- Published on 28.07.2010, 13:09
- Von Jan Geissler
MK-0457, ein in Erprobung befindlicher Hemmstoff der Tyrosinkinasen Aurora, JAK-2 und
Bcr-Abl, hat klinische Aktivität bei CML-Patienten mit der
T315I-
Mutation gezeigt, so die Ergebnisse einer auf
ASH vorgestellten Phase-I-Studie (Abstract 163).
In der Studie nahmen 44 Patienten mit fortgeschrittenen Leukämien und myeloproliferativen Erkrankungen teil. 15 erwachsende Patienten mit fortgeschrittener CML erhielten alle 2-3 Wochen eine 5 Tage dauernde Infusion mit MK-0457 mit Dosen von 8-40 mg/h pro qm Körperoberfläche. Die Patienten hatten durchschnittlich fünf Vortherapien erhalten, z.B.
Imatinib (
Glivec),
Dasatinib (Sprycel) und
Nilotinib (Tasigna).
"Dies war eine hoch
refraktäre CML-Gruppe", so Dr Jamie Freedman des Merck Forschungslaboras, der die Daten in Vertretung von Dr. Francis Giles des MD Anderson Krebszentrums in Houston präsentierte. Alle 15 CML-Patienten hatten eine Historie von
akzelerierter Phase und
Blastenkrise, und 9 zeigten die T-315I-
Mutation bei
BCR-ABL.
MK-0457 wurde sehr gut vertragen, so Dr. Freedman. Die primäre
Toxizität war dosisabhängige Myelopsuppression. Es gab keine offensichtlichen Trends anderer wirkstoffbedingten hämatologischen Nebenwirkungen wie
Thrombozytopenie oder
Anämie. In der ersten Behandlungsrunde zeigte ein Patient bei einer Dosis von 40mg/m2/h eine vorübergehende
Lipase-Erhöhung in
Grad 3, aber ohne
Symptome oder Zeichen von
Pankreatitis. Ein anderer Patient zeigte Lipaseerhöhung bei niedrigerer Dosis.
Von den neun CML-Patienten mit der
T315I-
Mutation, zeigten acht ein hämatologisches oder zytogenetisches Ansprechen auf MK-0457, darunter drei weitgehende (major) und drei leichte (minor) hämatologische Remissionen, eine komplette zytogenetische Re,ission, zwei partielle zytogenetische Antworten, und eine leichte zytogenetische Antwort.
Dr. Giles kommentierte: "T315i blockiert
Imatinib,
Nilotinib und
Dasatinib, ihr Ziel zu erreichen. Diese können physisch nicht an dieser
Mutation vorbei. Aber MK-0457, das einen völlig anders designten Wirkstoff darstellt, kann an diesem andernfalls tödlichen Hindernis vorbeigleiten, reinkommen, und recht effektiv hemmen", meinte er weiter. Die Forscher planen nun eine Untersuchung, ob die Zugabe von MK-0457 zu
Nilotinib oder
Dasatinib die
Progression verzögern oder verhindern kann. "Die Idee ist, wenn man periodisch eine leichte Hemmung einführt, vielleicht kann man dann das Hervortreten dieser
Mutation verzögern oder ausschließen".
Quelle: Oncology News, Januar 2007 • Volume 16 Number 1, Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr
Thrombozytopenie
Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Pankreatitis
Pankreas (von griech. pánkreas) ist die Bauchspeicheldrüse, Pankreatitis eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
refraktär
Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
Zytopenie
Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Anämie
Blutarmut, Mangel an roten Blutkörperchen oder Verminderung ihres Gehaltes an rotem Blutfarbstoff (Hämoglobin)
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
Symptom
Krankheitszeichen (griechisch Zufall, Begebenheit, Begleiterscheinung)
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Grad 3
starke Nebenwirkung, Unterbrechung der Therapie oftmals notwendig
Lipase
Eine Lipase ist ein Enzym, das Fett in deren Bestandteile zerlegt.
Glivec
Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Ras
Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.
DLI
Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
refraktär
Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent
Symptom
Krankheitszeichen (griechisch Zufall, Begebenheit, Begleiterscheinung)
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.