sind vorausgegangene schwere Infektionen, wie sie insbesondere in Form von Pneumonien für Patienten mit fortgeschrittener CLL typisch sind, nicht mehr als Kontraindikation zu betrachten.

Gegenwärtiger Stand

Seit Ende der 1990er-Jahre werden dosisreduzierte Konditionierungsverfahren zur allogenen Stammzelltransplantation auch bei Patienten mit CLL untersucht. Die beiden weltweit größten prospektiven Serien dazu stammen aus dem deutschsprachigen Raum: die Untersuchungen der Deutschen Kooperativen Transplantationsstudiengruppe beziehungsweise der Deutschen CLL-Studiengruppe. Beide nichtkontrollierte Studien signalisieren, dass es ähnlich wie nach myeloablativer SCT auch nach dosisreduzierter allo-SCT auf längere Sicht zu einer wesentlich geringeren Inzidenz von Rezidiven kommt im historischen Vergleich zu allen anderen Therapieverfahren (Tabelle 3).

Beleg für die besondere Bedeutung des GVL-Effektes ist nicht nur die Beobachtung anhaltender kompletter Remissionen auch bei zytostatikarefraktären Leukämien und solchen mit unmutiertem VH-Status (17, 18), sondern auch die besondere Kinetik der Leukämie-Clearance (Abbildung und Grafik 1). Bei einzelnen Patienten kann man die Elimination der Leukämiezellen über einen Zeitraum von Monaten quasi wie in Zeitlupe beobachten. Ermöglicht wird dies durch spezifische, hoch sensitive quantitative Nachweisverfahren von minimaler Resterkrankung (MRD) in Blut und Knochenmark. Hierzu eignen sich vor allem die klonspezifische Polymerasekettenreaktion des Immunglobulin-Schwerkettengens (IgH-PCR) sowie die 4-Farben-Durchflusszytometrie (19). Mit diesen Verfahren lassen sich residuale CLL-Zellen bis zu einem Niveau von 1 in 100 000 beziehungsweise 1 in 10 000 sicher nachweisen und quantifizieren.

Die auf diese Weise gemessenen Kinetiken der Resterkrankung nach allogener Transplantation mit dosisreduzierter Konditionierung zeigen, dass bei mehr als der Hälfte der untersuchten Patienten komplette Remissionen erzielt werden können, bei denen mittels PCR eine minimale Resterkrankung nicht mehr nachweisbar ist. Das verzögerte Auftreten des klinischen und molekularen Ansprechens und der enge zeitliche Zusammenhang zwischen dem Verschwinden von residualer Erkrankung und immunrelevanten Ereignissen wie Absetzen der Immunsuppression, Spender-Lymphozyten-Infusionen oder dem Auftreten einer chronischen GVHD deuten auf GVL-Effekte als entscheidenden Faktor für die Elimination der Tumorzellen hin. Demgegenüber scheint der Beitrag des Konditionierungsregimes nur sehr begrenzt zu sein (Grafik 1). Ein derartiger kontinuierlicher und anhaltender Abfall des MRD-Niveaus auf Werte unterhalb der Nachweisbarkeitsgrenze kann nur nach allogener SCT mit konventioneller oder reduzierter Konditionierung, nicht aber nach autologer SCT mit myeloablativer Hochdosistherapie beobachtet werden (18). Das unterstreicht erneut die Relevanz und Wirksamkeit des GVL-Effektes zur langfristigen

Krankheitskontrolle bei der CLL

Der Einsatz dosisreduzierter Konditionierungsverfahren bei der CLL ist mit einer vergleichsweise geringen therapiebedingten Mortalität assoziiert. Während die Mortalität nach myeloablativer allogener Knochenmarktransplantation (KMT) auch bei relativ jungen Patienten mit Familienspender bis zu 50 Prozent betrug, liegt sie nach dosisreduzierter Konditionierung in dieser Patientengruppe teilweise deutlich niedriger (Tabelle 3) (17, 20, 21). Eine vergleichende retrospektive Analyse bestätigte eine Reduktion der therapieassoziierten Mortalität nach dosisreduzierter im Vergleich zu myeloablativer Konditionierung um mehr als die Hälfte (20). Interessanterweise war in der gleichen Studie die dosisreduzierte Konditionierung mit einem höheren Rezidivrisiko verbunden. Inwieweit es sich hierbei tatsächlich um einen Effekt des Konditionierungsregimes oder eher um ein Problem der Patientenauswahl handelt, müssen die derzeit laufenden prospektiven Studien zeigen.

