Günstiger Verlauf von chronischer myeloischer Leukämie im Kindesalter in de novo fortgeschrittenen Phasen (2019) – deutsche Übersetzung

Published on 16.07.2021, 12:35

Von Stefan Huber, Cornelia Borowczak

Eine deutsche Übersetzung der Studie Favourable outcome of de novo advanced phases of childhood chronic myeloid leukaemia, zuerst erschienen im European Journal of Cancer (Ausgabe 115, 2019) und ohne Gewähr übersetzt von Stefan Huber und Cornelia Borowczak, findet Ihr nun an dieser Stelle. Ziel dieser Studie ist es laut den Autor*innen, über die Erfahrungen im Rahmen der I-CML-Ped-Studie bei Kindern und Jugendlichen zu berichten, die sich bei Diagnosestellung in einer fortgeschrittenen Krankheitsphase befinden, und ihre Charakteristika und Outcomes zu beschreiben. Der englischsprachige Originalartikel kann hier erworben werden.

Günstiger Verlauf von chronischer myeloischer Leukämie im Kindesalter in de novo fortgeschrittenen Phasen

(deutsche Übersetzung ohne Gewähr)

Frédéric Millot, Natacha Maledon, Joelle Guilhot, Adalet Meral Gunes‚ Krzysztof Kalwak, Meinolf Suttorp (2019)

Abstract:

Hintergrund:

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist bei Kindern sehr selten. Ziel dieser Studie ist es, über die Erfahrungen im Rahmen der I-CML-Ped-Studie bei Kindern und Jugendlichen zu berichten, die sich bei Diagnosestellung in einer fortgeschrittenen Krankheitsphase befinden, und ihre Charakteristika und Outcomes zu beschreiben.

Methoden:

Von 479 Kindern und Jugendlichen, die in das internationale Register für chronische myeloische Leukämie im Kindesalter (I-CML-Ped Studie) aufgenommen wurden, befanden sich 36 Kinder (7,5 %) bei der Erstdiagnose in einer CML in fortgeschrittener Phase nach den Kriterien des Europäischen Leukämienetzes (ELN).

Ergebnisse:

Neunzehn Patient*innen (4 %) wurden in der akzelerierten Phase (CML-AP) diagnostiziert, und von den 17 Patient*innen (3,5 %), die in der Blastenphase (CML-BP) diagnostiziert wurden, wiesen 70 % einen lymphatischen Immunphänotyp auf. Die Erstlinientherapie von CML-AP und CML-BP bestand aus Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) mit oder ohne Chemotherapie, was bei 33 von 36 (92 %) Patient*innen zu einem vollständigen hämatologischen Ansprechen führte. Bei 17 Patient*innen wurde eine hämatopoetische Stammzelltransplantation durchgeführt. Bei der letzten Nachuntersuchung hatten 18 von 19 Patient*innen mit de novo  CML-AP mindestens ein majores molekulares Ansprechen (MMR) (n=16), eine Progression (n=1) oder ein molekulares Rezidiv (n=1) und 13 von 17 Patient*innen mit de novo CML-BP befanden sich mindestens in MMR. Die Raten für ein Fünf-Jahres-Gesamtüberleben liegen jeweils bei 94 % (95 % Konfidenzintervall KI: 66– 99 %) bzw. 74 % (95 % KI: 44–89 %) für Patient*innen, die in CML-AP beziehungsweise CML-BP diagnostiziert wurden.

1. Einleitung

Die chronische myeloische Leukämie (CML) zeichnet sich durch die Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 t(9; 22) (q34; q11.2), Philadelphia-Chromosom (Ph) genannt, aus, die zur Produktion des onkogenen BCR-ABL1-Transkripts führt (1,2). Ohne wirksame Behandlung schreitet die CML von der chronischen Phase (CML-CP) in die akzelerierte (CML-AP) und Blastenphase (CML-BP) fort (2). Bei Erwachsenen wird die CML in der Regel als CML-CP diagnostiziert, während Patient*innen in fortgeschrittenen Phasen bei der Diagnose 2,3–5,7 % der Fälle ausmachen. Hier gibt nur wenige Daten über das  Outcome im Vergleich zu fortgeschrittenen Phasen, die sich während der Therapie entwickeln (3,4).

