EHA 2014: Erste Vorab-Analyse der EUROSKI-Stoppstudie, und koreanische Studie mit Daten zur Lebensqualität nach Therapie-Stopp

Published on 29.06.2014, 22:05

Von Jan Geissler

Auf dem EHA-Kongress 2014 wurden am 14.6.2014 erstmals erste Erkenntnisse der CML-Stopp-Studie EUROSKI (EUROpe Stop tKI) vorgestellt. Diese ermöglicht CML-Patienten, die sich seit mindestens einem Jahr in einer vollständigen molekularen Remission (MR4, weniger als 0,01% BCR-ABL nach Internationaler Skala) befinden und Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib seit mindestens 3 Jahren einnehmen, einen kontrollierten Abbruch der Therapie unter engmaschiger Beobachtung vorzunehmen. Die Studie läuft in Deutschland in Studienzentren in Aachen, Bayreuth, Bonn, Chemnitz, Heilbronn, Jena, Kempten, Leer, Mannheim, Marburg und Straubing.

Die EUROSKI-Registerstudie hat das Ziel, zu prüfen, welcher Anteil dieser Patienten ohne Therapie in dauerhafter Remission bleiben, welche Tiefe der molekularen Remission und welche Therapiedauer vor einem Stopp vorteilhaft sein könnte, oder ob es weitere Prognosefaktoren gibt, die eine Erfolgswahrscheinlichkeit der Therapiefreiheit vorhersagen könnte. Ein Neustart der Therapie ist bei EUROSKI bei Anstieg der PCR über 0.1% BCR-ABL (MMR, Messung nach Internationaler Skala) vorgesehen.

Die von Dr. Susanne Saußele von der Uniklinik Mannheim ist vorgetragene Analyse ist die erste öffentliche Präsentation der EUROSKI-Studie, die nach Studienprotokoll vorgesehen ist, sobald 200 Patienten in die Studie eingeschlossen wurden.

Zum Zeitpunkt der Analyse waren 14 Patienten aus Tschechien, 9 aus Finnland, 39 aus Frankreich, 18 aus Deutschland, 23 aus Griechenland, 22 aus der Niederlande,  11 aus Norwegen und 64 aus Schweden eingeschlossen. Das mediane Alter der Patienten war bei Therapiestopp 62 Jahre, die mediane Therapiedauer davor 8 Jahre, die mediane Dauer der MR4-Remission vor Stopp 5 Jahre. Zum Zeitpunkt der Analyse wurden die Patienten 8 Monate (Bereich 1-21) in der EUROSKI-Studie beobachtet.  26 der 200 Patienten hatten vor der TKI-Therapie auch Interferon erhalten. Als TKI-Ersttherapie hatten 194 der Patienten Imatinib, 3 Nilotinib und 3 Dasatinib erhalten. Von den Patienten, die schon mehrere TKI erhalten hatten, hatten 2 unter Imatinib, 6 unter Nilotinib und 16 unter Dasatinib gestoppt.

Als Ende des Stopp-Versuchs und Neubeginn der CML-Therapie wurde der Anstieg der PCR über MMR (BCR-ABL >0,1%) hinaus definiert. Von den 200 Patienten mussten in der noch recht kurzen Beobachtungszeit 86 Patienten (43%) wegen Überschreitung von MMR wieder mit der Therapie beginnen. 77 Patienten der 86 Patienten überschritten die MMR innerhalb der ersten 6 Monate nach Stopp, die restlichen 9 Patienten in den 7-16 Monaten danach.

