- Published on 28.07.2010, 12:37
- Von Jan Geissler
Vor etwa zwei Jahren begannen verschieden Studien zur Kombination von
Imatinib (
Glivec) mit Farnesyltransferase-Hemmern (FTI). Kürzlich stellte das MD Anderson die Ergebnisse seiner Kombinationsstudie von
Imatinib und Lonafarnib bei 23 Patienten mit
Imatinib-
Resistenz vor. Etwa ein Drittel der
resistenten Patienten sprachen auf die Kombination an.
Farnesyl-Transferase-Hemmer (Farnesyl Transferase Inhibitors, FTI) hemmen das Krebsgen (
Onkogen)
Ras. Bei
Ras handelt es sich um ein spezielles Protein, das als eine Art zentraler Schalter das Entstehen neuer Zellen über die Zellteilung regelt. Tumorzellen besitzen im Gegensatz zu normalen Zellen erhöhte
Ras-Aktivität. Aufgrund einer bestimmten
Mutation im
Ras-Protein kann der Schalter nicht mehr abgeschaltet werden. Das aktive
Ras macht Tumorzellen quasi unsterblich im Gegensatz zu normalen Zellen, die auch im Reagenzglas altern, und läßt sie sich unbegrenzt teilen.
Lonafarnib ist ein
oral einzunehmender Farnesyl Transferase Hemmer mit signifikanter Aktivität gegen
BCR-ABL-positive Zellen. Der Wirkstoff kann auch die Zellteilung von
Imatinib-
resistenten Zellen hemmen und den durch
Imatinib ausgelösten Zelltod (Apopotose) erhöhen.
Die Forschergruppe des MD Anderson Kresbzentrums führte eine Phase-1-Studie mit Lonafarnib in Kombination mit
Imatinib nach
Imatinib-Therapieversagen durch. Die Startdosis für CML-Patienten in
chronischer Phase war 400mg/Tag
Imatinib plus zweimal täglich 100mg Lonarfarnib. Bei Patienten in
akzelerierter Phase oder
Blastenkrise war 600mg/Tag
Imatinib plus 2x100mg/Tag Lonafarnib.
Insgesamt wurden 23 Patienten in der Studie durchschnittlich für 25 Wochen behandelt, 9 in
chronischer Phase, 11 in
akzelerierter Phase und 3 in
Blastenkrise. Von Patienten in
chronischer Phase hatten zwei Grad-3-Nebenwirkungen bei der 400mg
Imatinib plus 125-mg Lonafarnib Dosis, darunter Durchfall (2 Patienten), Erbrechen (1 Patient) und
Fatigue (1 Patient). Bei Patienten in akzelerter Phase und
Blastenkrise wurden als dosislimitierende Nebenwirkungen bei 600mg
Imatinib + 125mg Lonafarnib Durchfall bei 1 Patient und Hypokalämie bei 1 Patient beobachtet. Acht Patienten (35%) sprachen an, zwei in
chronischer Phase erreichten eine komplette hämatologische Antwort und einer eine komplette zytogenetische Antwort.
Pharmakokinetische Daten legen nahe, dass es keinen auffälligen Anstieg oder Veränderungen der Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe beider Medikamente gab.
Die Autoren schließen, dass die Kombination von Lonafarnib und
Imatinib gut toleriert wird und die maximal verträgliche Dosis von Lonafarnib bei 100mg zweimal täglich bei Kombination mit
Glivec 400mg/Tag oder 600mg/Tag liegt.
Quelle: Cancer. 2007 Jul 10: Phase 1 study of lonafarnib (SCH 66336) and
imatinib mesylate in patients with chronic myeloid leukemia who have failed prior single-agent therapy with
imatinib. Cortes J et al, Department of Leukemia, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas.
Übersetzung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit
Weiterführende Informationen:
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
Fatigue
Besonders quälende Form von Müdigkeit, oft bis zur völligen Erschöpfung, nach dem Schmerz belastendstes Symptom bei Tumorerkrankung. An der Erschöpfungssymptomatik können bei Krebskranken psychologische Faktoren, Blutbildveränderungen und Ernährungseinflüsse beteiligt sein. Sie kann durch durch die Erkrankung selbst oder im Zusammenhang mit einer Therapie ausgelöst werden. Typische Merkmale sind eine anhaltende Schwäche und Abgeschlagenheit trotz ausreichender Schlafphasen, eine Überforderung bereits bei geringen Belastungen und eine deutliche Aktivitätsabnahme im privaten und beruflichen Umfeld.
Onkogen
Gen eines Tumorvirus, das für die Transformation einer befallenen Zelle verantwortlich ist. Auch gesunde Zellen besitzen Onkogene. Onkogene kodieren für zelluläre Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren oder Teile der Proliferationsmechanismen von Tumorzellen.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Glivec
Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Ras
Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