CML ist  mit einer jährlichen Inzidenz von einem Fall pro Million bei Kindern unter 15 Jahren und 2,2 Fällen pro Million bei Jugendlichen zwischen 15 und 19 Jahren sehr selten. Basierend auf einer internationalen Zusammenarbeit zur Datenerfassung hat das Internationale Register für CML bei Kindern und Jugendlichen (I-CML-Ped Study) einzigartige und bedeutende Daten zur besseren Beschreibung dieser Erkrankung in pädiatrischen Kohorten hervorgebracht (6,7). Die zunehmende Größe des Registers ermöglicht nun auch die Analyse seltener Subkohorten der pädiatrischen CML. Ziel der aktuellen Untersuchung ist es, über die Erfahrungen innerhalb der I-CML-Ped-Studie bei Kindern und Jugendlichen in einer bei der Diagnose fortgeschrittenen Krankheitsphase zu informieren und ihre Charakteristika und Outcomes zu beschreiben.

2. Materialien und Methoden

Die I-CML-Ped-Studie wurde ins Leben gerufen, um Epidemiologie, Management und Outcomes der CML bei Kindern und Jugendlichen zu untersuchen. Nationale pädiatrische Studiengruppen wurden eingeladen, neu diagnostizierte Patient*innen unter 18 Jahren mit Ph+-CML einzuschließen, egal, in welcher Phase die Erkrankung nach Januar 2000 diagnostiziert wurde. Die Daten wurden über standardisierte Formulare erfasst und von den Kindern und/oder ihren Erziehungsberechtigten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Studie ist unter www.clinicaltrials.gov als NCT01281735 eingetragen und wurde im Januar 2011 für die Rekrutierung geöffnet: Bis April 2017 wurden 479 Kinder und Jugendliche mit CML aus 14 Ländern registriert. Von diesen 479 Patient*innen wurden 262 (55 %), die im Zeitraum von 2000 bis Ende 2010 diagnostiziert wurden, retrospektiv untersucht; die 217 Patient*innen (45 %), die im Zeitraum von 2011 bis 2017 diagnostiziert wurden, wurden prospektiv untersucht. Das Erkrankungsstadium wurde nach den Empfehlungen des Europäischen Leukämienetzes (ELN) bestimmt (8). Der myeloische oder lymphatische Immunphänotyp wurde bei Patient*innen in der Blastenphase durch eine Durchflusszytometrie bestimmt (9).

Die G- oder Q-Bandenanalyse wurde an Knochenmarkmetaphasen durchgeführt. Bei Versagen der zytogenetischen Analyse wurde die Fluoreszenz-in-Situ-Hybridisierung (FISH) bei der CML-Diagnose eigesetzt (10). Die Bestimmung des BCR-ABL1-Transkriptlevels im Blut erfolgte durch eine quantitative Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und wurde gemäß der internationalen Skala (IS) klassifiziert (12). Für die vor dem Jahr 2006 durchgeführten Untersuchungen wurden die lokalen BCR-ABL1-Laborwerte in Werte nach IS umgerechnet (12).