Aufgrund der verringerten therapiebedingten Mortalität nach dosisreduzierter Konditionierung konnte die Überlebenswahrscheinlichkeit deutlich verbessert werden. So beträgt in der Studie der Deutschen Kooperativen Transplantationsstudiengruppe das 4-Jahres-Gesamtüberleben 69 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall 52–86) und das progressionsfreie Überleben 50 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall 29–71; mediane Nachbeobachtungsdauer 4 Jahre) (Grafik 2).

Die Ergebnisse der CLL3X-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 19 Monaten sind vergleichbar: 2-Jahres-Gesamtüberleben 82 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall 68– 95); progressionsfreies Überleben 76 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall 63–87). Diese Zahlen unterstreichen eindrucksvoll das therapeutische Potenzial der allo-SCT, insbesondere wenn man berücksichtigt, dass in beiden Studien überwiegend Patienten mit weit fortgeschrittenen Krankheitsverläufen behandelt wurden, bei denen durch Chemotherapie- oder antikörperbasierte Therapieverfahren keine längerfristige Krankheitskontrolle mehr erwartet werden konnte.

Indikation

Eine allo-SCT sollte unter Berücksichtigung der vorliegenden Daten bei Patienten mit einem Alter von bis zu 65 Jahren erwogen werden, die in einem guten Allgemeinzustand sind (Karnofsky-Index > 70 Prozent) und die sichere Kriterien für einen aggressiven Krankheitsverlauf aufweisen. Hochrisikomerkmale sind:

• fehlendes oder nur kurzfristiges Ansprechen (kleiner 12 Monate) auf Purinanaloga-haltige Chemotherapie
• Erkrankungsrezidiv innerhalb von 24 Monaten nach Purinanaloga-haltiger Kombinations-Chemotherapie oder einer vergleichbar intensiven Therapie (beispielsweise einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzellrückgabe) in Verbindung mit einem ungünstigen biologischen Risikoprofil (unmutiertes Ig(VH)-Gen, hohe Expression von ZAP70, Deletion 11q22 oder p53-Mutation/Deletion)
• Patienten mit therapiebedürftiger Erkrankung und einer p53-Mutation/Deletion.

Auch wenn zur optimalen Konditionierung derzeit noch keine definitiven Erkenntnisse vorliegen, sollte angesichts der deutlich überlegenen Toxizitätsdaten eine dosisreduzierte Konditionierung einer myeloablativen Konditionierung vorgezogen werden. Die aktuelle Datenlage rechtfertigt den Einsatz HLA-identischer unverwandter Spender, wenn keine passenden Familienspender zur Verfügung stehen. Falls möglich, sollte die allo-SCT im Rahmen eines klinischen Prüfprotokolls durchgeführt werden (Einzelheiten siehe dcllsg.de und dag-kbt.de).

Perspektiven

Auch wenn die Datenlage noch ergänzt werden muss, besteht kein Zweifel daran, dass die allo-SCT im Gegensatz zu allen anderen derzeit verfügbaren Behandlungsoptionen geeignet ist, aggressive Verlaufsformen der CLL langfristig zu kontrollieren. Dies schließt auch Patienten mit refraktärer oder instabiler Krankheitssituation ein. Grundlage der überlegenen Wirksamkeit der allo-SCT sind immuntherapeutische Mechanismen im Sinne eines Transplant-gegen-Leukämie-Effektes.

Ziel der laufenden und in Planung befindlichen prospektiven Studien ist es, Spenderauswahl, Konditionierungsintensität und Immuninterventionen im Hinblick auf ein möglichst günstiges Verhältnis von Toxizität und Wirksamkeit zu optimieren, unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils des Patienten.

Die vorliegende Arbeit wurde von der Deutschen José Carreras Leukämiestiftung gefördert (DJCLS R 03/01 und DJCLS R-18) und vom Kompetenznetz „Akute und chronische Leukämien“ unterstützt. Die Autoren danken Hartmut Döhner, Michael Hallek, Michael Kneba, Norbert Schmitz und Wolfgang Siegert für die kritische Diskussion des Manuskripts.

Manuskript eingereicht: 18. 4. 2005, revidierte Fassung angnommen: 7. 9. 2005

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Johannes Schetelig
Medizinische KIinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Fetscherstraße 74
01307 Dresden
E-Mail:

Quelle: Deutsches Ärzteblatt 103, Ausgabe 20 vom 19.05.2006, Seite A-1372 / B-1166 / C-1122 (PDF)