- Published on 27.07.2010, 11:55
- Von Jan Geissler
Oma cetaxine Mepesuccinat (OMA, halbsynthetisches Homoharringtonin, HHT) ist durch einen von der Tyrosinkinase-Hemmung unabhängigen Mechanismus gegen Philadelphia-Chromosom-positiver CML klinisch aktiv. Patienten, bei denen mehrere Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) versagt haben, könnten von solchen Therapien gegen CML profitieren. Auf der EHA-Konferenz wurden zwei Studien zum Einsatz von OMA bei Imatinib-Resistenz vorgestellt - eine bei Vorliegen von T315I, eine bei Resistenz und Nichtvorliegen dieser Mutation. In beiden Studien konnte Ansprechen beobachtet werden.
Omacetaxine Mepesuccinat (OMA, halbsynthetisches Homoharringtonin/HHT) ist durch einen von der Tyrosinkinase-Hemmung unabhängigen Mechanismus gegen Philadelphia-Chromosom-positiver CML klinisch aktiv. Die Entwicklung von Resistenzen gegen Tyrosinkinase-Hemmern (TKI) und Unverträglichkeit sind ein sich abzeichnendes Problem. Patienten, bei denen mehrere Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) versagt haben, könnten von alternativen Therapien gegen CML profitieren. Die Entwicklung von BCR-ABL-Mutationen könnte zu häufigerer Resistenz gegen die derzeitig verfügbaren TKI führen.
Studie 1: OMA/HHT ohne Vorliegen einer T315I-Mutation
Die vorgestellte Studie untersucht Sicherheit und Wirksamkeit von subkutan verabreichtem OMA bei CML-Patienten, bei denen zwei oder mehrere TKI zuvor versagt haben, oder zwei oder mehrere TKI nicht vertragen und nicht die T315I-Mutation in sich tragen.
Erwachsene Patienten mit CML und Versagen oder Intoleranz mindestens zweier TKI kommen bei dieser Studie in Frage. 1.25mg/m2 im Zeitraum vom 14 Tagen zweimal täglich subkutan alle 28 Tage bis zur vollständigen hämatologischen Remission (CHR) oder verbesserten hämatologischen Ansprechen (HI); Patienten können eine Erhaltungstherapie mit 1.25mg/m2 zweimal täglich während 7 Tagen alle 28 Tage erhalten, bis zu 24 Monate lang.
Bis heute wurden 18 Patienten aufgenommen, davon 9 in chronischer Phase (CP), 7 in akzelerierter Phase (AP) und 2 in myeloischer Blastenphase (BP). Die Patienten haben im Mittel vorher zwei TKI erhalten (von 2 bis 4). Vier Patienten sind in die Studie mit identifizierten BCR-ABL-Mutationen eingetreten. Einer dieser Patienten wies multiple Mutationen auf (G250E/V299L), die anderen wiesen N331S, G250E und F317L-Mutationen auf. Durchschnittliches Alter: 45 Jahre (29-67), mittlere Krankheitsdauer 26 Monate (16-36 Monate). Ansprechensdaten sind für 4 CP, 2 AP und 4 BP-Patienten verfügbar. Die Überprüfung der Therapie nach im Mittel drei Monaten (1-6) ist das hämatologische Ansprechen in chronischer Phase 75% (3/4, 2 CHR, 1 HI) mit einem Fall von geringem zytogenetischen Ansprechen, in akzelerierte Phase 100% (2/2, beide CHR) mit einem Patienten mit einem teilweisen zytogenetischen Ansprechen, der dann die Therapie wegen einer Knochenmarkstransplantation abgebrochen hat, und Blastenkrise 50% (2/4, 1 zurück in chronische Phase, 1 HI). Die mittlere Zeit bis zum Ansprechen auf die Therapie war 1 Monat (Bereich 1-2 Monate), die mittlere Dauer des Ansprechens war 6 Monate (Bereich 1-9 Monate). Bei sieben Patienten sind vorläufige Sicherheitsdaten verfügbar. Die OMA-Therapie ist mit Myelosuppression als primärer Nebenwirkung (durch die Anzahl der täglichen Dosierungen kontrollierbar) gut verträglich. Die Häufigkeit der durch die Behandlung auftretenden 3/4-Ereignisse: Neutropenie 57%, Thrombopenie 15%, Anämie 14%.
Schlussfolgerung: Die OMA-Therapie von CML-Patienten, bei denen die Therapie mit mehreren TKI versagte oder unverträglich war, ist gut verträglich und hat zytogenetisches und hämatologisches Ansprechen bewirkt.