Es wurden BCR-ABL1-Kinase-Domänen-Mutationsanalysen durchgeführt (13). Biologische Untersuchungen erfolgten in regionalen Laboren. Die Rückkehr in die chronische Phase unter Therapie wurde gemäß der ELN-Richtlinien als < 15 % Blasten, < 30 % Blasten und Promyelozyten und < 20 % Basophile im Blut oder Knochenmark definiert (8). Ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) erforderte normale Thrombo- und Leukozytenzahlen, weniger als 5 % Blasten im Knochenmark und keine extramedullären Blasten. Zytogenetisches Ansprechen und molekulares Ansprechen wurden festgelegt (8,14): Ein majores molekulares Ansprechen (MMR), MR4 und MR4,5 wurden gemäß der IS  definiert als ein BCR-ABL/ABL-Verhältnis von < 0,1 %, < 0,01 % und < 0,0032 % (12). Bei Patient*innen, die nach der Diagnose einer CML in der fortgeschrittenen Phase CML-CP und CHR erreichten, wurde ein Rezidiv als erneutes Auftreten von Blasten im peripheren Blut und  ≥ 5 % Blasten im Knochenmark oder extramedulläreres Auftreten von Blasten definiert. Das Gesamtüberleben (OS) wurde von der Diagnose der fortgeschrittenen Phase bis zum Zeitpunkt des Todes oder der letzten Nachuntersuchung bewertet. Die Überlebensanalyse basierte auf der Kaplan-Meier-Kurve (15).

3. Ergebnisse

Von den 479 registrierten Kindern und Jugendlichen (Durchschnittsalter: 12,2 Jahre, Bereich 0,8–18 Jahre) wurden 36 Patient*innen (7,5 %) in de novo fortgeschrittener Phase der CML diagnostiziert. Abhängig vom Diagnosezeitpunkt (vor oder nach der Eröffnung des Registers im Jahr 2011) wurden 20 der 36 Kinder retrospektiv und 16 der 36 Kinder prospektiv untersucht. Die Gesamtzahl an Patient*innen mit de novo CML-AP bei Krankheitsbeginn betrug 19 (4 %), darunter 11 Patient*innen, die vom diagnostizierenden Arzt ursprünglich als CML-CP eingeschätzt wurden und zum Zeitpunkt dieser Analyse gemäß den ELN-Kriterien neu eingestuft und zu CML-AP hochgestuft wurden (prozentualer Anteil der Blasten ≥ 15 %: n=4; prozentualer Anteil der Blasten und Promyelozyten > 30 % mit < 30 % Blasten: n=7). Siebzehn Patient*innen (3,5 %) wiesen eine CML-BP auf: lymphatischer Immunphänotyp (n=13), myeloischer Immunphänotyp (n=3) oder unbekannter Immunphänotyp (n=1). Sechs von ihnen (35 %) hatten eine extramedulläre Erkrankung: Leukaemia cutis (n=1), Lymphknoten mit blastischer Infiltration durch Biopsie (n=1), myeloisches Sarkom (n=2) und Erkrankung des zentralen Nervensystems (n=2). Eine extramedulläre Erkrankung war das einzige Kriterium für die Blastenphase bei 2 dieser Patient*innen (Patient*innen Nummer 5 und Nummer 13). Die wichtigsten klinischen und biologischen Merkmale der Kinder in der fortgeschrittene Phase zum Zeitpunkt der CML-Diagnose sind in Tabelle 1 zu sehen.

