- Published on 28.07.2010, 13:04
- Von Jan Geissler
Imatinib war ein großer Erfolg für viele Patienten mit CML. Kürzlich haben die Zulassungsbehörden einen zweiten gezielten Wirkstoff
Dasatinib für die Patienten zugelassen, die auf
Imatinib nicht ansprechen. CML ist damit die erste Krebsart, bei der zwei gezielte Therapien zur Verfügung stehen, die effektiv genug wirken, dass sie jeweils alleine verwendet werden könnten. Experten wie Dr. Brian Druker denken daher darüber nach, wie die Medikamente am Besten eingesetzt würden: Alleine, in Abfolge, oder in Kombination.
CML könnte daher ein zukünftiges Modell für andere Krebsarten darstellen, für die auch gezielte Therapien entwickelt werden. Manche Experten sagen, dass das Modell bereits existierte. "Die Realität ist dass wir ein solches Paradigma bereits mit HIV haben, und wir erfinden es nur für Krebs neu", so Dr. Brian Druker, Professor an der Oregon Health and Science Unversity in Portland, der
Imatinib entwickelte. "Das sind gute Neuigkeiten. Wenn man die Überlebensraten bei HIV ansieht, sind sie mit einer Drei-Medikamente-Therapie sehr bemerkenswert. Ich sehe nicht, warum es bei Krebs nicht genauso sein sollte oder könnte, wenn man die Targets und die Resistenzmechanismen versteht." Der Schlüssel sei, die Resistenzmechanismen des ersten Medikaments zu identifizieren und dann die zweite Generation Medikamente zu entwickeln, die diese
Resistenz blockieren. "Dann denkt man über Kombinationen und sequentielle Therapien nach."
Imatinib,
Dasatinib und
Nilotinib hemmen die Aktivität des
BCR-ABL-Fusionsgens, und jeder der Wirkstoffe hat eine unterschiedliche molekulare Struktur, bindet anders an das
Bcr-Abl-Protein, und hemmt noch andere Tyrosinkinasen. Diese Unterschiede führen zu verschiedenen Mustern von Aktivität und
Resistenz.
Die
Dasatinib-Daten belegen, dass der neue Wirkstoff, ähnlich wie
Imatinib, in der
Monotherapie hocheffektiv ist. Darüber hinaus ist die Tatsache, dass
Dasatinib komplette zytogenetische Antworten bei Patienten hervorrufen kann, die zuvor unter
Imatinib einen Krankheitsfortschritt hatten, laut Experten bemerkenswert, und legt nahe, dass der neu zugelassene Inhibitor besser sein könnte. Ein Beweis dessen wird aber schwierig bei vorher unbehandelten Patienten, da es schon Langzeitdaten zu
Imatinib gibt.
Die Frage, welchen Wirkstoff man nun als
Erstlinientherapie einsetzen sollte, bewegt momentan viele Forscher. Nur
Imatinib ist bisher für diese Patientengruppe zugelassen, aber sowohl Druker als auch Dr. Charles Sawyers, Vorsitzender der Onkologie am Sloan-Kettering Krebszentrum in New York, glauben, dass es Gründe gäbe, dass
Dasatinib der bessere Wirkstoff sei. Es binden 300mal stärker an das
Bcr-Abl-Protein, und es bindet an dessen aktive und inaktive Form, während
Imatinib nur an die inaktive Form bindet. Die aktive Form des
Proteins betreffende
Mutationen könnten also zu
Imatinib-
Resistenz führen. Zusätzlich blockiert
Dasatinib die Src-Kinase-Aktivität, die laut Dr. Shaoguang Li vom Jackson Laboratory in Maine durch das
Bcr-Abl-Protein aktiviert wird und eine Bedeutung bei der CML-
Progression haben könnte. Außerdem, so Druker, scheint
Dasatinib komplette zytogenetische Remissionen schneller als
Imatinib auszulösen, was das Wachstum von
resistenten Klonen minimieren könnte.
