- Published on 28.07.2010, 13:06
- Von Marc
Sprycel (
Dasatinib, früher als BMS-354825 bekannt) wurde von der Schweizer Medikamentenzulassungsbehörde SWISSMEDIC nach beschleunigtem Verfahren zugelassen, nachdem das Produkt bereits zuvor den Status "Orphan Drug" erhielt.
Sprycel ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver
chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der
chronischen Phase bei
Progression oder
Resistenz auf die optimale
Imatinib-Dosierung oder bei signifikanter
Toxizität unter Therapie mit
Imatinib. Darüber hinaus ist Sprycel zugelassen zur Behandlung von Patienten mit Ph+ CML in der
akzelerierten Phase oder
Blastenkrise bei
Progression,
Resistenz auf
Imatinib oder bei signifikanter
Toxizität unter Therapie mit
Imatinib.
Wenn es bei Patienten mit Ph+ CML zu einer
Progression der Erkrankung, zu einer Entwicklung von
Resistenz gegen
Imatinib oder zu signifikanter
Toxizität unter Therapie mit
Imatinib kommt, ist dies heute noch meist fatal. Die Gefahr einer Resistenzentwicklung steigt mit zunehmender Dauer der vorhergehenden Behandlung sowie dem Erkrankungsstadium an. Die sich abzeichnende Evidenz aus einer Studie an einem einzelnen europäischen Zentrum deutet darauf hin, dass
Resistenz gegen
Imatinib bei rund 25% der CML-Patienten in der
chronischen Phase, bei 41% der Patienten in der Akzelerationsphase und bei 92% der Patienten in der
Blastenkrise auftritt.(1) Die therapeutischen Optionen für diese Patienten waren bisher limitiert.
Man vermutet, dass folgende Mechanismen bei Therapieresistenz eine Rolle spielen könnten:(2)
- Mutationen von Bcr-Abl, dem für CML verantwortlichen Schlüsselprotein
- Bcr-Abl-Überexpression
- Andere Proteine, die an onkogenen Signalwegen beteiligt sind, etwa dem Src-Pathway, welcher wahrscheinlich bei CML sowie bei anderen Krebsarten eine Rolle spielt.
Mutationen können die Struktur des
Bcr-Abl-
Proteins verändern. In solchen Fällen ist
Imatinib möglicherweise nicht mehr in der Lage, die Aktivität des
Proteins zu hemmen. Sprycel ist eine
orale Multi-Target-Therapie, die selbst mutiertes
Bcr-Abl (mit einer Ausnahme) noch hemmen kann.(3),(4)
Dazu Prof. François Guilhot, Professor für Hämatologie, Leiter des Zentrums für klinische Forschung am Universitäts Spital La Miletrie in Poitiers (Frankreich) und Präsident der französischen Studiengruppe für
chronisch-
myeloische Leukämie CML: "Erste klinische Studien lassen erkennen, dass Sprycel das Wachstum leukämischer Zellen beeinflussen kann, sodass sich bei vielen Erwachsenen mit CML die Krankheit über einen längeren Zeitraum hinweg kontrollieren lässt. In einer Phase-II-Studie zeigte Sprycel bei CML-Patienten in der
chronischen Phase mit
Resistenz gegenüber
Imatinib eine signifikante hämatologische und zytogenetische Wirksamkeit; bei der Mehrzahl der Patienten mit CML in der
chronischen Phase und
Resistenz gegenüber
Imatinib erwies sich das Ansprechen darüber hinaus als dauerhaft. Bemerkenswert ist, dass sich bereits in der Phase-I-Studie bei den ersten 84 behandelten und über bis zu 19 Monate beobachteten Patienten ein hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen in allen Phasen der CML zeigte. Das Ansprechen erwies sich bei CML in allen Phasen als dauerhaft."
