- Published on 04.12.2012, 09:03
- Von Marc
Der erste Kinase-Inhibitor der dritten Generation verspricht die Therapieergebnisse bei der Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämie weiter zu verbessern. Eine Phase-I-Studie im New England Journal of Medicine (2012; 367: 2075-2088) zeigt, dass Ponatinib bei einer Resistenz auf alle verfügbaren Kinase-Inhibitoren häufig noch komplette Remissionen erzielt. Die Therapie kann auch bei fortgeschrittener chronisch-myeloischer Leukämie (CML) noch erfolgreich sein.
Die Einführung von Imatinib im Jahr 2001 gehört zu den größten Erfolgen in der Krebsbehandlung der letzten Jahrzehnte. Sie hat nicht nur die Behandlungsergebnisse der Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämie entscheidend verbessert mit einem Anstieg der 5-Jahresüberlebensrate von 50 auf 90 Prozent. Es war auch ein Sieg des rationalen Therapie, der von der Entdeckung der Ursache (Philadelphia-Chromosom) über die Aufklärung der Pathogenese (BCR-ABL Onkoprotein) zum Design eines zielgerichteten Medikaments (Tyrosinkinase-Inhibitor) führte. Die Therapie mit Imatinib führt zwar nicht zur Heilung, die Leukämie kann aber effektiv kontrolliert werden – bis es zu einer Resistenz kommt.
In den letzten Jahren wurden mit Dasatinib (2006) und Nilotinib (2008) zwei weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren eingeführt, deren Wirksamkeit aber ebenfalls durch Resistenzen begrenzt ist. Als besonders hinderlich hat sich die sogenannte Gatekeeper- oder Pförtner-Mutation T315I erwiesen, die allen drei verfügbaren Kinase-Inhibitor buchstäblich den Weg zur Bindungsstelle blockiert. Ponatinib kann diese Engstelle sicher umschiffen. Eine einzigartige Dreifachbindung verspricht dabei eine stabile Wirkung.
Die jetzt von Jorge Cortes vom M. D. Anderson Cancer Center in Houston und Mitarbeitern aus vier weiteren Kliniken vorgestellten Ergebnisse sind sehr vielversprechend. Insgesamt wurden 81 Patienten mit resistenten Leukämien behandelt, darunter 65 Patienten mit CML. Von den 43 Patienten mi einer stabilen CML sind 31 in zytogenetischer Remission (Philadelphia-Chromosomen verschwunden). Bei 27 sind auch im Knochenmark keine Tumorzellen mehr vorhanden (komplette zytogenetische Remission), und bei 19 Patienten fiel selbst der Gentest negativ aus (molekulare Remission). Die Wirkung hält mittlerweile bis zu 117 Wochen an. Auch bei den Patienten mit anderen oder keinen erkennbaren Mutationen war die Therapie in meisten Fällen erfolgreich.
Positive Ergebnisse auch bei fortgeschrittener CML
Beachtlich sind auch die Ergebnisse bei 22 Patienten mit fortgeschrittener CML, bei denen es zu einer starken Vermehrung der Leukozyten bis hin zur „Blastenkrise“ gekommen war: Acht Patienten hatten eine hämatologische Remission (Rückgang der Leukozyten), sieben eine zytogenetische Remission (inklusive Knochenmark) und zwei sogar eine molekulare Remission, die die besten Aussichten auf einen langfristigen Therapieerfolg verspricht. An der Studie haben auch 12 Patienten mit einer akuten myeloischen Leukämie teilgenommen. Die Ergebnisse sollen separat publiziert werden.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hautreaktionen, Abgeschlagenheit und Übelkeit vom Grad 1 oder 2. Ein Anstieg von Amylase und Lipase zeigte eine Schädigung des Pankreas an. Bei 11 Patienten kam es zu einer Pankreatitis, zwei mussten deshalb die Therapie abbrechen. Aufgrund der Erfahrungen wurde für die Phase-II-Studie eine Tagesdosis von 45 mg Ponatinib festgelegt.
Erste Ergebnisse dieser Studie sollen im Dezember auf der Jahrestagung der American Society of Hematology vorgestellt werden. Sollten die Ergebnisse den Erwartungen entsprechen, ist mit einer baldigen Einführung zu rechnen. Der Hersteller, Ariad Pharmaceuticals aus Cambridge/Massachusetts, bemüht sich in den USA bereits um eine Zulassung. Imatinib war seinerzeit in einer Rekordzeit von wenigen Monaten eingeführt worden.
Quelle: aerzteblatt.de vom 29.11.2012
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Pankreatitis
Pankreas (von griech. pánkreas) ist die Bauchspeicheldrüse, Pankreatitis eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Knochenmark
Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
Pathogenese
Beschreibt die Entstehung einer physischen oder psychischen Erkrankung oder den Verlauf eines krankhaften Prozesses bis zu einer Erkrankung. Die Beschreibung der Ursache einer Krankheit wird im Gegensatz dazu als Ätiologie bezeichnet.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Ponatinib
Ponatinib (Entwicklungsname AP24534, Handelsname Iclusig), ein Tyrosinkinaseinhibitor der dritten Generation
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Grad 1
geringe Nebenwirkungen.
Lipase
Eine Lipase ist ein Enzym, das Fett in deren Bestandteile zerlegt.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
CAM
Komplementär- und Alternativmedizin (englisch abgekürzt: CAM, Complementary and Alternative Medicine)
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Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.