Der einzige sichere Weg, dies herauszufinden, wäre ein direkter Vergleich. Eine kleine Pilotstudie mit 240 Patienten startet im Jahr 2007. Sie wird aber
Ansprechraten und Verträglichkeit betrachten und nicht Überlebensraten, und wird laut Druker daher keine definitive Antwort geben. Eine Studie zum Gesamtüberleben müßte wegen der niedrigen Rückfallrate unter
Imatinib mindestens 5 Jahre laufen, so Sawyers, und eine solche Studie sei sehr teuer. "Es ist nicht zu rechtfertigen, diese Frage zu beantworten, auch wenn sie interessant ist."
Eine dringende Frage ist daher, ob eine sequentielle Therapie der richtige Ansatz ist, oder Kombinationstherapie von Beginn an. Forscher haben rund 40
Mutationen des
Bcr-Abl-
Proteins identifiziert, die
Imatinib-
Resistenz erzeugen. Alle außer einer (T315I) sind empfindlich auf
Dasatinib. Im Gegensatz dazu sind nur 5-10
Mutationen für
Dasatinib-
Resistenz bekannt, von denen die Hälfte auf
Imatinib ansprechen.
In einer kleinen Phase-I-Therapieoptimierungsstudie wurde die Verträglichkeit der Kombination getestet, und ein Einzelfallbericht belegt, dass diese trotz der Hemmung trotz mehrerer Targets außer
Bcr-Abl verträglich ist. Patienten scheinen jedoch zurückhaltend bei der Teilnahme an der Studie zu sein. Unter anderem scheint der Bericht über Herzprobleme im Zusammenhang mit den beiden Wirkstoffen die Patienten verunsichert zu haben, auch wenn weder Sawyers noch Druker Beweise größerer Probleme gesehen haben. Außerdem können Patienten teilnehmen, die ein Teilansprechen, aber keine optimale Antwort, auf
Imatinib gezeigt hatten und die im höheren Risiko eines Rückfalls stehen. "Es gibt keinen zwingenden Grund für eine Teilnahme dieser Patienten, weil es ihnen recht gut geht, nur eben nicht großartig. Es gibt keinen Notfall." Diese Zurückhaltung scheint in der Ära gezielter Therapien ein Stolperstein für Forscher zu sein, Kombinationstherapien zu entwickeln, die ähnlich gut wie
Monotherapien funktionieren.
Es gibt auch technische Probleme.
Imatinib und
Dasatinib in Abfolge anzuwenden scheint die Entwicklung der
T315I-
Mutation zu fördern. Speziell bei Patienten mit
Ph+ALL und CML in fortgeschrittener Phase sprechen auf die neuen Wirkstoffe nur für kurze Zeit an. "Beide üben einen enormen Selektionsdruck für den
T315I-
Phänotyp aus", so Dr. Francis Giles von MD Anderson Krebszentrum in Houston, Texas. Keine Kombination von
Dasatinib,
Nilotinib und
Dasatinib könne die Entwicklung dieser
Mutation hemmen - man bemötigte also neue Wirkstoffe speziell dafür.
Ein Kandidat ist MK-0457 (früher VX-680), der schon in Phase-I-Studien erprobt wird. Der Wirkstoff wurde eigentlich für andere Zwecke entwickelt, bis Dr. Sawyers herausfand, dass der Wirkstoff
T315I hemmen könnte. In einer Phase-I-Studie zeigten alle 11 CML-Patienten mit
T315I eine Reaktion auf den Wirkstoff. MK-0457 scheint gut verträglich zu sein, auch wenn es mehr wie eine traditionelle
Chemotherapie ist. Es wird in einer 5 Tage dauernden Infusion verabreicht und scheint dosisabhängige
Knochenmarkdepression und Haarausfall zu verursachen.
"Während es einen nicht so perfekten Anschein wie
Imatinib und
Dasatinib hat, macht es doch ganz klar, dass es Wirkstoffe gibt, die
T315I hemmen können", so Sawyers. "Ich weiss von mindestens 10 in verschiedenen Entwicklungsstadien." Merck plant den Beginn einer Phase-II-Studie als
Monotherapie bei Vorliegen von
T315I. Laut Giles sind auch Kombinationsstudien mit MK-0457 sowohl mit
Dasatinib als auch
Nilotinib in 2007 geplant.