Interessanterweise wurden bei 98 der 200 Patienten Nebenwirkungen nach dem Absetzen der Therapie berichtet. Bei früheren Stopp-Studien wurden solche "Entwöhnungseffekte" zwar individuell beobachtet, aber mangels Lebensqualitätsmessung, die bei EUROSKI erstmals konsequent durchgeführt wird, vorher nicht strukturiert berichtet. Bei 37 Patienten wurden diese mit dem Therapiestopp in Verbindung gebracht, da diese vor Therapiestopp noch nicht vorhanden waren. Bei 26 Patienten wurden Knochen- und Gelenkschmerzen beobachtet, davon bei 3 schwerwiegend (Grad 3-4). Bei 8 Patienten wurden andere leichte Nebenwirkungen berichtet (Schwitzen, Hauptprobleme, Depression, Fatigue, Gewichtsverlust, Haarwurzelentzündung), aber keine schwerwiegenden. Einige Patienten mit absetzbedingten Muskelschmerzen mussten dauerhaft mit Cortison behandelt werden.

Da es sich um eine sehr frühe Analyse mit kurzer Beobachtungsdauer handelt, ist die Aussagekraft bisher nur eingeschränkt, zeigt jedoch die Bedeutung der Erfassung von Stopp-Versuchen im Rahmen von Studien bei ganz engmaschiger Überwachung. Die erste Analyse bestätigt, dass das Absetzen im Rahmen einer Studie mit engmaschiger Molekulardiagnostik auch bei etwas weniger strikten Neustartkriterien (MMR bei EUROSKI gegenüber PCR-Positivität z.B. der französischen STIM) sicher möglich sein kann. Die vor Stopp vorliegende Tiefe der molekularen Remission könnte sich bei EUROSKI als Prognosefaktor für den Stopp-Erfolg entpuppen.

Zum 31. Mai 2014 waren 526 Patienten in EUROSKI aufgenommen, und es wurde nun entschieden, den Studieneinschluss auf 700 Patienten zu erhöhen, was auch einer genaueren Analyse möglicher Prognosefaktoren erlaubt, wodurch in Zukunft besser vorhergesagt werden könnte, bei welchen Patienten ein Therapieabbruch erfolgswahrscheinlicher sein könnte. 

Koreanische Stopp-Studie: Zusätzliche Belastungen in den 6 Monaten nach Therapiestopp?

Neben möglicherweise "entwöhnungsbedingten" Effekten nach dem Absetzen könnten weitere psychische und physische Faktoren das Wohlbefinden beeinflussen, die der Abwesenheit der therapiebedingten Nebenwirkungen entgegenstehen könnten. Ein von einer koreanischen Gruppe auf dem EHA-Kongress präsentiertes Poster einer Stopp-Studie widmete sich dem Thema Lebensqualität nach Imatinib-Therapiestopp. Hierbei wurden Lebensqualitätsparameter vor dem Therapiestopp, einen Monat nach Stopp und sechs Monate nach Stopp erfasst.

Bei den ander der Studie analysierten 45 Patienten verbesserten sich mit dem Therapiestopp die Faktoren wie Einschränkungen der Alltagsaktivität und gesellschaftlichen Aktivität, das erkrankungsbedingte Gefährdungsgefühl, nebenwirkungsbedingte Beschwerden und Hoffnungslosigkeit deutlich. Dagegen verschlechterten sich das allgemeine Wohlbefinden, das "sich so gesund wie jeder andere fühlen", sowie die Zufriedenheit mit der innerfamiliären Kommunikation. Die Autoren empfehlen, dass Ärzte und Familienangehörige dem Patienten mindestens in den 6 Monaten nach dem Therapiestopp besondere Aufmerksamkeit schenken sollten.

Quellen:

• EUROSKI-Studie in unserem Leukämie-Online-Studienregister, http://www.leukaemie-online.de/studien/74-studie-stopp/1070-template34
• EHA-Abstract LB-6214. FIRST INTERIM ANALYSIS OF A PAN-EUROPEAN STOP TRIAL USING STANDARDIZED MOLECULAR CRITERIA: RESULTS OF THE EURO-SKI TRIAL, Saussele et al, und Notizen der Präsentation
• EHA-Abstract ABSSUB-5624. CHANGES OF QUALITY OF LIFE AFTER CESSATION OF IMATINIB IN CHRONIC PHASE CHRONIC MYELOID LEUKEMIA PATIENTS WITH UNDETECTABLE MOLECULAR RESIDUAL DISEASE, Joon Seong Park et al