Aktualisierte Erstliniendaten von Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib, präsentiert bei EHA 2011

Published on 25.06.2011, 14:18

Von Jan Geissler

Auf dem jährlichen Kongress 2011 der Europäischen Hämatologie Gesellschaft (EHA) in London präsentierten CML-Experten Neuigkeiten der Erstlinienstudien mit Nilotinib, Dasatinib and Bosutinib. Das Folgende ist eine Zusammenfassung der Ergebnisse aus der Sicht eines Patienten.

Nilotinib Erstlinie / ENESTnd-Studie

Prof. Andreas Hochhaus präsentierte die 24-Monats-Daten der ENESTnd-Studie. Die Studie hat drei Arme: 400mg Nilotinib zweimal täglich, 300mg Nilotinib zweimal täglich, und 400mg Imatinib. Frühere Studienergebnisse hatten bereits geringen Vorteil von 2x300mg Nilotinib gegenüber 2x400mg Nilotinib gezeigt, daher wurden 300mg als Standard-Dosis vorgeschlagen, wenn Nilotinib in der Erstlinienbehandlung von CML in chronischer Phase eingesetzt werden soll. Nilotinib wurde von den entsprechenden Behörden in über 40 Ländern als Erstlinienbehandlung in der CML genehmigt, obwohl die Kostenerstattung in vielen Ländern immer noch eine Herausforderung darstellt. Die ENESTnd-Studie rekrutierte 846 Patienten in 217 Zentren in 35 Ländern. Primärer Endpunkt war weitgehendes molekulares Ansprechen (major molecular response, MMR) nach 12 Monaten. Nach 24 Monaten werden immer noch mehr als 90% aller Studienteilnehmer beobachtet, wobei 67% im Imatinib-Arm immer noch mit Imatinib behandelt werden, und 74% im Nilotinib-Arm immer noch mit Nilotinib behandelt werden, d. h. jeder dritte (Imatinib) bis vierte (Nilotinib) Patient musste die Erstlinientherapie wegen strikter Protokollanforderungen, Nebenwirkungen (am häufigsten), Progression (seltener) oder Tod (selten) ändern. Im Hinblick auf das Erreichen von MMR nach 24 Monaten erreichten 71% der Nilotinib 2x300mg Patienten und nur 44% der Imatinib-Patienten ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR), was einen Vorteil von ungefähr 27% gegenüber Imatinib bedeutet. Ähnlich dazu wurde vollständiges molekulares Ansprechen (complete molecular response, CMR = PCR <0,0032% mit einer Laborsensitivität von 4,5log) bei 25% der Patienten, die Nilotinib 2x300mg einnahmen, und bei nur 9% der Patienten, die Imatinib einnahmen, erreicht. Am wichtigsten jedoch ist, dass nur 0,7% der Nilotinib-Patienten, aber 4,2% der Imatinib-Patienten in die akzelerierte oder Blastenphase fortschritten. Neue Mutationen wurden nur bei 10 Patienten im 2x300mg Nilotinib-Arm beobachtet, aber bei 20 Patienten im Imatinib-Arm. Nilotinib wurde gut vertragen; Wassereinlagerungen, Durchfall, Muskelkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen und Neutropenie traten weit weniger bei der Behandlung mit Nilotinib als mit Imatinib auf, während dagegen Kopfschmerzen, Juckreiz und Hautausschlag öfter auftraten. Prof. Hochhaus schloss daraus, dass längere Nachsorgezeiten die Überlegenheit von Nilotinib gegenüber Imatinib für die Behandlung von Patienten mit frisch diagnostizierter CML in chronischer Phase bestätigten.