Die biologischen Argumente einer Kombination sind stark, aber sind die Therapien bezahlbar? Der Großhandelspreis für eine Monatsration von
Dasatinib/Sprycel ist $3900 pro Monat, die Standarddosis von
Glivec kostet $2600 pro Monat. Weder Druker noch Sawyers sind bereit, $78000 pro Jahr für eine Therapie einer chronischen Erkrankung auszugeben. "Man könnte argumentieren, dass das Risiko eines Rückfalls die Ausgaben für eine Kombination rechtfertigt", so Sawyers. "Andererseits könnte es sein, dass die Kombination eine solch tiefe
Remission erzeugen kann, dass man keine andauernde Therapie benötigt". Wenn eine Wirkstoffkombination gegen die Leukämiestammzellen effektiv wäre, könnte sie dem Patient erlauben, für eine begrenzte Zeit zu therapieren, im Gegensatz zur momentan dauerhaft erforderlichen
Imatinib-Therapie, was zu Spareffekten führen könne.
Druker setzt weniger auf verändernde Biologie denn auf Wettbewerbseffekte. "Novartis und Bristol-Myers werden beginnen, in den Wettbewerb zu treten. Gerade sind
Imatinib und
Dasatinib relativ ähnlich bepreist, aber wenn ein drittes Medikament auf den Markt kommt, werden alle diese Unternehmen sehen, wo ihr Platz ist und wie auch Ärzte den Kostenfaktor einbeziehen werden". Auch wenn dies optimistisch erscheine, gebe es Beispiele bei anderen Erkrankungen. Auch werden die Forscher besser darin, Patientengruppen für bestimmte Wirkstoffe zu selektieren, wodurch die Studien kleiner und günstiger würden. "Ich mache mir keine so großen Sorgen über Medikamentenpreise", so Druker. "Wir sind gerade in einer Äre, wo die Preise haarsträubend sind, aber ich glaube, dies ist ein vorübergehendes Problem."
Ähnliches ist bei HIV-Medikamenten passiert. Dort sind Preise mit der Einführung von hochaktiven anti-retroviralen Therapien, mit der Veränderunbg von
akuter zu
chronischer Therapie, und der Verfügbarkeit verschiedener Medikamente, gesunken. Sie sind noch nicht günstig, aber die Gesellschaft ist wohl im Konsens, dass sie bezahlbar sind.
Die Kostenfrage wird jedoch nur relevant, wenn die Kombinationstherapie sich als der richtige Weg herausstellt, und diese Frage kann nur durch die kommenden
klinischen Studien beantwortet werden.
Quelle: With Targeted Drugs, Chronic Myelogenous Leukemia Therapy May Follow HIV’s Model. JNCI Vol. 99, Issue 3, 7. Februar 2007
Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Vollständigkeit und Richtigkeit. Diesmal war es richtig viel Arbeit!
Knochenmarkdepression
Herabgesetzte (blutbildende) Funktion des Knochenmarks, z. B. infolge einer Chemotherapie
Erstlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Chemotherapie
Wird häufig mit Zytostatikabehandlung gleichgesetzt. Unter Chemotherapie versteht man aber auch die Behandlung mit Antibiotika. Zytostatika sind Medikamente, die die Zellvermehrung oder das Zellwachstum hemmen.
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Ansprechrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet
Monotherapie
Behandlung mit nur einem Medikament
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
Knochenmark
Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Phänotyp
Die genabhängige körperliche Ausprägung von Merkmalen (= äusseres Erscheinungsbild). Siehe auch: Karyotyp.
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Glivec
Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Port
Zuführendes System, meist eine unter die Haut eingepflanzte Kunststoffkammer mit Venenkatheter, um eine kontinuierliche Medikamentengabe zu ermöglichen.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
DLI
Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Tyrosinkinase-Domäne
Die Tyrosinkinase-Domäne liegt auf der intrazellulären Seite und wird, im Gegensatz zu anderen Proteinkinasen, in dieser Familie durch eine eingeschobene Sequenz zweigeteilt.
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Ansprechrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet
Monotherapie
Behandlung mit nur einem Medikament
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.