SWISSMEDIC beurteilte Sicherheit und Wirksamkeit von Sprycel auf Grundlage einer Auswertung von vier multizentrischen Phase-II-Studien an Patienten mit
Resistenz oder signifikanter
Toxizität gegenüber
Imatinib in allen Phasen der CML.(5) Diese Studien wurden auf fünf Kontinenten (33 Länder) durchgeführt und haben gezeigt, dass Sprycel ein prognostizierbares und kontrollierbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei den 911 im Rahmen von
klinischen Studien mit Sprycel behandelten Patienten auftraten, bestanden in Flüssigkeitsretentionen (einschliesslich Pleuraergüsse und peripherer Ödeme), gastrointestinalen Beschwerden (Durchfall, Übelkeit und Erbrechen), Hautausschlag, Kopfschmerzen, Blutungen, Erschöpfungszuständen und Dyspnoe (Atembeschwerden).
Das Auftreten von Myelosuppression (eine Verminderung der Blutzellenbildung im
Knochenmark) wurde aus allen Studien gemeldet und erwies sich im Allgemeinen als reversibel.(6) Die Häufigkeit war höher bei Patienten mit fortgeschrittener CML als bei Patienten mit CML in der
chronischen Phase.(6)
Quelle: Presseportal Schweiz vom 24.02.2007
Weiterführende Informationen:
- ASH: Dasatinib: gute Wirksamkeit bei Resistenz, aber auch mehr Nebenwirkungen", Leukämie-Online 17.12.2006
- Dasatinib (Sprycel) in Europa bei Imatinib-Resistenz zugelassen, Leukämie-Online 28.11.2006
- Klinische Daten zu Dasatinib, eingereicht beim Beirat für Krebsmedikamente (ODAC) der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA im Juni 2006 (englisch)
- Fachinformation für Ärzte zu Dasatinib/Sprycel von Brystol-Myers Squibb aus den USA (englisch)
- Wissenschaftliches Kommittee der EMEA empfiehlt Zulassung von Dasatinib für CML, Leukämie-Online 29.09.2006
- Dasatinib könnte bei CML auch nach Imatinib- und Nilotinib-Versagen wirksam sein, Leukämie-Online 29.09.2006
- Leukämiekranken hilft ein neuer Enzymhemmer (Dasatinib), Leukämie-Online 15.09.2006
- Ergebnisse der Phase II Studien mit Dasatinib bei Patienten mit CML bzw. Ph+ ALL, Leukämie-Online vom 20.06.2006
- Erste Ergebnisse einer Vergleichsstudie von Dasatinib und Hochdosis-Imatinib, Leukämie-Online vom 09.06.2006
- FDA-Beratungsausschuss empfiehlt Zulassung von Dasatinib in USA, Leukämie-Online vom 04.06.2006
- FDA diskutiert mögliche Verringerung der Standarddosis von Dasatinib, Leukämie-Online vom 02.06.2006
- Beschleunigte Prüfung der Zulassung für Dasatinib durch die FDA, Leukämie-Online vom 30.03.2006
- ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML, Leukämie-Online vom 22.12.2006
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Knochenmark
Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Phase II
Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
Onkogen
Gen eines Tumorvirus, das für die Transformation einer befallenen Zelle verantwortlich ist. Auch gesunde Zellen besitzen Onkogene. Onkogene kodieren für zelluläre Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren oder Teile der Proliferationsmechanismen von Tumorzellen.
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Ödeme
Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.
Glivec
Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
Port
Zuführendes System, meist eine unter die Haut eingepflanzte Kunststoffkammer mit Venenkatheter, um eine kontinuierliche Medikamentengabe zu ermöglichen.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
FDA
Amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (Food and Drug Administration)
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
exprimieren
Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Onkogen
Gen eines Tumorvirus, das für die Transformation einer befallenen Zelle verantwortlich ist. Auch gesunde Zellen besitzen Onkogene. Onkogene kodieren für zelluläre Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren oder Teile der Proliferationsmechanismen von Tumorzellen.
Onkogen
Gen eines Tumorvirus, das für die Transformation einer befallenen Zelle verantwortlich ist. Auch gesunde Zellen besitzen Onkogene. Onkogene kodieren für zelluläre Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren oder Teile der Proliferationsmechanismen von Tumorzellen.
Ödeme
Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.