Tabelle 1

Nur 27 von 36 Patient*innen hatten bei der Diagnose einen auswertbaren Karyotyp: zusätzliche Chromosomenaberrationen (ACAs) neben dem Ph+-Chromosom wurden bei 3 (27 %) der 11 beurteilbaren Patient*innen in CML-AP beobachtet. Unter den 16 auswertbaren Patient*innen in CML-BP wurden bei 6 Patient*innen ACA und/oder variante Translokationen beobachtet. Von den 19 Patient*innen in CML-AP erhielt nur einer der 8 Patient*innen, die nicht von CML-CP auf CML-AP hochgestuft wurden, einen TKI der zweiten Generation als Erstlinientherapie gemäß der Empfehlung für Kinder (14). Von diesen 19 Patient*innen erreichten 17 eine CHR nach der Erstlinientherapie, darunter 15 Patient*innen, die ausschließlich Imatinib erhielten (neun dieser Patient*innen bekamen mindestens eine zweite Behandlungslinie wegen des Verlusts der CHR (n=1), einer Progression in die lymphatische Blastenphase (n=2) oder die myeloische Blastenphase (n=1), des Verlusts des molekularen Ansprechens (n=2), des Nichterreichens eines vollständigen zytogenetischen Ansprechens, kurz CCyR, (n=1) oder der Entscheidung der behandelnden Ärzte (n=2)). Alle bis auf einen Patienten erreichten ein CHR innerhalb einer medianen Wartezeit von 3 Monaten (Bereich 1–8 Monate). Sechs Patient*innen erhielten nach einer medianen Wartezeit von 8 Monaten (Bereich 4–21 Monate) nach der Erstdiagnose der CML-AP eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) von einem nichtverwandten Spender (n=1) oder einem Geschwisterspender (n=5). Fünf von ihnen wurden in CHR, der  verbleibende Patient 3 Monate nach dem Übergang in die myeloische Blastenphase transplantiert. Gründe für die HSCT waren das Auftreten der Blastenphase bei zwei Patient*innen, das Nichterreichen der CCR (1 Patient) und die Entscheidung des behandelnden Arztes bei den 3 anderen Patient*innen. Bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten (Bereich 5–117 Monate) zeigten 5 von 6 transplantierten Kindern ein tiefes molekulares Ansprechen. Bei einem Patienten, der in der Progression zur lymphatischen Blastenphase transplantiert wurde, befand sich die Erkrankung zum Zeitpunkt letzten Nachbeobachtung in einem unkontrollierten Stadium.

13 Patient*innen, bei denen eine de novo CML-AP diagnostiziert wurde, wurden nicht transplantiert, darunter 8 der 11 Patient*innen, bei denen CML ursprünglich in der chronischen Phase festgestellt und als CML-AP neu klassifiziert wurde. In dieser Kohorte traten drei Ereignisse auf: Verlust der CHR, Verlust des molekularen Ansprechens und Progression in die lymphatische Blastenphase, die zum Tod des Patienten führte. Elf Patient*innen befinden sich mindestens in MMR mit einem medianen Follow-up von 53 Monaten (Bereich 14–114 Monate). Die Daten zum Mutationsstatus der BCR-ABL1-Kinasedomäne vor der Behandlung und während der Therapie sind begrenzt. Bei der Mutationsanalyse bei einem Patienten, der in die Blastenphase überging (Patient 3), bei zwei Patient*innen mit langsamem Ansprechen (Patient*innen 15 und 19) und bei einem Patienten mit Schwankungen des BCR-ABL1-Transkriptspiegels ohne Verlust der MMR (Patient 11) wurde keine Mutation gefunden. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,3 Jahren (Bereich 8 Monate bis 13,8 Jahre) betrug die Wahrscheinlichkeit des 5-Jahres-OS der Patient*innen in CML-AP bei Diagnose 94 % (95 % Konfidenzintervall, KI: 65–99%) (Abbildung 1).

Abbildung 1

Die Kurve zeigt das OS von Kindern und Jugendlichen in der akzelerierten Phase (gepunktete Linie) und in der Blastenphase (durchgezogene Linie) bei Erstdiagnose der CML. (Y-Achse OS in %; X-Achse: Jahre seit Diagnosestellung)

