- Published on 27.07.2010, 11:44
- Von Jan Geissler
Ein aktueller Artikel von Dr. Kantarjian des MD Anderson Krebszentrums fasst den aktuellen Stand der Therapie, Erkenntnisse aus laufenden Studien, erste Erfahrungen mit neuen Wirkstoffen sowie Empfehlungen für Therapieentscheidungen und Verlaufskontrollen dieses Klinikums zusammen. Demnach gibt es zunehmende Erfahrung mit den drei für die Behandlung der CML zugelassenen Medikamente, weitere Kandidaten mit anderen Nebenwirkungsprofilen und Wirkmechanismen bei
Resistenzen, Fortschritte in der Immuntherapie und die Erforderlichkeit von regelmäßigen Verlaufskontrollen.
Übersetzung aus dem Englischen durch Niko, ohne Gewähr.Ungefähr 80% - 85% der Patienten mit CML in früher
chronischer Phase erreichen eine
vollständige zytogenetische Remission unter der Therapie mit der Standarddosis
Imatinib (
Glivec). Nach einer mittleren Therapiedauer von 7 Jahren ist die Überlebensrate 90%. Die geschätzte Überlebensrate nach 5 Jahren beträgt 95%, wenn nur durch CML verursachte Todesfälle berücksichtigt werden.
Resistenzen gegen
Imatinib treten in 4%-7% der Fälle pro Jahr auf, zumindest während der ersten 3-4Jahre. Der meist verbreiteteste Resistenzmechanismus ist das Auftreten von Punktmutationen der
BCR-ABL-Kinase (40% bis 60% aller
Resistenzen).
Mehr als 50 verschiedene
Mutationen mit unterschiedlichem Ausmaß der
Resistenz gegen
Imatinib wurden beobachtet. Andere Resistenzmechanismen schließen
BCR-ABL-abhängige (Überexpression und
Amplifikation) und
BCR-ABL-unabhängige Mechanismen (Überexpression von SRC-verwandten Kinasen) ein. Das hat zur Entwicklung neuer Wirkstoffe/Strategien geführt, die
Resistenzen überwinden bzw. vermeiden können. Gezielte Ansätze wie die
Tyrosinkinasehemmer (
TKI) der zweiten Generation wurden bevorzugt, z.B.
Dasatinib (Sprycel),
Nilotinib (Tasigna) und
Bosutinib (SKI606).
Dasatinib und
Nilotinib sind jetzt von der amerikanischen Zulassungsbehörde
FDA zur Behandlung von CML nach dem Versagen einer
Imatinib-Therapie zugelassen. Andere Medikamente, die keine
Tyrosinkinasehemmer sind, befinden sich in Entwicklung. T315I-
Mutationen treten mit zunehmender Häufigkeit auf, und Patienten mit dieser
Mutation sprechen nicht auf die derzeit verfügbaren
TKI an. Mehrere Studien mit gegen
T315I aktiven
TKI laufen mit positiven Ergebnissen. Auch Homoharringtonin wird an Patienten mit
Resistenzen gegen zwei oder mehrere
TKI untersucht.
Imatinib
Die Standarddosis für
Imatinib für Patienten in
chronischer Phase ist 400mg pro Tag.
Ungefähr 40% der Patienten in
chronischer Phase, die nicht auf die Standarddosis ansprechen, können mit einer auf 800 mg/d erhöhten Dosis zum Ansprechen gebracht werden. Einige einarmige
Phase II-Studien haben nahegelegt, dass höhere Anfangsdosen von
Imatinib (600mg oder 800mg) für Patienten in
chronischer Phase bessere Ergebnisse ergeben könnten. Mit diesen höheren Dosen haben mehr als90% der Patienten eine
vollständige zytogenetische Remission, und ungefähr 50% ein in der
PCR nicht mehr detektierbares Niveau von
BCR-ABL ("vollständige" molekulare
Remission).