Studie 2: OMA/HHT bei Vorliegen einer T315I-Mutation
In einer weiteren Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von OMA bei Patienten mit
Imatinib-
resistenter T315I-
Mutation untersucht. Die Patienten erhielten 1.25 mg OMA pro m2 Körperoberfläche zweimal täglich für 14 Tage, alle 28 Tage, bis zum Erreichen einer kompletten hämatologischen
Remission oder einem hämatologischen Ansprechen. Danach folgte
Erhaltungstherapie mit 1.25 mg/m2 OMA zweimal tätglich für 7 Tage alle 28 Tage, für eine Dauer bis zu 24 Monate.
Bis heute wurden 33 Patienten in die Studie aufgenommen, wovon bei 87% zuvor mehrere
TKIs versagt hatten. 19 waren in
chronischer Phase, 7 in
akzelerierter Phase und 7 in
myeloischer Blastenkrise. Durchschnittsalter: 58 Jahre, Durchschnittsdauer der Erkrankung: 58 Monate. Ein unabhängiger Beirat mit 2 Ärzten und einem Biostatistiker wurde zur Bewertung der Studiendaten verpflichtet. Bisher wurden die Daten von 10 Patienten untersucht. Bei diesen erreichten 9 eine komplette hämatologische
Remission, 2 eine komplette zytogenetische
Remission und 1 eine geringfügige zytogenetische
Remission. Durchschnittszeit bis zum Ansprechen waren 2 Monate (Bereich 1-5 Monate), und bis sowohl zum hämatologischen als auch zytogenetischen Ansprechen 6 Monate (Bereich 1-12 Monate). Alle 9 Patienten, die ein Ansprechen zeigten, bleiben auf OMA-
Erhaltungstherapie.
Sicherheitsdaten liegen für 23 Patienten vor. OMA wurde gut vertragen, primäre
Toxizität war Myelosuppression, denen mit Anpassungen der Therapietage pro Zyklus entgegnet wurde.
Grad 3-4-Nebenwirkungen waren
Thrombozytopenie (61%),
Neutropenie (44%),
Anämie (39%),
febrile Neutropenie (22%) und
Panzytopenie (13%). Leichte Schmerzen an der Injektionsstelle (23%) und Arrythmie (13%) wurden auch berichtet. Nicht-hämatologische Nebenwirkungen des Grads 3-4 wurden selten beobachtet (1 Patient pro Auftreten).
Schlussfolgerung: OMA-Therapie bei
T315I-positiver,
Imatinib-
resistenter CML wird gut vertragen und erzeugt anhaltende komplette hämatologische und zytogenetische Remissionen bei den 10 Patienten, deren Daten bisher ausgewertet wurden.
Quellen:
Studie 1:
MULTICENTER OPEN LABEL STUDY OF SUBCUTANEOUS (SC) OMACETAXINE (OMA) IN CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML) PATIENTS (PTS) THAT ARE RESISTANT OR INTOLERANT TO TWO OR MORE TYROSINE KINASE INHIBITORS (TKIS). Cortez, J et al. EHA-Abstract Nr. 0546Übersetzung und Zusammenfassung durch Niko.
Studie 2:
DATA FROM A MULTICENTER OPEN LABEL STUDY OF SUBCUTANEOUS (SC) OMACETAXINE MEPESUCCINATE (OMA) IN IMATINIB (IM)-RESISTANT CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML) PATIENTS (PTS) WITH THE T315I MUTATION. Cortes, Jorge et al. EHA-Abstract Nr. 123. Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan.
Weiterführende Informationen:
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Erhaltungstherapie
Über eine längere Zeitperiode fortgeführte Chemotherapie, die den Erfolg der Induktions- und Konsolidierungstherapie stabilisieren soll
Thrombozytopenie
Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Panzytopenie
Verminderung der Erythro-, Granulo- u. Thrombozyten im strömenden Blut,entweder infolge verminderter Produktion in den blutbildenden Organen (Panmyelophthise, Panmyelopathie) oder erhöhten Zelluntergangs (toxisch-allergischer Effekt) oder Verlagerung in den marginalen Pool (Hypersplenismus, Wiseman-Doan-Syndrom).
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Knochenmark
Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.
Neutropenie
Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut - bestimmter weißer Blutzellen, die besonders für die Abwehr gegen Bakterien und Pilze wichtig sind
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Zytopenie
Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Anämie
Blutarmut, Mangel an roten Blutkörperchen oder Verminderung ihres Gehaltes an rotem Blutfarbstoff (Hämoglobin)
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Grad 3
starke Nebenwirkung, Unterbrechung der Therapie oftmals notwendig
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
febril
= fiebrig; febrile Körpertemperaturen beginnen über 38°C
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
febril
= fiebrig; febrile Körpertemperaturen beginnen über 38°C
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