Bei den 17 Patient*innen in de novo CML-BP bekamen 7 als Erstlinientherapie Imatinib, während 10 Patient*innen gemäß den Empfehlungen für Kinder mit einer Kombination aus Chemotherapie und entweder Imatinib oder einem TKI der zweiten Generation behandelt wurden (14). 16 von 17 Patient*innen erreichten in einem medianen Zeitraum von 2 Monaten (Bereich 1–4 Monate)  wieder eine CML-CP und eine CHR ,während ein Patient mit einer F317L-Mutation nicht ansprach. Wie es für Kinder mit CML-BP empfohlen wird, erhielten elf Patient*innen, die zum Diagnosezeitpunkt eine CML-BP aufwiesen, nach einer medianen Zeit von 7 Monaten nach der Diagnose (Bereich 4–10 Monate)eine HSCT (14). Die Spender waren mit dem humanen Leukozyten-Antigen der Patient*innen vollständig kompatibel: bei 8 Patient*innen waren die Spender unverwandt und bei 3 Patient*innen Geschwisterspender. Fünf von ihnen wurden nach der Erstlinientherapie (TKI in Kombination mit Chemotherapie) transplantiert, 6 Patient*innen erhielten vor der Transplantation mehr als eine Therapielinie aufgrund ausbleibenden Ansprechens (n=1), Toxizität (n=1), ausbleibendem Erreichens der CCyR (n=2) und eines Rückfalls in die Blastenphase (n=2). Alle diese Patient*innen wurden in der chronischen Phase, CHR, CCyR oder MMR transplantiert. Ein Rezidiv nach HSCT trat bei 5 von 11 Patient*innen nach einer medianen Zeit von 5 Monaten (Bereich 3–17 Monate) auf. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten (Bereich 5–108 Monate) nach HSCT waren 8 Patient*innen mit mindestens MMR am Leben; 3 Patient*innen verstarben (progressiver Krankheitsverlauf: n=2; unkontrollierte Graft-versus-Host-Reaktion: n=1).

Sechs Patient*innen, die sich in der CML-BP befanden, unterzogen sich keiner HSCT. Diese Patient*innen erreichten eine CHR mit 1 oder 2 Therapielinien nach einer medianen Zeit von 2 Monaten (Bereich 2–3 Monate). Einer von ihnen benötigte eine zweite Behandlungslinie, um eine MMR zu erreichen. Von diesen 6 Patient*innen verstarb einer sieben Monate nach der Diagnose an einem Rezidiv; die anderen 5 Patient*innen befinden sich in MMR oder zeigen ein besseres Ansprechen mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten (Bereich 16–78 Monate). Bei 2 Patient*innen, die sich bei der Diagnose in der CM-BP-Phase befanden, wurde eine Mutationsanalyse der BCR-ABL 1-Domänenkinase durchgeführt (T315I: Patient 21; keine Mutation gefunden: Patient 23). Bei 5 Patient*innen, die nicht ansprachen oder aufgrund von Behandlungstoxizitäten auf eine andere Therapie umgestellt wurden, wurde eine Domänenkinase-Mutationsanalyse durchgeführt: Bei allen wurden Mutationen gefunden (T315I: Patient 20; F317L: Patient*innen 28 und 22; G250E: Patient 24; E279K: Patient 27). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52 Monaten (Bereich 7–113 Monate) betrug die Wahrscheinlichkeit eines 5-Jahres-OS für alle Patient*innen in CML-BP bei Diagnose 74 % (95 % KI: 44–89 %) (Abbildung 1). Für die Untergruppe der sechs nicht-transplantierten Patient*innen betrug der mediane Nachbeobachtungszeitraum 25 Monate (Bereich 7–78 Monate), wobei ein Patient in Monat 7 an der Krankheit verstarb (Patient 31).

4. Diskussion

Dies ist die bisher größte Datenbankanalyse, die die Charakteristika und Outcomes von pädiatrischer CML in fortgeschrittener Phase beschreibt. Angaben des European Treatment and Outcome Study Registers zufolge befanden sich 94,3 % der Erwachsenen bei Diagnosestellung in der chronischen Phase, die restlichen 5,7 % in der akzelerierten (3,5 %) oder Blastenphase (2,2 %) (4). Ein ähnlicher Anteil ist laut dieser Studie bei Kindern und Jugendlichen zu verzeichnen (4 % beziehungsweise 3,5 %).