Die Remissionen treten mit den höheren Dosen wesentlich schneller ein. Höhere Dosen werden von den meisten Patienten gut vertragen, und über 80% der Patienten haben die Therapie mit höheren Dosen fortgesetzt. Insbesondere waren das "zwischenfallfreie" Überleben und das progressionsfreie Überleben bei der Therapie mit hoher Startdosis signifikant überlegen. Studien mit dem Vergleich per Zufallsverfahren (
randomisierte Studien) von Hochdosis gegen Standarddosis-
Imatinib laufen, erste Ergebnisse haben das frühere Erreichen der zytogenetischen und molekularen Remissionen bestätigt. Derzeit sind 400mg
Imatinib die Standardtherapie, Hochdosis-
Imatinib sollte für Patienten mit suboptimalem Ansprechen und auch für Patienten mit zytogenetischem
Rezidiv bei Standarddosis-Therapie nach 12 Monaten in Betracht gezogen werden.
Bei der neuesten Aktualisierung unserer Erfahrungen mit Hochdosis-
Imatinib war der Anteil der vollständigen zytogenetischen Remissionen signifikant höher im Vergleich zu einer historischen Population mit Standarddosis-
Imatinib (91% gegen 78%, p=0.03). Der Anteil guten und vollständigen molekularen Ansprechens war auch signifikant höher mit Hochdosis-
Imatinib. Von besonderer Bedeutung ist, dass das zwischenfallfreie und progressionsfreie (Übergang in
akzelerierte oder Blastenphase) Überleben wesentlich besser war mit Hochdosis-
Imatinib als initialer Therapie.
Randomisierte Studien von Hochdosis gegen Standarddosis-
Imatinib laufen, erste Ergebnisse haben das frühere Erreichen von zytogenetischer und molekularer
Remission bestätigt. Derzeit sind 400 mg
Imatinib die Standardtherapie, Hochdosis-
Imatinib sollte für Patienten mit suboptimalem Ansprechen sowie Patienten mit zytogenetischem
Rezidiv unter Standarddosis-
Imatinib in Betracht gezogen werden.
Beherrschung der Myelosuppression
Während des Behandlungsverlaufes mit
Imatinib und anderen
TKI entwickeln 30% bis 50% der Patienten eine
Anämie 3. bis 4. Grades, Thrombopenie oder
Neutropenie. Zytopenien treten am häufigsten in den ersten 2-3 Monaten der Therapie auf, und in vielen Fällen danach nicht wieder.
Diese frühe Myelosuppression kann durch eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung beherrscht werden, wenn
Neutropenien 3. Grades oder höherer Grade (absolute Neutrophilenzahl kleiner 1x10^9/L) oder
Thrombozytopenie (Plättchen kleiner 50x10^9/L) auftreten. Nach Erholung wird der
TKI mit gleicher Dosis, wenn sich die Anzahlen innerhalb von zwei Wochen erholen, und mit reduzierter Dosis, wenn die Erholung länger dauert, verabreicht. Bei einzelnen Patienten mit anhaltender und wiederholter Myelosuppression dritten oder höheren Grades wurden
hämatopoetische Wachstumsfaktoren verwendet. Über Filastim (G-CSF) wurde berichtet, dass es die
Neutropenie verringere, und damit eine ununterbrochene
Imatinib-Therapie erlaubt, sowie ein verbessertes Ansprechen auf die Therapie verursache. Auch über Erythropoietin und Darbepoietin wurde berichtet, dass sie von
TKI verursachte
Anämien lindern können, der Einfluss auf das Überleben aber nicht sicher sei. Es handelt sich in allen Fällen um den versuchsweisen Einsatz von
Wachstumsfaktoren.
Neue Tyrosinkinaseinhibitoren und andere Wirkstoffe zur Behandlung von CML nach Imatinib-Versagen
Wirksamere
BCR-ABL-Kinasehemmer und duale SRC/ABL-Kinasehemmer werden momentan entwickelt. Mindestens vier von ihnen sind entweder bereits in Phase-II-Studien, oder sind bereits zugelassen:
Nilotinib (AMN107, Tasigna, zugelassen),
Dasatinib (BMS-254825, Sprycel, zugelassen),
Bosutinib (SKI-606, in Erprobung) und INNO-406 (in Erprobung).
