- Published on 27.07.2010, 12:03
- Von Jan Geissler
Bei einem kleineren Teil der CML-Patienten, insbesondere bei suboptimalem Ansprechen oder in fortgeschrittenen Krankheitsphasen, kann es zur Bildung von
Resistenzen gegen
Imatinib kommen. Die meisten dieser
Resistenzen können mit
Dasatinib und
Nilotinib überwunden werden. Als problematisch hat sich jedoch die sogenannte
T315I-
Mutation herausgestellt, bei der alle drei Medikamente unwirksam sind. Ein neuartiger, als PHA-739358 bezeichneter Wirkstoff zielt auf
BCR-ABL und die Aurora-Kinases A-C ab. In Laborstudien scheint er gegen viele
Imatinib-
Resistenzen inklusive
T315I wirksam zu sein, so eine Studie eines Forscherteams vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf.
Pharmakologische Synergien zwischen IM und PHA-739358 wurde bei
Imatinib-
resistenten Zellinien beobachtet. Weiterhin wurden starke zellteilungshemmende Effekte bei CD34-positiven Zellen nachgewiesen, die zum Teil auch die
T315I-
Mutation aufwiesen. PHA-739358 könnte daher eine vielversprechende Therapiemöglichkeit bei Vorhandensein von
T315I werden. Klinische Studien mit dem Wirkstoff haben kürzlich begonnen.
Quelle: Simultaneous targeting of Aurora kinases and
Bcr-Abl kinase by the small molecule inhibitor PHA-739358 is effective against
Imatinib-resistant
BCR-ABL mutations including
T315I. "Blood" vom 11 Februar 2008 (Online-Vorabveröffentlichung). Übersetzung/Zusammenfassung von Jan.
Weiterführende Informationen: Deutsche Studie zur Überwindung der T315I-Mutation bei CML startet, Leukämie-Online 27.11.2007
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.