Bei Erwachsenen, die sich in Therapie von der chronischen zur Blastenphase entwickeln (16, 17), ist eine Dominanz des myeloischen Immunphänotyps zu beobachten. Im Gegensatz dazu war zuvor bei 21 Kindern mit CML-CP bei Erstdiagnose mehrheitlich eine lymphatische Blastenkrise, die sich unter TKI-Behandlung aus der chronischen Phase heraus entwickelte, festzustellen (18). Unglücklicherweise fehlen Daten zum Immunphänotyp für die wenigen Erwachsenen, die als de novo CML-BP diagnostiziert wurden (16,19,20). In dieser pädiatrischen Kohorte wurde in der de novo Blastenphase überwiegend der lymphatische Immunphänotyp beobachtet (76 %). Wir können nicht ausschließen, dass sich einige Patient*innen in einer Ph+ akuten lymphatischen Leukämie in der Blastenphase und nicht in einer de novo CML-BP mit einem lymphatischen Immunphänotyp befanden. Bei Patient*innen mit Ph+ lymphatischen Blasten erwies sich vor Kurzem die Nachweisbarkeit des BCR-ABL1-Rearrangements in Granulozyten mithilfe der Interphasen-FISH-Technik als hilfreiches, maßgebendes Instrument zum Nachweis des myeloischen Ursprungs des malignen Klons und könnte prospektiv eingesetzt werden (21). Der Anteil von Kindern mit extramedullärer Erkrankung in dieser Kohorte (35 %) scheint höher zu sein als bei Erwachsenen (16, 22). Dies könnte zum Teil durch die höhere Häufigkeit von lymphatischen Blastenkrisen in dieser Kohorte mit einer Neigung zu Erkrankungen des zentralen Nervensystems erklärt werden.

Ein fortgeschrittenes Stadium der CML bei Diagnose muss von CML-AP und CML-BP, die sich während der Therapie entwickeln, unterschieden werden. Bei Erwachsenen, die nach der Progression der CML von der chronischen Phase behandelt werden, wird über ein sehr schlechtes Ergebnis berichtet: ein medianes Überleben von 6–37 Monaten bzw. weniger als 12 Monaten für Patient*innen mit CML-AP und CML-BP (17, 19, 22, 23). Eine HSCT kann das Überleben einiger dieser Patient*innen in fortgeschrittenen Phasen im Vergleich zur alleinigen TKI-Behandlung deutlich verbessern (24, 25). Patient*innen mit einem myeloischen Immunphänotyp der CML-BP scheinen ein schlechteres Überleben zu haben als Patient*innen mit einem lymphatischen Immunphänotyp, jedoch ist dies bezüglich der erwachsenen Population umstritten (16, 22, 26, 27). Wir berichteten zuvor von einer OS-Rate von 41 % nach 60 Monaten bei 21 Kindern, die Imatinib für CML-CP erhielten und überwiegend in die lymphatische Blastenphase übergingen (18).

Die meisten Studien mit Erwachsenen berichteten, dass fortgeschrittene Phasen der CML bei vorbehandelten und in der chronischen Phase diagnostizierten Patient*innen auftraten, mit nur einem geringen Anteil (15–20 %) von de novo CML-AP oder CML-BP (16, 19, 22, 23). Interessanterweise scheinen Patient*innen mit de novo CML-AP oder CML-BP ein besseres Gesamtüberleben im Vergleich zu Patient*innen zu zeigen, die sich von der CML-CP oder CML-AP in diese Phasen verschlechterten (19, 20, 28). In einer dieser Studien beschrieben Geelen et al. eine Kohorte von 15 erwachsenen Patient*innen in fortgeschrittener Phase (8 in CML-AP und 7 in CML-BP) mit 5-Jahres-OS-Raten von 38 % bzw. 57 % (20). Ohanian et al. berichteten vom einem OS von 87 % und 95 % nach 36 Monaten bei 51 erwachsenen Patient*innen mit de novo CML-AP, die mit Imatinib bzw. einem TKI der zweiten Generation behandelt wurden (28). In einer anderen Kohorte von 71 Erwachsenen mit de novo  CML-BP betrug die 5-Jahres-OS-Rate 34 % (19). Die guten Überlebensraten pädiatrischer Patient*innen mit de novo  CML-AP stimmen mit diesen Befunden überein.