Nilotinib
Nilotinib wurde mittels "rational drug design" mit
Imatinib als Leitverbindung entwickelt.
Imatinib passt in den ATP-Bindungsplatz der Kinasedomäne und stabilisiert eine spezifische inaktive Konformation der Aktivierungsschleife des ABL. Diese
Wechselwirkung verbot Änderungen am Grundgerüst von
Imatinib. Wie auch immer, die N-Methylpiperazin-Gruppe des
Imatinib war besser für Modifikationen geeignet.
Nilotinib wurde durch Austausch dieses Ringes entwickelt und erwies sich im Reagenzglas als 30mal wirksamer gegen
BCR-ABL als
Imatinib, während die Wirksamkeit gegenüber anderen Kinasen nicht angestiegen ist. Mit Ausnahme von
T315I hemmt
Nilotinib die Aktivität der untersuchten
BCR-ABL-
Mutationen. Eine
Phase I Studie an CML-Patienten aller Phasen, bei denen
Imatinib vorher versagt hatte, zeigte Wirkung. Als Dosis für die
Phase II wurde zweimal täglich 400mg festgelegt. Dosislimitierende Nebenwirkungen waren Myelosuppression und schwankende Bilirubinsteigerungen.
In der
Phase II-Studie an Patienten in
chronischer Phase nach
Imatinib-Versagen haben 321 Patienten 400mg "P.O.
BID" erhalten. Der Anteil von Patienten mit vollständiger hämatologischer
Remission betrug 77%, gutes zytogenetisches Ansprechen war 58%,
vollständige zytogenetische Remission erreichten 42%. Die geschätzte 18-Monats-Überlebensrate betrug 91%. Auf dieser Grundlage hat die Zulassungsbehörde
FDA Nilotinib für die Behandlung von CML nach Versagen von
Imatinib in
chronischer und
akzelerierter Phase in den USA zugelassen.
Auf der Grundlage dieser Erfahrungen haben wir eine Studie mit
Nilotinib als Ersttherapie für Patienten mit CML in
chronischer Phase initiiert, mit dem Ziel, molekulares Ansprechen zu verbessern und früheres Ansprechen zu erreichen. Ein frühes Ansprechen wurde mit besserer Langzeitprognose in Verbindung gebracht. Die vorläufigen Daten der ersten 50 Patienten legen nahe, dass
Nilotinib besser sein könnte als
Imatinib: 97% der Patienten zeigten vollständiges zytogenetisches Ansprechen nach nur 3 Monaten und 100% nach 6 Monaten. Das zeigt einen Vorteil gegenüber Anteilen von 82% mit Hochdosis- und 54% mit Standarddosis-Imatinibtherapie (P=0.0001). Die Studie wird läuft noch.
Zusätzlich untersuchen wir frühe Interventionen mit
Nilotinib an Patienten, die nicht die Kriterien für ein Versagen erfüllen, aber nur suboptimales Ansprechen wie in den Empfehlungen eines Ausschusses von CML-Experten (Baccarani, Blood 2004). In unserem Institut laufende Studien mit
Nilotinib umfassen:
Dasatinib
Dasatinib ist ein ATP-kompetitiver dual-spezifischer SRC- und ABL-Kinasehemmer. Die SRC-Aktivierung kann eine Rolle in der Entwicklung und der
Progression vieler Tumore spielen.
Dasatinib ist strukturell nicht mit
Imatinib verwandt und ist ein im Reagenzglas 300mal wirksamerer Inhibitor der
BCR-ABL-Kinaseaktivität. Es induziert sowohl eine signifikante Hemmung der Kinaseaktivität von Wild-Typ-
BCR-ABL als auch aller
Mutationen von
BCR-ABL mit der Ausnahme von
T315I.
Phase II-Studien von
Dasatinib an CML nach Imatinibversagen waren sehr ermutigend und führten zu
FDA-Zulassung von
Dasatinib für CML in allen Phasen nach Versagen von
Imatinib. In
chronischer Phase erreichten 91% der Patienten eine vollständige hämatologische
Remission, 62% erreichten ein gutes zytogenetisches Ansprechen, 53% ein komplettes.. Die geschätzte 2-Jahresüberlebensrate betrug 94%. Ansprechen wurde bei Patienten mit einer großen Vielfalt von
Mutationen beobachtet. Nebenwirkungen sine Myelosuppression (ca. 50%) und Pleuralergüsse (in 10% schwer). Die Ergebnisse der
Phase II Studien sind in Tabelle II zusammengefasst.
Basierend auf diesen positiven Ergebnissen haben wir eine Studie mit
Dasatinib an Patienten mit neu diagnostizierter CML in
chronischer Phase initiiert. Vorläufige Resultate an den ersten 50 Patienten legen nahe, dass ungefähr 80% nach drei Monaten Therapie und 94% nach 6 Monaten eine
vollständige zytogenetische Remission erreichen; diese Resultate erscheinen vorteilhaft im Vergleich mit Standard- oder Hochdosis-
Imatinib.
Die folgenden Studien mit
Dasatinib laufen:
Bosutinib (SKI-606)
Bosutinib ist ein weiterer
oral verfügbarer potenter dualer SRC/ABL-Kinasehemmer.
Bosutinib ist im Reagenzglas 100fach potenter als
Imatinib als Inhibitor der
BCR-ABL-Phosphorylierung, und ist gegen alle Mutationslinien außer
T315I wirksam. Anders als
Imatinib,
Nilotinib und
Dasatinib zeigt
Bosutinib keine signifikante Hemmung von c-kit und PDGFR. Das könnte die Probleme mit Myelosuppression und Pleuralergüssen reduzieren.
Phase I-II-Studien von
Bosutinib haben hohe Wirksamkeit und minimale Nebenwirkungen (Ausschlag 7%, Durchfall 9%, Myelosuppression 19%). Pleuralergüsse wurden keine beobachtet.
Laufende Studien mit
Bosutinib:
T315I-Inhibitoren
T315I-
Mutationen repräsentieren ungefähr 20% aller
Mutationen. Patienten mit
T315I-
Mutation sprechen nicht auf
Imatinib,
Nilotinib,
Dasatinib oder
Bosutinib an. Neue "T315I-Hemmer" sind verfügbar, um solche Patienten zu behandeln. Dabei wurden positive Ergebnisse beobachtet. Laufende Studien am MD Anderson schließen XL228 (intravenös ein- bis zweimal wöchentlich,
Protokoll 2007-0502), PHA739358(intravenös täglich für 7 Tage alle zwei Wochen;
Protokoll 2007-0939), und AP 24534 (
oral täglich,
Protokoll 2008-0046). Eine Studie mit DCC-2036 wird bald eröffnet. Diese Wirkstoffe werden auch für Patienten mit
Resistenzen gegen zwei oder mehrere
TKI untersucht.
