Bortezomib und Paclitaxel mit Wirkung auch bei resistenten CML-Zellen mit T315I

Published on 27.07.2010, 11:05

Von Jan Geissler

Das Bcr-Abl-Fusionsprotein spielt eine für die Krankheitsentwicklung und Progression der CML und einige Fälle der ALL kritische Rolle. Derzeit verfügbare Hemmer der Abl-Kinasen, wie z.B. Imatinib, haben in der Behandlung der CML vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Die Entwicklung von Resistenzen und und die Wiederstandsfähigkeit der Resterkrankung haben die Notwendigkeit unterstrichen, neue Wege zur Behandlung der CML und insbesondere der resistenten Formen der CML zu finden. Die Autoren einer auf der Konferenz AACR vorgestellten Studie haben gezeigt, dass Bortezomib (von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zugelassen für die Behandlung multipler Myelome), ein selektiver Proteasom-Hemmer, effizient zur Apoptose in Imatinib-resistenten Bcr-Abl-T315I-Zellen führt. 

Damit wurde Bortezomib als wichtige potentielle Behandlung von Bcr-Abl-positiver CML etabliert, und mindestens fünf verschiedene klinische Studien zur Behandlung der CML wurden eingeleitet, alleine oder in Kombination mit anderen Mitteln.

Die Autoren zeigen darüber hinaus, dass Bortezomib in Kombination mit dem Mitosehemmer Paclitaxel synergistisch bei der Einleitung der Apoptose in Bcr-Abl-positiven Zellen führt. Paclitaxel, ein Mitose-hemmendes Medikament (von der FDA zur Behandlung von Lungen-, Eierstock-, Brust, Kopf- und Halskrebs, und fortgeschrittenen Formen des Karposi-Sarkoms zugelassen) befindet sich jetzt auch in klinischen Studien zur Behandlung von CML. Nach unserem Wissen gibt es derzeit keine Studien, die eine Kombinationstherapie von Bortezomib und Paclitaxel gegen CML betrachten.

Ergebnisse: Die Kombinationstherapie von Bortezomib und Paclitaxel leitet den Zelltod in der menschlichen Bcr-Abl-positiven K562-Zellinie synergistisch ein, durch Aktivierung des Initiators Caspase-9 und des Effektors Caspase-3, was zur Spaltung einer Reihe von Substraten führt, wie Poly-ADP- Ribose Polymerase (PARP) und damit zur Apoptose führt. Zusätzlich führt die Behandlung von Bcr-Abl-positiven Zellen mit Bortezomib/Paclitaxel zu einer verstärkten Aktivierung der MAP-Kinasen (wie MAPK und JNK) gegenüber den Zellschützenden Kinasen (ERK1, ERK2) und weisen damit auf die mögliche Implikation hin, dass JNK und p38MAPK den Effekt der Kombinationstherapie herbeiführen. Darüber hinaus zeigen wir, dass diese Kombinationstherapie wirksam die Apoptose von aus Mäusen stammenden Baf3 Bcr-Abl und Imatinib-resistenten Baf3-Bcr-Abl-T315I-Zellinien einleitet und damit auf die Möglichkeit einer Therapie von Imatinib-resistenten CML-Formen hinweist.
Schlussfolgerung: Zusammengenommen unterstreichen diese Ergebnisse, dass die Kombinationstherapie Mit Bortezomib und Paclitaxel eine potentiell vielversprechende Strategie von CML allgemein und insbesondere der Imatinib-resistenten CML darstellt.

Quelle: AACR-Abstract Nummer 205: Bortezomib and paclitaxel synergistically induce apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells, Octavian Bucur et al. Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr.