- Published on 28.07.2010, 15:35
- Von Jan Geissler
Das jüngste Update der
IRIS-Studie belegt bei Therapie von
Glivec (Wirkstoff
Imatinib) von neu diagnostizierten CML-Patienten nach 42 Monaten 84% komplette zytogenetische Remissionen. Selbst Hochrisikopatienten erreichen zu 69% eine komplette zytogenetische
Remission. Liegt ein suboptimales Ansprechen vor, können mit
Glivec-Dosiserhöhung und neuen Wirkstoffen wie RAD001 und Lonifarnib Maßnahmen zur Therapieoptimierung ergriffen werden. Im Falle einer
Resistenz sollte die Therapie mit AMN107 oder
Dasatinib in Erwägung gezogen werden. Die
Indikation zur frühen
allogenen Stammzelltransplantation wird wegen der transplantationsbedingten
Mortalität immer strenger gestellt; eine
Transplantation kann durchaus auch bei Nichterreichen einer zytogenetischen
Remission erst nach 12-18 Monaten oder im Falle eines beginnenden Rezidivs erfolgen, so ein aktueller Artikel von Prof. Hochhaus.
Der Artikel von Prof. Hochhaus von der III. Medizinischen Klinik Mannheim in "Onkologie Heute" 4/2005 stellt den aktuellen Stand der CML-Therapie sowie die verschiedenen Optionen der Therapieoptimierung zusammen, der hier in Auszü
gen vorgestellt wird (Volltext zum Herunterladen am Ende dieses Artikels).
Neu diagnostizierten Patienten wird die Teilnahme an der CML-Studie IV mit dem Vergleich verschiedener
Imatinib-Dosierungen und einer
Imatinib/
Interferon-alpha-Kombinationstherapie empfohlen.
Eine
Imatinib-Therapie sollte auch nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen
Remission in unveränderter Dosis fortgesetzt werden, da in Studien ein weiterer Rückgang der Tumorlast beobachtet wurde und eine Unterdosierung die Resistenzentwicklung begünstigt. Ein Absetzen von
Imatinib führt auch nach sehr gutem Ansprechen mit nicht nachweisbarer Resterkrankung in der Regel zum raschen Rückfällen und sollte deshalb vermieden werden.
Von besonderer Bedeutung für das Langzeit-Ansprechen auf
Imatinib ist das Erreichen einer minimalen zytogenetischen
Remission nach 6 Monaten (mindestens eine Ph-negative
Metaphase nachweisbar) und einer kompletten zytogenetischen
Remission nach 12 Monaten. Nach Erreichen der kompletten zytogenetischen
Remission werden zusätzlich zur Knochenmarkdiagnostik
PCR-Untersuchungen aus peripherem Blut zum Nachweis und zur Quantifizierung der Resterkrankung empfohlen.
Ein suboptimales Ansprechen gemäß den Ergebnissen der
IRIS-Studie beinhaltet:
- keine zytogenetische Remission nach 6 Monaten,
- keine komplette zytogenetische Remission nach 12 Monaten,
- keine gute molekulare Remission (Quotient BCR-ABL/ABL größer 0,12%) nach 12 Monaten Imatinib-Therapie.
Möglichkeiten der Therapieoptimierung bei unzureichendem Ansprechen sind die
Dosiserhöhung von
Imatinib auf bis zu 800mg/Tag oder eine Kombinationstherapie mit
Imatinib und anderen Signaltransduktionsinhibitoren. Von Interesse sind hier Inhibitoren von
Proteinen, die im
BCR-ABL-abhängigen Signaltransduktionsweg eine zentrale Rolle spielen, wie mTOR-Antagonisten (z.B. Rapamycin oder RAD001) und Farnesyltransferase-Inhibitoren (Lonafarnib oder Tipifarnib).
Interessenten für Therapieoptimierung können sich an folgende Studienzentren wenden:
800mg Imatinib:
- III. Med. Klinik, Mannheim
- Hämatologisch-onkologische Praxis Drs Brudler/Heinrich, Augsburg
- Hämatologische Abt., Städt. Klinikum Chemnitz
- Hämatologisch-onkologische Praxis Prof. Kleeberg. Haburg
- Med. Klinik, Städt. Krankenhaus München-Schwabing
400mg Imatinib + Lonafarnib:
- III. Med. Klinik, Mannheim
- Abt. Hämatologie/Onkologie, Klinikum der TU Dresden
- I. Med. Klinik, Klinikum der Universität Köln
- Abt. Hämatologie/Onkologie, Klinikum der Universität Regensburg
- Med. Klinik II, Klinikum der Universität Würzburg
400mg Imatinib + RAD001 (Everolismus):
- III. Med. Klinik, Mannheim
- Med. Klinik III, Klinikum der Universität Mainz
- Abt. Hämatologie/Onkologie, Klinikum der Universität Marburg
- Abt. Hämatologie/Onkologie, Klinikum der Universität Münster
- Med. Klinik III, Klinikum der Universität Ulm
Auskünfte zu den aktuellen Therapiemöglichkeiten und Studien sind über die CML-Studienzentrale in Mannheim erhältlich (Tel. 0621-383-4168, e-mail:
). Eine Übersicht über laufende Studien findet sich unter
www.kompetenznetz-leukaemie.de.
Quelle:Update CML und andere chronische myeloproliferative Erkrankungen, Onkologie Heute 4/2005, Andreas Hochhaus, Ute Berger, Andreas Reiter, Rüdiger Hehlmann
III. Medizinische Universitätsklinik, Fakultät für Klinische Medizin Mannheim
der Universität Heidelberg (pdf-Datei mit 1.5 MB, Acrobat Reader erforderlich)
Signaltransduktion
= ein Prozess, bei dem ein extrazelluläres Signal über die Zellmembran ins Zellinnere vermittelt wird.
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Knochenmark
Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.
IRIS-Studie
Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.
Diagnostik
Gesamtheit der Untersuchungen, die der Feststellung oder genaueren Abklärung einer Erkrankung dienen
Indikation
Begründung der Verordnung eines bestimmten diagnostischen oder therapeutischen Verfahrens in einem bestimmten Krankheitsfall
Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
Rezidiv
Neuauftreten akuter Krankheitszeichen, Rückfall nach einer Remission
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Glivec
Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
Ras
Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Tyrosinkinase-Domäne
Die Tyrosinkinase-Domäne liegt auf der intrazellulären Seite und wird, im Gegensatz zu anderen Proteinkinasen, in dieser Familie durch eine eingeschobene Sequenz zweigeteilt.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.