Dasatinib Erstlinie / DASISION-Studie

In einer anderen EHA-Sitzung präsentierte Prof. Hochhaus ebenfalls die Daten der DASISON-Studie, die 24 Monate lang gesammelt worden waren, wobei Dasatinib 100mg täglich mit Imatinib 400mg bei Patienten mit frisch diagnostizierter CML verglichen wurden. Die Studie umfasste 519 Patienten in 108 Zentren in 26 Ländern. Das zu untersuchende Hauptziel (primärer Endpunkt) der Studie war ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen, das in zwei aufeinanderfolgenden Beurteilungen bestätigt wurde. Nach 24 Monaten nahmen 77% der Dasatinib-Patienten und 75% der Imatinib-Patienten noch an der Studie teil, d. h. dass jeder vierte Patient die Studienmedikation nicht mehr einnehmen konnte. Gründe für den Abbruch waren Fortschritt der Krankheit oder unzureichender Behandlungserfolg (8% wurden mit Dasatinib behandelt, 11% mit Imatinib), Nebenwirkungen (7% gegenüber 5%), und Tod (2% bei Dasatinib und <1% bei Imatinib). Im Hinblick auf das Erreichen von MMR erreichten nach 24 Monaten 64% der Dasatinib- und 46% der Imatinib-Patienten eine MMR, wodurch der Vorteil bei Dasatinib-Patienten bei ungefähr 18% lag. Vollständiges molekulares Ansprechen (complete molecular response, CMR, PCR <0,0032% mit 4,5log-Sensitivität) wurde bei 17% der Dasatinib-Patienten und bei 8% der Imatinib-Patienten erreicht. 2,3% der Dasatinib-Patienten und 5% der Imatinib-Patienten erfuhren eine Progression. Keiner der Patienten, der MMR erreicht hatte, entwickelte später eine akzelerierte Phase oder Blastenkrise. 9 Patienten, die ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen erreicht hatten, erfuhren jedoch einen Fortschritt der Krankheit, was die Wichtigkeit des Erreichens von MMR als gute Prognose einer stabilen Erkrankung unterstreicht. 6 Patienten starben im Dasatinib-Arm (3 davon wegen CML-Progression), und 5 Patienten starben im Imatinib-Arm (4 davon wegen Progression). Von den Patienten, die die Behandlung abgebrochen hatten, zeigten nur 15% nachweisbare Mutationen in beiden Studienarmen. Unter Imatinib-Therapie gab es viel mehr verschiedene Mutationen als unter Dasatinib-Therapie. T315I-Mutationen wurden jedoch bei 7 Patienten nach Dasatinib-Behandlung, aber bei keinem Patienten nach Imatinib-Behandlung beobachtet.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Dasatinib waren Wassereinlagerungen (25%), Muskelschmerzen (22%), Durchfall (19%), Pleuraerguss (14%), Wassereinlagerungen (11%), und alle Nebenwirkungen, außer dem Pleuraerguss, traten unter Dasatinib weniger häufig als unter Imatinib auf. Prof. Hochhaus schloss daraus, dass die 24-Monats-Daten den Einsatz von Dasatinib 100mg als Erstlinienbehandlung bei neu diagnostizierter CML in chronischer Phase unterstützen.

Bosutinib Erstlinie / BELA-Studie

Dr. Brümmendorf präsentierte die Daten der BELA-Studie, die 18 Monate lang gesammelt worden waren. Bosutinib ist noch nicht für die Behandlung bei CML zugelassen und ist ebenfalls ein bcr-abl-Kinasehemmer. In der Studie wurde Bosutinib 500mg/Tag mit Imatinib 400mg/Tag im Einsatz bei frisch diagnostizierten CML-Patienten verglichen. 502 Patienten in 139 Zentren in 31 Ländern wurden in die Studie aufgenommen. Hauptuntersuchungsziel der Studie war die Erreichung eines vollständigen zytogenetisches Ansprechens. Dosisunterbrechungen waren bei 64% der Bosutinib-Patienten und bei 43% der Imatinib-Patienten erforderlich, und 67% der Bosutinib-Patienten und 74% der Imatinib-Patienten befinden sich auch heute noch in der Studienbehandlung. Dr. Brümmendorf erwähnte, dass Nebenwirkungen (23%) und Krankheitsprogression (13%) die Hauptgründe für Behandlungsabbrüche waren.   Vollständiges zytogenetisches Ansprechen wurde von 79% der Patienten in beiden Behandlungsarmen nach 18 Monaten erreicht, d. h. es gab keinen Vorteil bei Bosutinib gegenüber Imatinib im Hinblick auf das Erreichen eines vollständigen zytogenetischen Ansprechens. 2% der Bosutinib- und 5% der Imatinib-Patienten erlitten einen Krankheitsfortschritt, 2% (Bosutinib) und 5% (Imatinib) Patienten starben. Die häufigste Nebenwirkung war Durchfall (69% der Patienten), der gewöhnlich 3 Tage nach Behandlungsbeginn einsetzte und der bei 87% der Patienten gestoppt werden konnte. Von den Patienten, die wegen Durchfall die Behandlung unterbrochen hatten, starteten 68% der Patienten die Behandlung mit Erfolg erneut. Leberfunktionen waren ebenfalls beeinträchtigt, allerdings konnten 80% der Patienten mit erhöhten Leberenzymen nach einem Neustart die Behandlung erfolgreich weiterführen. Dr. Brümmendorf kam zum Schluss, dass Ansprechen mit Bosutinib schneller erzielt wurde als mit Imatinib, wobei weniger Progressionen der Erkrankung auftraten. Das Medikament wurde gut vertragen, so lange die anfänglich auftretenden Nebenwirkungen im Verdauungstrakt und der Leber richtig behandelt wurden, z. B. mit Dosisanpassungen oder zeitweisen Therapieunterbrechungen.

Diskussion

Auf der diesjährigen EHA-Konferenz wurden erstmals die 24-Monats-Daten sowohl für Dasatinib als auch für Nilotinib in der CML-Erstlinienbehandlung zeitgleich präsentiert. Weiterhin waren die 18-Monats-Daten über Bosutinib aufschlußreicher als die, die auf dem ASH-Kongress im Dezember präsentiert wurden.

Zusammenfassend stellt sich nun die Frage, was diese Daten zur Erstlinientherapie für uns als Patienten bedeuten: Bedeuten diese eine Ablösung von Imatinib als Erstlinientherapie? Wenn ja, welche sollten Patienten und Ärzte wählen?

Unglücklicherweise wurden die drei Erstliniendaten nicht in der gleichen Sitzung im Rahmen des EHA-Kongress präsentiert. Dies hätte eventuell im Plenum eine Expertendiskussion zum Vergleich der Ergebnisse aller drei Studien provoziert. Natürlich können die Daten dieser drei Studien aus streng wissenschaftlicher Sicht nicht direkt miteinander verglichen werden - schon allein aus dem Grund, dass die Studien verschiedene Prüfstrukturen, Hauptziele sowie Definitionen von Ansprechkriterien und Endpunkten hatten. In Wirklichkeit müssen jedoch Kliniker und Patienten bereits heute vergleichende Entscheidungen treffen, die auf dem besten, aktuell verfügbaren Wissensstand basieren. Lässt man die Fragen um die Kostenerstattung von Dasatinib und Nilotinib in manchen Ländern beiseite, sind frisch diagnostizierte CML-Patienten heutzutage in der komfortablen Lage, zwischen drei bewährten und hochwirksamen Medikamenten (Imatinib, Dasatinib und Nilotinib) und zusätzlich einer in Studien befindlichen Medikation (Bosutinib) zur effektiven Behandlung von CML wählen zu können. Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib sind erheblich wirksamer als Imatinib, was letztlich zu selteneren Krankheitsfortschritten und weniger Todesfällen führt. Die Therapien der zweiten Generation und deren Ansprechgeschwindigkeit scheinen diese Progressionen effektiv zu verhindern. Viel mehr Patienten erreichen gute oder gar vollständige molekulare Remissionen – dies bietet vielleicht die Hoffnung, schlussendlich den Anteil der Patienten zu erhöhen, die in der Lage sein könnten, ihre Therapie in der Zukunft vollständig und recht sicher abzubrechen.