Homoharringtonin
HHT ist in Patienten mit CML als einzelner Wirkstoff oder in Kombination mit anderen wirksam. HHT kann Zusatz oder Synergist zu
Imatinib sein. Zusätzlich gibt es Beweise im Reagenzglas für die Wirkung von HHT in CML-Zellen aus Patienten mit
Imatinib-Versagen, die die
T315I-
Mutation tragen. Eine Studie von Marin et al schloss 10 Patienten mit CML ein, die mindestens ein zytogenetisches Ansprechen mit
Imatinib erreichten, aber ein Plateau des
Transkript-Levels erreichten. Zusätzlich zu fortgesetzten
Imatinib-Gabe wurde SQ HHT 1.25mg/m2 zweimal täglich 5 Tage lang wurde alle 28 Tage gegeben. Bei sieben Patienten wurde ein Rückgang der
BCR-ABL-Transskripte, der bei 5 größer als eine Logstufe war, festgestellt. Zwei zu Beginn der Therapie nicht in vollständiger
Remission befindliche Patienten wurden 100% Ph-negativ. Neueste Studien haben einen einfacheren
subkutanen HHT-Terminplan untersucht. Zwei Studien am MD Anderson untersuchen SQ HHT an Patienten mit CML und 1.) T315I-
Mutationen, 2.) Versagen von 2 oder mehreren
TKI. Die vorläufigen Daten sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Es gibt Hinweise auf Synergien zwischen
Imatinib und HHT, was derzeit klinisch untersucht wird. Patienten in jeder Phase dieser Krankheit, bei denen
Imatinib versagt hat (oder
Imatinib-naiv wenn sie in der Blastenphase sind) bekommen eine intravenöse Therapie mit HHT kombiniert mit
Imatinib. Über 60% der behandelten Patienten erreichen ein hämatologisches Ansprechen sogar in Gegenwart von
T315I in allen Phasen der Erkrankung, und vollständiges zytogenetisches Ansprechen wurde in einigen Patienten beobachtet. Zusätzlich wurde der
T315I-
Klon in ungefähr der Hälfte der Patienten eliminiert.
Die folgenden Studien mit HHT laufen:
Immunmodulierung
Immunmodulierung könnte für die positiven Ergebnisse mit
Interferon-Alpha teilweise verantwortlich sein. Immunmodulierung ist eine attraktive Möglichkeit, gegen alle verfügbaren
TKI insensitive leukämische
Stammzellen zu eliminieren. Bei Erfolg könnte diese Strategie ein dauerhaftes Absetzen bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die Therapie ermöglichen. Verschiedene Arten von Antigenen könnten in CML-Vakzinen verwendet werden. Ein Ansatz ist, tumorspezifische Antigene zu verwenden. Die
BCR-ABL-Fusion erzeugt eine neue Aminosäurensequenz, die nur in leukämischen Zellen vorhanden ist. Kurze Peptide, aus der Fusionsregion abgeleitet, sind bereits getestet worden.
Ein anderes zur Immunstimulation verwendetes Peptid ist
PR1, ein von Proteinase 3 abgeleitetes und durch HLA-A2 verfügbares Nonapeptid. Proteinase 3 wird in
myeloischen Zellen während der normalen Reifung der Neutrophilen
exprimiert, bei
myeloischen Erkrankungen wird Proteinase3 überexprimiert. Auf PR1 spezifische
zytotoxische T-
Lymphozyten (CTL) unterbinden die Koloniebildung in einer HLA-beschränkten Weise. PR-1-spezifische CTL werden in den meisten CML-Patienten gefunden, die auf
Interferon-Alpha oder
allogene Stammzelltransplantation ansprechen, aber nicht in nicht ansprechenden Patienten oder Patienten, die mit
Chemotherapie behandelt werden. In einer Studie wurden 10 Patienten mit PR1 behandelt, einer erreichte vollständiges zytogenetisches Ansprechen, drei zeigten zytogenetische Verbesserungen.
Andere Ansätze, eine Immunantwort gegen den leukämischen
Klon zu stimulieren, können auch genutzt werden. Ein Ansatz ist die Nutzung von
monoklonalen anti-CTLA-4-Antikörpern. An ihnen konnte gezeigt werden, dass sie eine Anti-Tumor-Immunreaktion in Patienten mit Melanomen und anderen soliden Tumoren stimulieren.
Studien mit Vakzinen und anderen immunmodulierenden Ansätzen für Patienten mit CML am MD Anderson:
- Phase II-Studie des PR1-Vakzines an Patienten mit PH-positiver CML, die HLA A2-positiv sind und mindestens 12 Monate mit Imatinib therapiert wurden, sich in vollständiger zytogenetischer Remission befinden, aber stabile oder ansteigende BCR-ABL-Spiegel aufweisen. Protokoll 2006-0360
- Phase II-Studie mit Ipilimumab (Anti-CTL-4 monoklonaler Antikörper) in Kombination mit Dasatinib für Patienten mit CML in jeder Phase, die minimale Resterkrankungen aufweisen (molekular in chronischer Phase, zytogenetisch oder molekular in fortgeschrittenen Phasen), während sie mit Dasatinib behandelt werden. Protokoll 2008-0157
Überwachung des Ansprechens und der Resistenz gegen CML-Therapie
Es sind verschiedene Methoden verfügbar, die eine Bewertung des Ansprechens oder der
Resistenz auf CML-Therapien ermöglichen: 1.)
Zytogenetik, 2.)
FISH, 3. qualitative
PCR, 4. Mutationsuntersuchungen. Die Vor- und Nachteile wurden detailliert in einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel beschrieben.
Eine einfache Methode, Patienten außerhalb einer Studie zu überwachen, ist:
Untersuchungen der
Morphologie und Zytogenetik des Knochenmarks sollten vor Behandlungsbeginn und dann nach 6 und 12 Monaten (um das Ansprechen auf
Imatinib zu bewerten) durchgeführt werden, danach alle 1-2 Jahre, wenn eine stabile
vollständige zytogenetische Remission vorliegt. Die zytogenetische
Karyotypisierung ist das einzige verfügbare Routineverfahren zur Untersuchung aller
Chromosomen.
FISH kann bei der Bewertung des zytogenetischen Ansprechens helfen, und kann am peripheren Blut gemacht werden. Es kann leicht zur Langzeitüberwachung (z.B. alle 6-12 Monate) eingesetzt werden, obwohl es keine Detektierung chromosomaler Abnormitäten in Ph-negativen
Metaphasen erlaubt.
Bei vollständiger zytogenetischer
Remission sollte alle 6 Monate
quantitative PCR (QPCR) gemacht werden. Das Ziel ist ein
BCR-ABL/ABL-Verhältnis von 0.1% auf der
internationalen Skala (eine log3-Reduktion bezogen auf die standardisierte Basislinie). Bei Patienten mit vollständiger zytogenetischer
Remission sollte nicht drastisch auf einen Anstieg des Transkriptlevels außer bei einem Verlust des gute molekularen Ansprechens reagiert werden (
BCR-ABL/ABL-Verhältnis größer 0.1% auf der
internationalen Skala) oder einem log1-Anstieg. Therapieänderungen sollten nach Möglichkeit immer im Niedrigrisikobereich (z.B. Erhöhen der
Imatinib-Dosis) vorgenommen werden, aber keine Hochrisiko-Behandlungen (wie z.B.
allogene Stammzelltransplantation).
In der Standardbehandlung sollten keine
Mutationsanalysen vor Behandlungsbeginn oder an Patienten, die auf
Imatinib ansprechen, durchgeführt werden. Mutationsanalysen werden am besten an Patienten unter
Imatinib mit zytogenetischem oder hämatologischem Rückfall durchführt. Ungefähr 50% werden
Mutationen aufweisen. Eine
T315I-
Mutation sollte zur Erwägung einer
allogenen Stammzelltransplantation führen. Der
IC50-Wert (Empfindlichkeit der
Mutation gegenüber einem bestimmten Wirkstoff) ist ein besserer Weg, eine Therapie auszuwählen. Zum Beispiel sprechen die meisten P-Schleifen-
Mutationen gut auf
Dasatinib an, während die
Mutationen V299L und F317L gut auf
Nilotinib ansprechen. Bitte in derartigen Situationen einen CML-Experten hinzuziehen.
Quelle: Updates Of New Strategies in Chronic Myelogenous Leukemia (CML)
Volume 13, No. 2 Fall 2008. Veröffentlichung des MD Anderson Krebszentrums in Houston, Texas. Autor: Dr. Hagop Kantarjian.
Übersetzung durch Niko, Durchsicht durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Vollständige zytogenetische Remission
Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.
allogene Stammzelltransplantation
Bei der allogenen Transplantation handelt es sich um eine Form der Stammzelltransplantation, die bei malignen hämatologischen Erkrankungen zum Einsatz kommt. Dabei werden Blutstammzellen von einem Spender zu einem Empfänger übertragen (Spender und Empfänger sind hierbei nicht dieselbe Person).
Minimale Resterkrankung
Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist
Erstlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Wachstumsfaktoren
Wachstumsfaktoren werden von verschiedenen Zellen gebildet und bewirken den Übergang von Zellen aus der G0-Phase bzw. G1-Phase (Ruhe/Vorbereitungsphase) in den Zellzyklus. Diese Zellhormone regen die Vermehrung von Vorläufern der Blutzellen an und fördern damit die Blutbildung (Hämatopoese).
Thrombozytopenie
Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen
Karyotypisierung
Bei einer Karyotypisierung wird das menschliche Genom auf numerische und strukturelle Veränderungen untersucht. Dabei werden die Chromosomen mit Trypsin und dem Farbstoff Giemsa behandelt, mikroskopisch untersucht und in Form eines Karyogramms dargestellt.
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Wechselwirkung
Arzneimittelwechselwirkungen (auch Interaktionen genannt) können bei gleichzeitiger Einnahme verschiedener Arzneimittel auftreten. Die erwünschte Wirkung eines Medikaments kann dadurch verstärkt, abgeschwächt oder aufgehoben werden, oder zusätzliche Nebenwirkungen können auftreten.
Chemotherapie
Wird häufig mit Zytostatikabehandlung gleichgesetzt. Unter Chemotherapie versteht man aber auch die Behandlung mit Antibiotika. Zytostatika sind Medikamente, die die Zellvermehrung oder das Zellwachstum hemmen.
Amplifikation
Herstellung vieler DNA-Kopien von einer Original-DNA- oder RNA-Zielsequenz.
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
Knochenmark
Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
Antikörper
Von Immunzellen (B-Lymphozyten) gebildete Proteine, die gezielt Strukturen (Antigene) auf der Oberfläche von Krankheitserregern, Zellen oder Molekülen erkennen und sich an sie binden. Antikörper dienen dem Immunsystem zur Erkennung und Zerstörung von Erregern oder abnormen Zellen.
Lymphozyten
Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die als Träger immunologischer Funktionen von zentraler Bedeutung für die körpereigene Abwehr sind. Die Vorläuferzellen stammen aus dem Knochenmark, die weitere Entwicklung erfolgt in den lymphatischen Organen. Man unterscheidet B- und T- Lymphozyten, mit jeweils unterschiedlichen Aufgaben.
Neutropenie
Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut - bestimmter weißer Blutzellen, die besonders für die Abwehr gegen Bakterien und Pilze wichtig sind
Neutrophile
Untergruppe der Granulozyten mit wichtiger Funktion in der Abwehr von Bakterien- und Pilzinfektionen
Zytogenetik
Mikroskopische Untersuchung von Zahl und Aufbau der Chromosomen von Zellen aus Abstrichen, Blut oder Gewebeproben (Biopsien)
zytotoxisch
zellgiftig, zellschädigend
monoklonal
von einem einzigen, genetisch identischen Zell-Klon ausgehend oder gebildet
Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
Transkript
Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Phase III
In der letzten Phase wird das Medikament bei Gruppen von vielen hundert Menschen (oft über einen längeren Zeitraum) erprobt. Die Wirksamkeit wird genauer und statistisch zuverlässiger erfasst, seltene unerwünschte Nebenwirkungen werden exakt untersucht. Um eine ausreichende Zahl von Teilnehmenden zu erhalten, werden diese Studien meist international oder als so genannte Multizenterstudien, d.h. an verschiedenen Orten, durchgeführt. In der Regel erhält ein Medikament erst dann eine offizielle Zulassung, wenn diese Phase erfolgreich abgeschlossen ist. Wenn jedoch ein öffentliches Interesse besteht, kann die Zulassung in einem beschleunigten Verfahren (Fast-track- Verfahren) auch frühzeitig erfolgen, wie dies beispielsweise bei dem Medikament Glivec geschehen ist.
Zytopenie
Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Bosutinib
Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.
Protokoll
Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Prognose
Wahrscheinliche zukünftige Entwicklung einer Erkrankung auf Basis der bestehenden Befunde
Karyotyp
Nach Anzahl, Grösse und Form sortierter Satz von Chromosomen einer Zelle
Phase II
Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
Rezidiv
Neuauftreten akuter Krankheitszeichen, Rückfall nach einer Remission
Anämie
Blutarmut, Mangel an roten Blutkörperchen oder Verminderung ihres Gehaltes an rotem Blutfarbstoff (Hämoglobin)
Antigen
Molekül, das vom Immunsystem als fremd erkannt wird, Molekül, das von einem Antikörper erkannt wird, z.B. auf der Oberfläche von Zellen
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Glivec
Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
FISH
Fluoreszenz-in-Situ-Hybridisierung, Verfahren zur Sichtbarmachung von DNA-Sequenzen auf einem Chromosomenpräparat unter Verwendung von Fluoreszenzfarbstoffen (Fluorochromen).
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
IC50
Der IC50-Wert gibt die Konzentration (Inhibitory Concentration) eines
Enzymhemmers/Inhibitors (wie Imatinib, Dasatinib, Nilotinib) an, die nötig ist, um ein bestimmtes Enzym (wie BCR-ABL) in vitro (im Reagenzglas) zu blockieren. Dabei wird die Konzentration des Wirkstoffs gemessen, bei der die Aktivität des Enzyms auf die Hälfte (= 50%) abgenommen hat.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
Ras
Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.
DLI
Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
BID
zweimal täglich (lat. BID = bis in die)
FDA
Amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (Food and Drug Administration)
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
Vollständige zytogenetische Remission
Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.
Monoklonaler Antikörper
Antikörperpräparation, die nur eine einzige Struktur erkennt. Monoklonale Antikörper werden im Labor mit Hilfe von unsterblich gemachten Immunzellen gebildet, die einer einzelnen Vorläuferzelle entstammen. Gleichartige Nachkommen eines einzelnen Vorläufers nennt man Klon.
Minimale Resterkrankung
Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist
Internationale Skala
Um die Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Laboren zu gewährleisten, wurde bei CML eine internationale Skala entwickelt. Befunde aus standardisierten Laboren sind mit einem IS (= Internationale Skala) gekennzeichnet.
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Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Karyotypisierung
Bei einer Karyotypisierung wird das menschliche Genom auf numerische und strukturelle Veränderungen untersucht. Dabei werden die Chromosomen mit Trypsin und dem Farbstoff Giemsa behandelt, mikroskopisch untersucht und in Form eines Karyogramms dargestellt.
Randomisierung
Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.
Randomisierung
Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.
sequenzieren
Bestimmen der Reihenfolge von Nucleotiden.
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
Neutropenie
Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut - bestimmter weißer Blutzellen, die besonders für die Abwehr gegen Bakterien und Pilze wichtig sind
zytotoxisch
zellgiftig, zellschädigend
exprimieren
Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.
exprimieren
Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.
exprimieren
Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.
monoklonal
von einem einzigen, genetisch identischen Zell-Klon ausgehend oder gebildet
monoklonal
von einem einzigen, genetisch identischen Zell-Klon ausgehend oder gebildet
monoklonal
von einem einzigen, genetisch identischen Zell-Klon ausgehend oder gebildet
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Protokoll
Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
Anämie
Blutarmut, Mangel an roten Blutkörperchen oder Verminderung ihres Gehaltes an rotem Blutfarbstoff (Hämoglobin)
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.