Diese Analyse warf die Frage nach der Umsetzung unserer Empfehlungen auf: TKIs der zweiten Generation als Erstlinientherapie gefolgt von einer HSZT im Fall eines verfügbaren Geschwisterspenders für Kinder in CML-AP; TKIs der zweiten Generation in Kombination mit einer Chemotherapie gefolgt von einer HSZT mit einem Geschwisterspender oder einem alternativen Spender für Kinder in CML-BP (14). Es gilt jedoch zu berücksichtigen, dass diese Publikation im Jahr 2014 erschien und ihre Empfehlungen deshalb bei der Mehrzahl der in unserer Kohorte analysierten Patient*innen nicht angewandt werden konnten. Die meisten unserer Patient*innen in der fortgeschrittenen Phase wurden im Vorfeld ausschließlich mit TKIs behandelt, (17/19 Patient*innen in CML-AP und 7/17 in CML-BP) mit objektivem Ansprechem. Interessanterweise erreichte eine hohe Zahl von Patient*innen (17/19 in CML-AP und 16/17 in CML-BP) in der Erstlinienbehandlung einschließlich TKIs eine CHR.

Zudem ist ein hoher Anteil der nicht-transplantierten Patient*innen (11/13 in CML-AP und 5/6 in CML-BP) mit einem beachtlichen Follow-up am Leben, darunter ein Patient in einer myeloischen Blastenphase bei Diagnose, der in MMR mit einem Follow-up von 28 Monaten ohne HSCT lebt. Unter den 4 lebenden Patient*innen einer kürzlich veröffentlichen Kohorte von 10 Erwachsenen, bei denen CML in der myeloischen Blastenphase diagnostiziert wurde, ist ein Patient ohne Transplantation mit einem Follow-up von 43,6 Monaten am Leben (29). Eine frühe HSCT könnte bei einigen Kindern in fortgeschrittener Phase bei der Diagnose vermieden und auf die zweite oder dritte Behandlungslinie beschränkt werden. Aufgrund der beschränkten Anzahl pädiatrischer Fälle sind jedoch weitere Daten erforderlich, um die optimale Behandlung fortgeschrittener Phasen bei der Diagnose von CML bei Kindern und Jugendlichen zu bestimmen.

5. Schlussfolgerung

Es wird eine ähnliche Häufigkeit der CML in fortgeschrittener Phase bei Diagnosestellung bei Kindern und Erwachsenen beobachtet. Im Gegensatz zur erwachsenen Bevölkerung wird bei pädiatrischen Patient*innen in de novo CML-BP eine Dominanz eines lymphatischen Immunphänotyps beobachtet. Das Outcome von Kindern und Jugendlichen in fortgeschrittener Phase zum Zeitpunkt der Diagnose scheint in einigen Fällen auch ohne HSCT günstig zu sein. Die ersten Behandlungsempfehlungen für neu diagnostizierte CML-AP und CML-BP bei pädiatrischen Patient*innen basieren auf TKIs, die optimale Behandlung muss jedoch noch ermittelt werden. In Anbetracht der geringen Anzahl pädiatrischer Fälle, die in dieser Studie analysiert wurden, könnten sich die Therapieansätze für fortgeschrittene Phasen der CML, die bei Kindern de novo diagnostiziert wurden, von denen bei einem Fortschreiten der Erkrankung unter einer Upfront-TKI-Behandlung unterscheiden.

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