Aber brauchen wir Bosutinib dann noch? Für CML-Patienten, insbesonere diejenigen, die Dasatinib und Nilotinib nicht vertragen, scheint Bosutinib eine hoffnungsvolle zusätzliche Option zu sein – und könnte eventuell langfristig sogar für noch mehr Patienten nebenwirkungsärmer sein als die anderen zwei Medikamente Dasatinib und Nilotinib. Dr. Kantarjian kommentierte in einer Präsentation auf EHA 2011, dass er hoffe, dass Bosutinib zur Marktzulassung kommen wird. Er verband dies mit der Beobachtung, dass Bosutinib der „zielgenauste“ der vier Tyrosinkinasehemmer unter CML ist, da sich dessen Wirkung auf BCR-ABL konzentriert, während andere Kinasen (c-Kit, PDGFR, SRC) deutlich geringer gehemmt werden als bei Dasatinib, Nilotinib und Imatinib. Diese anderen Hemmwirkungen werden ja als Ursache für die unter den Medikamenten auftretenden Nebenwirkungen vermutet. Er erwähnte auch, dass die BELA-Studie nicht ganz glücklich verlief: in manchen Studienkliniken wurde das Auftreten von Durchfall und erhöhten Leberenzymwerten bei Beginn der Therapie nur unzureichend gehandhabt und dies führte zu hohen Abbruchraten ohne triftigen Grund. Aus diesem Grund wurde das Hauptziel der Studie, einen erheblichen Unterschied bei vollständigem zytogenetischem Ansprechen zwischen Bosutinib und Imatinib nachzuweisen, nicht erreicht. Die Studie erbrachte aber klare Vorteile in anderen Bereichen, wie z. B. Progressionsraten, Todesfälle oder Nebenwirkungen.

Welche Therapie soll man bei frisch diagnostizierter CML nun wählen? Es ist schwierig, eine allgemeingültige Antwort zu geben, da dies bei jedem Patienten sehr von bestimmten individuellen Faktoren abhängt. Beispielsweise Zweiterkrankungen: wie Prof. Hochhaus in einer Präsentation bei EHA betonte, sei Vorsicht bei der Verabreichung von Nilotinib geboten, wenn ein Patient an Bauchspeicheldrüsenerkrankungen oder Diabetes leidet. Wenn Bluthochdruck, Herz- oder Lungenerkrankungen bereits vorliegen, würde Dasatinib eine geringere Priorität eingeräumt. Im Falle eines verlängerten Qt-Intervalls (Herzrhythmus) benötigen CML-Patienten eine noch sorgfältigere Überwachung bei beiden Medikamenten. Bei der Behandlung mit Dasatinib müsse die langfristige Auswirkung von Pleuraergüssen und das etwas häufigere Auftreten von T315I-Mutationen in den Studien weiter aufmerksam beobachtet werden. Bosutinib mag der zielgenaueste Inhibitor sein, das Medikament ist jedoch aufgrund der verpatzten Erstlinienstudie von einer Marktzulassung und allgemein gültiger Verfügbarkeit für Patienten noch weit entfernt. Im Hinblick auf das Erreichen molekularen Ansprechens, geringer Häufigkeit von Mutationen, seltenen Krankheitsfortschritten und Todesfällen, und eines guten Nebenwirkungsprofils scheint Nilotinib alles in allem momentan aus Sicht mancher Experten das interessanteste Medikament zu sein, wenn keiner der oben genannten Gründe für ein anderes spricht.

Wenn die Behandlung von einem CML-Experten mit dem derzeitigen Wissensstand durchgeführt wird, ist die Überlebenschance eines heute frisch diagnostizierten CML-Patients heutzutage gerade mal 1% geringer als bei der gesunden Bevölkerung. Dies stellt einen phantastischen Fortschritt verglichen mit der Sterblichkeit unter CML vor nur 10 Jahren dar. Wir müssen uns jedoch auch daran erinnern, dass trotz all dieser Erfolgsmeldungen immer noch ungefähr ein Viertel der Patienten, die nach Diagnose eine Therapie mit Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib begonnen haben, aus zahlreichen Gründen schlussendlich die Therapie wechseln musste. Auch mit der Verfügbarkeit von Imatinib, Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib lässt sich die CML heutzutage noch nicht einfach „abhaken“. Mehr Forschungsarbeit muss geleistet werden, und wird auch geleistet, um solchen Patienten zu helfen, die mit fortgeschrittener Krankheit diagnostiziert wurden, die keine dieser Medikamente vertragen, die nicht ausreichend auf sie ansprechen, oder während der Therapie Behandlung eine problematische Resistenz oder gar einen Rückfall erleiden.

Und in jedem Fall wollen Patienten schließlich eine Heilung erreichen – dort sind wir noch lange nicht.

Jan Geissler, Leukämie-Online / CML Advocates Network, 16. Juni 2011
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